美法侖氟滅酰胺的凍干制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及包含美法侖氟滅酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的凍干藥物制劑、其制備 方法、包含該凍干藥物制劑的組合物及其在癌癥治療中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 癌癥是一種難以治愈并且可能會致死的疾病。因此，研宄學(xué)會持續(xù)致力于努力開 發(fā)對癌癥的新療法。絕大多數(shù)癌癥以實(shí)體瘤形式存在，例如肺癌、乳腺癌、前列腺癌，其他的 是血液學(xué)和淋巴樣惡性腫瘤，例如白血病和淋巴瘤。
[0003] 常采用化療來嘗試治愈或減輕疾病。由于癌細(xì)胞一般快速分裂，化療通常通過殺 死快速分裂的細(xì)胞起作用。廣義而言，大多數(shù)化療藥物通過破壞有絲分裂（即細(xì)胞分裂）有 效靶向快速分裂細(xì)胞來起作用。因?yàn)檫@些藥物引起細(xì)胞損傷，所以稱之為細(xì)胞毒性的。一 些藥物導(dǎo)致細(xì)胞經(jīng)歷凋亡（稱為"程序性細(xì)胞死亡"）。當(dāng)兩種或更多種藥物作用模式不同 時常使用聯(lián)合化療來使抗腫瘤作用最優(yōu)化、副作用最小化并防止耐受性發(fā)生?；煫@得的 結(jié)果根據(jù)腫瘤類型而不同。一些腫瘤非常敏感，那么治療后發(fā)生治愈的可能性就很高。
[0004] 化療藥物一般分為烷化劑、抗代謝劑、蒽環(huán)類抗生素、植物生物堿、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑 制劑、和其它抗腫瘤劑。這些藥物影響細(xì)胞分裂或DNA合成。
[0005] 烷化劑（如衍生自氮芥的藥物，即二（2-氯乙基）胺衍生物）在多種腫瘤疾病的 治療中用作化療藥物。烷化劑能將烷基共價結(jié)合到細(xì)胞中的電負(fù)性位點(diǎn)。所以這些試劑通 過與生物重要分子（如RNA、DNA和蛋白質(zhì)）中的雜原子形成共價鍵來破壞細(xì)胞功能從而起 作用。烷化劑的示例是化學(xué)修飾細(xì)胞DNA的氮芥、環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、異環(huán)磷酰胺、替莫 唑胺和美法侖。
[0006] W001/96367公開了烷基化二肽和三肽以及一種或兩種其它氨基酸或氨基酸衍生 物。據(jù)證實(shí)這些衍生物對多種腫瘤類型有改進(jìn)的療效。
[0007] 凍干或冷凍干燥是用于保存或提高穩(wěn)定性或終止降解的樣品脫水方法。由于凍干 產(chǎn)品中含水量很低，通常約1-4%，微生物和酶的作用受到抑制從而延長了產(chǎn)品保質(zhì)期。凍 干過程中，將待凍干樣品溶于水性溶液中然后冷凍，之后降低環(huán)境壓力。隨后使該樣品受到 升華（任選地用加熱方式）以將冷凍水從固相直接升華至氣相。產(chǎn)品中最終的水含量很低， 通常約1%至4%。藥物領(lǐng)域中通常采用凍干方法以延長藥物產(chǎn)品的保質(zhì)期。
[0008] 發(fā)明概述
[0009] 本發(fā)明涉及包含以下物質(zhì)的凍干制劑：美法侖基-L-對氟苯丙氨酸乙酯，也稱為 美法侖氟滅酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽，特別是美法侖基-L-對氟苯丙氨酸乙酯鹽酸鹽， 也稱為美法侖氟滅酰胺鹽酸鹽或Jl。
[0010] 美法侖氟滅酰胺的困難在于水性溶液中較差的溶解度。因此，必須使用有機(jī)溶劑 例如DM(二甲基乙酰胺）來溶解該化合物。但有機(jī)溶劑通常有毒性，而且會破壞用于向?qū)?象（例如癌癥患者）給予化合物的藥物裝置。因此，為了解決溶解問題以及在有機(jī)溶劑中 提供化合物的問題，需要美法侖氟滅酰胺的替代藥物制劑，該制劑在生理上可接受的溶液 中有足夠的溶解度和優(yōu)化的溶出速率。
[0011] 本發(fā)明的一個方面涉及一種凍干的藥物制劑，其包含美法侖氟滅酰胺或其藥學(xué)上 可接受的鹽，以及作為賦形劑的蔗糖。
[0012] 本發(fā)明的另一方面是一種可溶于水性溶液的凍干藥物制劑。
[0013] 本發(fā)明的另一方面是含有第一容器和第二容器的多部分試劑盒（kit of parts)， 所述第一容器含有本文所限定的凍干藥物制劑，所述第二容器含有生理上可接受的溶液。
[0014] 本發(fā)明的另一個方面是用作藥物的本文所述凍干藥物制劑。
[0015] 本發(fā)明的另一個方面是用作藥物的本文所述多部分試劑盒。
[0016] 本發(fā)明的一方面是用于治療和/或預(yù)防癌癥的本文所述的凍干藥物制劑，所述癌 癥為例如卵巢癌、肺癌、膀胱癌、間皮瘤、多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌和/或任何實(shí)體瘤或血液癌 癥。
[0017] 本發(fā)明的另一方面是用于治療和/或預(yù)防癌癥的本文所述的多部分試劑盒，所述 癌癥為例如卵巢癌、肺癌、膀胱癌、間皮瘤、多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌和/或任何實(shí)體瘤或血液 癌癥。
[0018] 本發(fā)明的另一方面是一種治療和/或預(yù)防癌癥的方法，所述癌癥為例如卵巢癌、 肺癌、膀胱癌、間皮瘤、多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌和/或任何實(shí)體瘤或血液癌癥，其中給予有此 需要對象治療有效劑量的本文所述的凍干藥物制劑。
[0019] 除非另外定義，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語的意義與本發(fā)明所屬領(lǐng)域普通技 術(shù)人員通常所理解的相同。雖然在本發(fā)明的實(shí)施或測試中可以采用類似于或等同于本文所 述的那些方法和材料，但下文描述了合適的方法和材料。本文中述及的所有出版物、專利申 請、專利和其他參考文獻(xiàn)都通過引用全文納入本文。在抵觸的情況下，以本說明書（包括定 義在內(nèi)）為準(zhǔn)。此外，材料、方法和實(shí)施例都僅是說明性的，并不意在構(gòu)成限制。
[0020] 從下文的詳述、實(shí)施例和所附權(quán)利要求中能夠很容易地了解本發(fā)明的其他特征和 優(yōu)點(diǎn)。
[0021] 發(fā)明詳述
[0022] 美法侖氟滅酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽在水性溶液中溶解度較低，這就必須使用 有機(jī)溶劑，例如DMA(二甲基乙酰胺）來溶解所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。因此，向 患者給予美法侖氟滅酰胺時，首先將該物質(zhì)溶于有機(jī)溶劑（如DMA)中，然后在給予患者前 在溶液中稀釋該物質(zhì)以用于輸注?；颊咄ㄟ^該方法接觸到有機(jī)溶劑，該接觸對患者可能有 害。同樣地，所述有機(jī)溶劑可能損壞用于向患者（例如癌癥患者）給予美法侖氟滅酰胺的 醫(yī)療裝置。
[0023] 發(fā)明人目前出乎意料地發(fā)現(xiàn)，在蔗糖存在的情況下凍干美法侖氟滅酰胺或其藥學(xué) 上可接受的鹽時，所得凍干的藥物制劑在生理上可接受的溶液中具有高溶解度，且溶出速 率高，其可能有益于防止美法侖氟滅酰胺在給予患者之前或期間的溶出時降解。
[0024] 在以前的制備中，通過合成獲得晶體形式的白色粉末狀美法侖氟滅酰胺。該晶體 形式只能溶于強(qiáng)酸性水溶液中，這對于實(shí)際生產(chǎn)的目的而言是不可能的。同樣在賦形劑存 在的情況下也不能充分改進(jìn)溶解度。因此，先前將美法侖氟滅酰胺替代性地溶于葡萄糖溶 液中所含的DM(二甲基乙酰胺）中。該制備是可行的但不穩(wěn)定：7%降解/小時。此外，還 出現(xiàn)二聚化并且溶液變成亮黃色。然而，該制劑不可靠且聚合速率以不可接受的方式變化。
[0025] 因此，需要鑒別出可替代的方法以提供具有足夠的溶出速率和更高穩(wěn)定性的可溶 性美法侖氟滅酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的制劑。另外，為避免給予患者的產(chǎn)品中所含有 機(jī)溶劑（例如DMA)帶來的負(fù)面問題，該制劑應(yīng)該是水溶性的。
[0026] 在本發(fā)明的一個方面中，提供了一種凍干的藥物制劑，其包含美法侖氟滅酰胺或 其藥學(xué)上可接受的鹽，以及蔗糖。
[0027] 在該方面的一個實(shí)施方式中，所述美法侖氟滅酰胺是鹽酸美法侖氟滅酰胺（Jl)。
[0028] 在該方面的另一個實(shí)施方式中，所述美法侖氟滅酰胺與蔗糖之間的重量比（w/w) 為約1:2至約1:500。
[0029] 在該方面的另一個實(shí)施方式中，所述美法侖氟滅酰胺與蔗糖之間的重量比（w/w) 為約1 :2、0|/4丨：10、0141:25、0|/4丨:50、0 1/41:75、01/41:丨00或約 1:500。
[0030] 在該方面的另一個實(shí)施方式中，所述美法侖氟滅酰胺與蔗糖之間的重量比（w/w) 為約1:2至約1:75。
[0031] 在該方面的另一個實(shí)施方式中，所述美法侖氟滅酰胺與蔗糖之間的重量比（w/w) 為約1:2至約1:50。
[0032] 在該方面的另一個實(shí)施方式中，所述美法侖氟滅酰胺與蔗糖之間的重量比（w/w) 為約1:2至約1:75。
[0033] 在該方面的另一個實(shí)施方式中，所述美法侖氟滅酰胺與蔗糖之間的重量比（w/w) 為約1:50。
[0034] 在該方面的另一個實(shí)施方式中，所述凍干藥物制劑包含約25mg鹽酸美法侖氟滅 酰胺（Jl)和約1.25g蔗糖。
[0035] 在該方面的另一個實(shí)施方式中，所述凍干藥物制劑包含約50mg鹽酸美法侖氟滅 酰胺（Jl)和約2. 5g蔗糖。
[0036] 在該方面的另一個實(shí)施方式中，所述凍干藥物制劑包含約15mg鹽酸美法侖氟滅 酰胺（Jl)和約〇. 75g蔗糖。
[0037] 在該方面的另一個實(shí)施方式中，所述凍干藥物制劑包含約20mg鹽酸美法侖氟滅 酰胺（Jl)和約1.0 g蔗糖。
[0038] 在該方面的另一個實(shí)施方式中，所述凍干藥物制劑包含約40mg鹽酸美法侖氟滅 酰胺（Jl)和約2. Og蔗糖。
[0039] 在該方面的另一個實(shí)施方式中，所述凍干藥物制劑包含約55mg鹽酸美法侖氟滅 酰胺（Jl)和約2. 75g蔗糖。
[0040] 在該方面的另一個實(shí)施方式中，所述凍干藥物制劑包含約200mg鹽酸美法侖氟滅 酰胺（Jl)或更多，如約300mg、400mg、500mg、600mg、700mg或800mg鹽酸美法侖氟滅酰胺 (Jl)。這類制劑可特別用作高單次劑量，如在移植前。
[0041] 在該方面的另一個實(shí)施方式中，所述凍干藥物制劑不含或基本不含有機(jī)溶劑。
[0042] 使用前，在生理上可接受的溶液中稀釋包含美法侖氟滅酰胺或其藥學(xué)上可接受的 鹽和蔗糖的凍干藥物制劑以獲得有用的組合物。因此，在該方面的另一個實(shí)施方式中，提供 了一種包含本發(fā)明所述美法侖氟滅酰胺藥物制劑的組合物。
[0043] 在該方面的另一個實(shí)施方式中，所述組合物包含生理上可接受的溶液。優(yōu)選地，所 述生理上可接受的溶液是蔗糖溶液。通常，蔗糖含量是凍干制劑的約4. 5-5.5% (以重量 計）。
[0044] 本發(fā)明提供一種在干燥形式下穩(wěn)定且在有機(jī)溶劑不存在的情況下可溶于水性溶 液的凍干制劑。雖然之前能制備單獨(dú)的美法侖氟滅酰胺凍干制劑，但與降解時間相比這類 制劑在水性溶液中的溶解太慢。在凍干美法侖氟滅酰胺制劑中引入蔗糖（通過原先在有機(jī) 溶劑中的溶液）顯著改進(jìn)了重建時間，但沒有明顯改變重建的美法侖氟滅酰胺的穩(wěn)定性。 因此，重建的美法侖氟滅酰胺的時間窗得到擴(kuò)寬，而且這樣改進(jìn)了對患者的治療，例如在需 要時能降低輸注速率。"不存在有機(jī)溶劑"的制劑可包含痕量的有機(jī)溶劑，一般少于〇. 5% (w/w)〇
[0045] 不同于可以是略黃色緊密粉末形式的非凍干美法侖氟滅酰胺或其藥學(xué)上可接受 的鹽，本文所述的美法