一種阿立哌唑納米晶體及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療精神病類藥物阿立哌唑的藥物組合物。 具體地，涉及一種阿立哌唑納米晶體混懸液及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 精神分裂癥是一組病因未明的重性精神病，臨床上表現(xiàn)為感知覺、思維、情感和行 為等多方面的障礙以及精神活動(dòng)的不協(xié)調(diào)，多發(fā)于16至25歲之間的青壯年，患者常產(chǎn)生幻 聽、幻覺、妄想和情感認(rèn)知障礙等癥狀。
[0003]阿立哌唑化學(xué)名為7-[4-[4- (2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-丁氧基]-3，4-二氫-2 (1氫)-喹啉酮，屬于喹啉酮衍生物，于2002年11月獲美國FDA批準(zhǔn)上市，是一種非 典型的用于治療精神分裂癥的抗精神病藥物。阿立哌唑現(xiàn)有制劑主要有普通片劑、口腔崩 解片、注射劑、口服溶液劑等，其中的上市劑型以口服固體制劑為主。由于患者群體的特殊 性，患者在吞咽固體口服劑型時(shí)有困難，口服液體制劑不僅能增加患者順應(yīng)性，還便于醫(yī)生 更靈活地設(shè)計(jì)藥物治療方案。
[0004] 阿立哌唑是水難溶性藥物，制備成口服液體制劑需加入其它藥學(xué)可接受的輔料成 分以增加其溶解度或使其處于穩(wěn)定的體系?，F(xiàn)有的口服液體制劑一般通過加入多元醇、環(huán) 糊精、表面活性劑等制成溶液劑，或加入各類助懸劑和穩(wěn)定劑制成混懸劑，或制成微球微乳 等劑型。制成溶液劑或普通混懸液一般需加入矯味劑改善口感，易對(duì)藥品安全性造成隱患； 微球微乳其制備工藝復(fù)雜，操作繁瑣，成本較高，不利于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，且受制劑性質(zhì)影響，藥 物劑量不易控制。
[0005] 針對(duì)以上問題，本發(fā)明開發(fā)一種阿立哌唑納米晶體混懸液。納米晶體藥物具有如 下優(yōu)點(diǎn)：（1)藥物劑量靈活可控：直接將藥物納米化，無需借助載體材料，故制劑不受包封 率和載藥的制約；（2)藥物粒徑精確可控：由于藥物自身納米化，粒徑結(jié)果可真實(shí)反映藥物 納米晶體的粒徑大??；（3)對(duì)藥物的掩味作用：將藥物進(jìn)行納米化，使藥物晶體具有掩味的 作用，特別適用于改善液體制劑的口服順應(yīng)性；（4)制備方法操作簡單，適用于工業(yè)化大生 產(chǎn)，常用納米晶體制備方法如介質(zhì)碾磨法、高壓均質(zhì)法、沉淀法，或多個(gè)技術(shù)聯(lián)用等。將阿立 哌唑制備成納米晶體混懸液，不僅可提高藥物在水中的溶解度，且對(duì)藥物有一定的掩味作 用，能改善患者順應(yīng)性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 鑒于上述情況，本發(fā)明提供一種阿立哌唑納米晶體混懸液及其制備方法。
[0007] 阿立哌唑納米晶體混懸液包含的組分有：（1)有效成分阿立哌唑；（2)藥學(xué)可接受 的穩(wěn)定劑；（3)防腐劑；（4)適量的水。
[0008] 根據(jù)本發(fā)明任一項(xiàng)所述的阿立哌唑納米晶體混懸液，阿立哌唑的平均粒徑為 IO-1000 nm;優(yōu)選為 100-300nm。
[0009] 上述的阿立哌挫納米晶體混懸液，其F1DI(polydispersityindex，多分散指數(shù)） 小于0. 5。
[0010] 上述的阿立哌挫含量為0? 01mg/ml至10mg/ml，優(yōu)選為0?lmg/ml至3mg/ml。
[0011] 上述的穩(wěn)定劑包括羥丙甲纖維素、普朗尼克、聚維酮、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、吐 溫、羥丙纖維素、聚乙烯醇、阿拉伯膠、西黃蓍膠、海藻酸鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、 羥丙基纖維素、葡聚糖、甘露醇、糖類(例如葡萄糖、果糖或蔗糖)、十二烷基硫酸鈉、多庫酯 鈉、精氨酸鹽和氯化鈉中的任意一種或多種；優(yōu)選為羥丙甲纖維素和泊洛沙姆。其用量為 0.01-50% (w/v)，優(yōu)選為 0.01-20% (w/v)。
[0012] 上述的防腐劑選自苯甲酸、山梨酸、苯甲酸鈉、山梨酸鉀、尼泊金甲酯、尼泊金乙 酯、尼泊金丙酯中的一種或多種。其用量為0.01-2%(w/v)，優(yōu)選為0.2-0. 5% (w/v)。
[0013] 本發(fā)明的另一方面涉及本發(fā)明中任一項(xiàng)所述的阿立哌唑納米晶體混懸液的制備 方法，其包括將阿立哌唑、穩(wěn)定劑、防腐劑和水制成混懸液的步驟； 具體地，將阿立哌挫、穩(wěn)定劑和水的混合物采用沉淀法、乳化法、高壓均質(zhì)法、介質(zhì)碾磨 法或高壓微射流法中的一種或多種方法聯(lián)用，制成阿立哌唑納米混懸液；優(yōu)選地，采用介質(zhì) 碾磨法與高壓均質(zhì)法聯(lián)用。
[0014]更具體地，將阿立哌唑、穩(wěn)定劑、防腐劑和水的混合物加入至球磨機(jī)中，并將球磨 機(jī)的轉(zhuǎn)速逐漸升至500-4000r/min，優(yōu)選為2000-3000r/min，并保持此轉(zhuǎn)速碾磨0. 5-20h， 優(yōu)選為l_5h;隨后將混合物轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中，在IO-IOOMPa壓力下，優(yōu)選為20-80MPa， 并保持此壓力進(jìn)行3-10次循環(huán)，優(yōu)選為5-6次。
[0015] 根據(jù)本發(fā)明任一項(xiàng)所述的制備方法，還包括預(yù)處理步驟：將阿立哌唑過40-300目 篩，優(yōu)選100目篩。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，所述阿立哌唑、穩(wěn)定劑、防腐劑和水的 混合物通過如下步驟得到：將阿立哌唑分散在適量水中，另將穩(wěn)定劑和防腐劑溶于適量水 中，兩者混合，制得混合物。
[0017] 本發(fā)明中的粒徑或平均粒徑可以本領(lǐng)域人員知曉的方法進(jìn)行測(cè)定，例如通過 Malvern納米粒度儀、Malvern激光粒度儀、BeckmanCoulter納米粒度儀和ZETA電位分析 儀等測(cè)得。 具體實(shí)施方案
[0018] 下面結(jié)合【具體實(shí)施方式】對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)描述，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明 上述主題的范圍僅限于下述實(shí)施例。實(shí)施例中未注明具體條件者，按照常規(guī)條件或制造商 建議的條件進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過市購獲得的常規(guī)產(chǎn)品。
[0019]實(shí)施例1:阿立哌唑納米晶體混懸液（1)的制備 處方組成：
制備方法： 按上述配比，主藥阿立哌唑過100目篩，輔料過80目篩，粒徑約為10-150ym。將藥物 分散在適量水中，另將泊洛沙姆188、苯甲酸鈉溶于適量水中，兩者混合，制得混合物，然后 通過介質(zhì)碾磨法制備粗混懸液，轉(zhuǎn)速為2000rpm，碾磨時(shí)間lh，再將混合物通過高壓均質(zhì)機(jī) 法制備納米晶體混懸液，壓力為lOOMPa，循環(huán)5次。
[0020] 實(shí)施例2:阿立哌唑納米晶體混懸液（2)的制備 處方組成：
制備方法： 按上述配比，主藥阿立哌唑過100目篩，輔料過80目篩，粒徑則為10-150ym。將藥物 分散在適量水中，另將聚維酮、多庫酯鈉、山梨酸溶于適量水中，兩者混合，制得混合物，然 后通過高壓微射流法制備納米晶體混懸液，循環(huán)次數(shù)為10次。
[0021] 實(shí)施例3:阿立哌唑納米晶體混懸液（3)的制備 處方組成：
制備方法： 按上述配比，主藥阿立哌唑過100目篩，輔料過80目篩，粒徑則為10-150ym。將藥 物分散在適量水中，另將甲基纖維素、精氨酸鹽、苯甲酸溶于適量水中，兩者混合，制得混合 物，然后通過介質(zhì)碾磨法制備納米晶體混懸液，轉(zhuǎn)速為4000rpm，碾磨時(shí)間2h。
[0022] 粒徑測(cè)量實(shí)驗(yàn) 1、實(shí)驗(yàn)材料 樣品：實(shí)施例1-3制備的阿立哌唑納米晶體混懸液、純水。
[0023] 儀器：Malvern納米粒度儀及ZETA電位儀。
[0024] 2、實(shí)驗(yàn)方法 取0. 5ml制備的阿立哌唑納米晶體混懸液于西林瓶中，加入4. 5ml純水稀釋10倍，用 Malvern納米粒度儀及ZETA電位儀測(cè)定粒徑(平均粒徑）和F1DItj
[0025] 3、實(shí)驗(yàn)結(jié)果
結(jié)果表明，本發(fā)明的阿立哌唑納米晶體混懸液粒徑在100-500nm之間，且PDI在0. 5以 下，粒徑分布較窄。
[0026] 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn) 1、實(shí)驗(yàn)材料 試驗(yàn)用樣品：實(shí)施例1-3制備的阿立哌唑納米晶體混懸液、純水。
[0027] 儀器：Malvern納米粒度儀及ZETA電位儀。
[0028] 2、實(shí)驗(yàn)方法 實(shí)施例1-3制備的阿立哌唑納米晶體混懸液，室溫條件下分別放置1天、3天、5天、10 天，用Malvern納米粒度儀及ZETA電位儀測(cè)定粒徑和F1DI，并與0天粒徑結(jié)果進(jìn)行比較。
[0029] 測(cè)量前，分別取0. 5ml實(shí)施例1-3制備的阿立哌唑納米晶體混懸液于西林瓶中，加 入4. 5ml純水稀釋10倍，用Malvern納米粒度及ZETA電位儀測(cè)定粒徑和。
[0030] 3、實(shí)驗(yàn)結(jié)果
結(jié)果表明，實(shí)施例1-3制備的阿立哌唑納米晶體混懸液室溫放置均較穩(wěn)定。
[0031] 制劑口感考察 1、實(shí)驗(yàn)材料 試驗(yàn)用樣品：實(shí)施例1制備的阿立哌挫納米晶體混懸液及3mg/ml阿立哌挫混懸液。
[0032] 人員：志愿者6名。
[0033] 2、實(shí)驗(yàn)方法 每3名志愿者分別口服實(shí)施例1制備的阿立哌唑納米晶體混懸液20ml及3mg/ml的阿 立哌唑混懸液20ml，對(duì)阿立哌唑納米晶體混懸液的口感進(jìn)行評(píng)價(jià)。
[0034] 3、實(shí)驗(yàn)結(jié)果
結(jié)果表明，將阿立哌唑制備成納米晶體混懸液，能有效遮蔽阿立哌唑鈉具有的苦澀麻 口感。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種阿立哌唑納米晶體混懸液，其特征在于：含有作為活性成分的阿立哌唑、穩(wěn)定 劑、防腐劑以及適量的水。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米晶體混懸液，其特征在于所述的阿立哌唑的平均粒徑為 lO-lOOOnm，優(yōu)選為 100-300nm。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米晶體混懸液，其特征在于其F1DI(polydispersity index，多分散指數(shù)）小于0. 5。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米晶體混懸液，其特征在于所述的阿立哌唑含量為 0? 01mg/ml至 10mg/ml，優(yōu)選為 0?lmg/ml至 3mg/ml。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米晶體混懸液，其特征在于所述的穩(wěn)定劑包羥丙甲纖維 素、普朗尼克、聚維酮、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、吐溫、羥丙纖維素、聚乙烯醇、阿拉伯膠、西黃 蓍膠、海藻酸鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、葡聚糖、甘露醇、糖類、十二 烷基硫酸鈉、多庫酯鈉、精氨酸鹽和氯化鈉中的任意一種或多種；優(yōu)選為羥丙甲纖維素和泊 洛沙姆。6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的穩(wěn)定劑，其特征在于其用量為0. 01-50% (w/v)，優(yōu)選為 0.01-20% (w/v)〇7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米晶體混懸液，其特征在于所述的防腐劑選自苯甲酸、山 梨酸、苯甲酸鈉、山梨酸鉀、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯中的一種或多種。8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的防腐劑，其特征在于其用量為0. 01-2% (w/v)，優(yōu)選為 0. 2~0, 5%〇9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米晶體混懸液，其特征在于其制備方法為采用沉淀法、乳 化法、高壓均質(zhì)法、介質(zhì)碾磨法或高壓微射流法中的一種或多種方法聯(lián)用；優(yōu)選介質(zhì)碾磨法 與高壓均質(zhì)法聯(lián)用；具體地，將阿立哌唑、穩(wěn)定劑、防腐劑和水的混合物加入至球磨機(jī)中，并 將球磨機(jī)的轉(zhuǎn)速逐漸升至500-4000r/min，并保持此轉(zhuǎn)速碾磨0. 5-20h;隨后將混合物轉(zhuǎn)移 至高壓均質(zhì)機(jī)中，在IO-IOOMPa壓力下，并保持此壓力進(jìn)行3-10次循環(huán)。10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于包括預(yù)處理步驟：將阿立哌唑過 40-300目篩，優(yōu)選100目篩；根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述的阿立哌 唑、穩(wěn)定劑、防腐劑和水的混合物，通過如下步驟得到：將阿立哌唑分散在適量水中，另將穩(wěn) 定劑和防腐劑溶于適量水中，兩者混合，制得混合物。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種阿立哌唑納米晶體混懸液及其制備方法。具體地，所述納米晶體混懸液處方由活性成分阿立哌唑、穩(wěn)定劑、防腐劑等組成；其制備方法為采用沉淀法、乳化法、高壓均質(zhì)法、介質(zhì)碾磨法或高壓微射流法中的一種或多種方法聯(lián)用。本發(fā)明的納米晶體混懸液有效解決了阿立哌唑溶解度低的問題，且能屏蔽阿立哌唑苦澀麻的口感，具有良好的市場前景。
【IPC分類】A61P25/18, A61K9/10, A61K31/496
【公開號(hào)】CN104906038
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510350199
【發(fā)明人】馮思欣, 馬莉
【申請(qǐng)人】萬特制藥(海南)有限公司
【公開日】2015年9月16日
【申請(qǐng)日】2015年6月24日