基纖維素等纖維素衍生 物；黃原膠、阿拉伯膠等樹(shù)膠類(lèi)；角叉菜膠、聚乙烯醇、聚丙烯酸鈉等有機(jī)粘合劑；凝膠性 二氧化硅、凝膠性硅酸鋁、硅酸鎂鋁、鋰皂石等無(wú)機(jī)粘合劑?；旌狭客ǔＴ诟酄钛栏嘀袨?0. 1~5%，在液體牙膏和漱口劑中為0~5%。
[0022] 作為表面活性劑，可以配合陰離子型表面活性劑、非離子型表面活性劑、陽(yáng)離子型 表面活性劑、兩性表面活性劑。 作為陰離子型表面活性劑，可列舉：月桂基硫酸鈉等烷基硫酸鹽、N-月桂?；“彼?鈉、N-肉豆蔻?；“彼徕c等N-?；“彼猁}、N-棕櫚酰基谷氨酸鈉等N-?；劝彼猁}、 N-甲基-N-?；；撬徕c、N-甲基-N-?；彼徕c 、α -烯烴磺酸鈉等。 作為非離子型表面活性劑，舉例有蔗糖脂肪酸酯、麥芽糖脂肪酸酯等糖脂肪酸酯；麥芽 糖醇脂肪酸酯、乳糖醇脂肪酸酯等糖醇脂肪酸酯；脫水山梨醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、單 月桂酸六甘油酯、單肉豆蔻酸六甘油酯、單月桂酸十甘油酯、單肉豆蔻酸十甘油酯等聚甘油 脂肪酸酯；聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單硬脂酸酯等聚氧乙烯 脫水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯氫化蓖麻油等聚氧乙烯脂肪酸酯；聚氧乙烯月桂基醚等聚 氧乙烯高級(jí)醇醚；月桂酸二乙醇酰胺等脂肪酸烷醇酰胺；聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物；聚氧 乙烯聚氧丙烯脂肪酸酯等。 作為陽(yáng)離子型表面活性劑，舉例有烷基銨、烷基芐基銨鹽，作為兩性表面活性劑，舉例 有烷基甜菜堿、脂肪酸酰胺丙基甜菜堿、烷基咪唑甜菜堿等甜菜堿類(lèi)。 表面活性劑的混合量為組合物總體的0. 001~10%，特別優(yōu)選0. 1~5%。
[0023] 作為香料，可以組合使用如下的在口腔組合物中使用的公知的香料原料：薄荷油、 留蘭香油、茴香油、桉樹(shù)油、冬青油、肉桂油、丁香油、百里香油、鼠尾草油、檸檬油、橙油、薄 荷油（/、7力油）、小豆蔻油、芫荽油、柑橘油、酸橙油、薰衣草油、迷迭香油、月桂樹(shù)油、春黃 菊油、葛縷子油、馬郁蘭油、月桂葉油、檸檬草油、牛至油、松針油、橙花油、玫瑰油、茉莉油、 葡萄柚油、Sweetie油（只々4 一亍?一油）、柚子油、鸞尾浸膏、薄荷凈油、玫瑰凈油、橙花 等天然香料；對(duì)這些天然香料加工處理（去前餾部、去后餾部、分餾、液液萃取、精化、粉末 香料化等）得到的香料；薄荷醇、香芹酮、茴香腦、桉樹(shù)腦、水楊酸甲酯、肉桂醛、丁子香酚、 3-L-薄荷氧基丙烷-1，2-二醇、百里香酚、芳樟醇、芳樟醇乙酸酯、檸檬烯、薄荷酮、乙酸薄 荷酯、N-取代-對(duì)薄荷烷-3-甲酰胺、松萜、辛醛、檸檬醛、胡薄荷酮、乙酸卡必醇酯、茴香醛、 乙酸乙酯、丁酸乙酯、環(huán)己烷丙酸烯丙酯、氨基苯甲酸甲酯、乙基甲基苯基縮水甘油酸酯、香 蘭素、十一烷酸內(nèi)酯、己醛、丁醇、異戊醇、己烯醇、二甲基硫醚、甲基環(huán)戊烯醇酮、糠醛、三甲 基吡嗪、乳酸乙酯、乳酸甲酯、硫代乙酸乙酯等單品香料；草莓香精、蘋(píng)果香精、香蕉香精、菠 蘿香精、葡萄香精、芒果香精、奶油香精、牛奶香精、混合水果香精、熱帶水果香精調(diào)和香料 等。 此外，對(duì)混合量也沒(méi)有特別限制，但優(yōu)選在制劑組成中使用上述香料原料0.0 OOOOl~ 1%。此外，作為使用了上述香料原料的賦香用香料，優(yōu)選在制劑組成中使用0. 1~2%。
[0024] 作為甜味劑，舉例有糖精鈉、蛇菊苷、對(duì)-甲氧基肉桂醛、紫蘇油等。作為著色劑， 舉例有藍(lán)色1號(hào)、黃色4號(hào)、二氧化鈦等。 作為防腐劑，舉例有：對(duì)羥基苯甲酸酯、苯甲酸鈉等苯甲酸或其鹽等。
[0025] 作為有效成分，舉例有人防御素和抗壞血酸酯及其鹽以外的成分，如異丙基甲基 苯酚等非離子型殺菌劑；氯化十六烷基吡啶、鹽酸氯己定、苯扎氯銨、芐索氯銨等陽(yáng)離子型 殺菌劑；凝血酸、ε -氨基己酸、尿囊素、甘草次酸、甘草酸等抗炎劑；葡聚糖酶、突變酶、淀 粉酶、蛋白酶等酶；氟化鈉、單氟磷酸鈉等氟化物；正磷酸的鉀鹽、鈉鹽等水溶性磷酸化合 物；葡糖酸銅、葉綠素銅鈉等銅化合物；氯化鈉、硝酸鉀、乳酸鋁、氯化鋅、檸檬酸鋅、氯化鍶 等無(wú)機(jī)鹽類(lèi)；醋酸生育酚等維生素類(lèi)；沸石、甘菊藍(lán)、二氫膽固醇、葉綠素、當(dāng)歸軟提取物、 百里香、黃芩、丁香、金縷梅等植物提取物、抗牙石劑、抗牙垢劑等。這些有效成分可以在不 損害本發(fā)明效果的范圍內(nèi)以有效量配入。 實(shí)施例
[0026] 下面，通過(guò)實(shí)施例和比較例、處方例更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明不受下述實(shí)施 例的限定。另外，下述例子中，除非另有說(shuō)明，％均表示質(zhì)量％。
[0027][實(shí)施例、比較例] 通過(guò)常法配制表1所示組成的樣品溶液，通過(guò)下述實(shí)驗(yàn)例中所示的方法評(píng)估細(xì)胞損傷 抑制效果、口腔內(nèi)細(xì)菌殺菌效果。結(jié)果一并記載在表中。
[0028] 〈實(shí)驗(yàn)例1〉細(xì)胞損傷抑制效果試驗(yàn) 將市售的牙齦成纖維細(xì)胞Gin-1 (DS制藥生物醫(yī)學(xué)公司制）在含10%胎牛血清（FBS) 的Dullbecco氏改良伊格爾培養(yǎng)基（D-MEM)中，37°C、5 % 0)2的條件下預(yù)培養(yǎng)。將400 μ L 配制成5 X IO4個(gè)細(xì)胞/毫升的Gin-I接種于48孔板，進(jìn)一步培養(yǎng)24小時(shí)。除去培養(yǎng)液后， 分別添加400 μ L表中所示的樣品溶液（用含10% FBS的D-MEM稀釋20倍），藥劑處理48 小時(shí)。 處理結(jié)束后，添加60分鐘的ImM過(guò)氧化氫水溶液（假定為活性氧）。處理結(jié)束后，除去 樣品溶液，添加400 μ L含ImM過(guò)氧化氫的溶液（含10% FBS的D-MEM)，處理60分鐘。除 去溶液后，添加200 μ L細(xì)胞活性試藥（鈣黃綠素 AM，Invitrogen公司制），在37°C、5 % CO2 條件下溫育30分鐘。然后，使用酶標(biāo)儀（Fluoroskan Ascent，Labsystems公司制），在Ex/ Em = 485nm/538nm的條件下測(cè)定焚光強(qiáng)度。 將用下述計(jì)算式（1)計(jì)算得到的結(jié)果作為細(xì)胞損傷抑制率。細(xì)胞損傷抑制試驗(yàn)實(shí)施η =10。算出平均值，以下述評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估細(xì)胞損傷抑制效果。 細(xì)胞損傷抑制率（％) =(樣品溶液處理后在過(guò)氧化氫處理情形下的熒光強(qiáng)度V(樣 品溶液處理后在無(wú)過(guò)氧化氫處理情形下的熒光強(qiáng)度）X 100··· (1)
[0029] 細(xì)胞損傷抑制效果的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)： ◎:細(xì)胞損傷抑制率在90%以上 〇：細(xì)胞損傷抑制率在70%以上不足90% Λ :細(xì)胞損傷抑制率在50%以上不足70% X :細(xì)胞損傷抑制率不足50%
[0030] 〈實(shí)驗(yàn)例2〉口腔內(nèi)細(xì)菌殺菌效果試驗(yàn) 用生理鹽水將在添加有氯化血紅素（和光純藥工業(yè)公司制，500 yg/mL)、甲萘醌（和光 純藥工業(yè)公司制，IOOy g/mL)的Todd-Hewitt肉湯（日本Becton Dickinson公司制）中預(yù) 培養(yǎng)的牙齦卟啉單胞菌ATCC33277株配制成I X IO9個(gè)/m L的菌懸浮液。以1 :1 (容量比） 混合該菌液與表中所示的樣品溶液，靜置3分鐘。然后，用生理鹽水進(jìn)行四級(jí)稀釋，每級(jí)稀 釋10倍，用螺旋接種儀涂抹在血液瓊脂平板培養(yǎng)基上。作為對(duì)照，使用以1 :1(容量比）混 合的生理鹽水與菌液而成的混合物代替藥劑。 將血液平板培養(yǎng)基在37°C、厭氧條件（95體積％氮?dú)狻?體積％二氧化碳）下培養(yǎng)5天， 測(cè)定形成的菌落數(shù)。該口腔內(nèi)細(xì)菌殺菌試驗(yàn)實(shí)施η = 5。算出平均值，求出樣品溶液的菌落 數(shù)相對(duì)于對(duì)照溶液的菌落數(shù)作為活菌率，基于下述標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估口腔內(nèi)細(xì)菌殺菌效果。
[0031] 口腔細(xì)菌殺菌效果的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)： ◎:與對(duì)照相比，活菌率不足10% 〇：與對(duì)照相比，活菌率在10 %~不足40% Λ :與對(duì)照相比，活菌率在40 %~不足80% X :與對(duì)照相比，活菌率在80%以上 [0032] 所用的具體原料如下所示。 (A) 人防御素（人防御素 β-2,多肽研宄所公司制） (B) 抗壞血酸2-磷酸酯鎂（和光純藥工業(yè)公司制） (B)抗壞血酸2-磷酸酯鈉（和光純藥工業(yè)公司制） (B)抗壞血酸-2-硫酸酯鈉（和光純藥工業(yè)公司制） 抗壞血酸鈉（和光純藥工業(yè)公司制） 組氨素5 (和光純藥工業(yè)公司制）
[0033]【表1】
[0034] 以下給出處方例。下述例的任一個(gè)均具有優(yōu)異的細(xì)胞損傷抑制效果及口腔內(nèi)細(xì)菌 殺菌效果。
[0035]
[0036] [處方例2]液體牙膏
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種口腔用組合物，其特征在于，含有（A)人防御素和（B)抗壞血酸酯或其鹽。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的口腔用組合物，其中，（A)成分為人防御素0-2或者人防御 素 0 _3〇3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的口腔用組合物，其中，（B)成分為選自抗壞血酸磷酸酯及 其鹽、抗壞血酸硫酸酯及其鹽中的一種以上。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的口腔用組合物，其中，（B)成分為抗壞血酸磷酸酯鎂和/或抗 壞血酸磷酸酯鈉。5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的口腔用組合物，其中，所述口腔用組合物含有 0. 000005~0. 0005質(zhì)量％的（A)成分和0. 1~2質(zhì)量％的（B)成分。6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的口腔用組合物，其中，（B)成分相對(duì)于（A)成分的 質(zhì)量比為200~400, 000倍量。7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)所述的口腔用組合物，其中，所述口腔用組合物為牙膏劑 或者漱口劑。8. 根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所述的口腔用組合物，其中，所述口腔用組合物用于預(yù)防 或者治療牙周病。
【專利摘要】提供一種口腔用組合物，其含有(A)人防御素和(B)抗壞血酸酯或其鹽，其對(duì)口腔內(nèi)細(xì)菌、特別是作為牙周病原菌的牙齦卟啉單胞菌的殺菌效果和口腔內(nèi)的細(xì)胞損傷抑制效果優(yōu)異，可有效預(yù)防或者治療牙周病。
【IPC分類(lèi)】A61P31/04, A61K38/00, A61K31/375, A61P1/02, A61Q11/00, A61K8/67, A61K8/64
【公開(kāi)號(hào)】CN104994835
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201480009052
【發(fā)明人】阿部真里, 近澤貴士, 鈴木苗穗
【申請(qǐng)人】獅王株式會(huì)社
【公開(kāi)日】2015年10月21日
【申請(qǐng)日】2014年2月5日
【公告號(hào)】WO2014125977A1