一種同步固化制備聚乙烯醇栓塞微球的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及栓塞劑的制備工藝，具體涉及一種聚乙稀醇栓塞微球的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]經(jīng)導(dǎo)管血管栓塞術(shù)(TAE)是將一些栓塞劑有控制地注入病變部位的靶供應(yīng)血管內(nèi)，使之閉塞，阻斷血供，以治療腫瘤和血管性病變、消除病變器官功能和止血。TAE具有微創(chuàng)性、定位準(zhǔn)確、并發(fā)癥發(fā)生率低和療效好、可重復(fù)性強(qiáng)的特點(diǎn)。尤其對于腫瘤治療，TAE可提高療效并降低病患痛苦，其應(yīng)用與推廣具有重要的社會和經(jīng)濟(jì)效益。
[0003]而栓塞劑的性能和應(yīng)用是TAE手術(shù)成功的關(guān)鍵和核心。栓塞微球是目前臨床應(yīng)用最廣的栓塞劑，但仍存在粒徑不均一、尺寸制備不可控等的問題。栓塞微球的粒徑尺寸對療效的影響很大:尺寸不均一容易造成意外栓塞；尺寸太大，難以對末梢進(jìn)行有效栓塞；尺寸太小，可能會通過動靜脈吻合支而進(jìn)入靜脈，從而導(dǎo)致肺部及其他組織栓塞，出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥。選擇適宜尺寸的均一微球，才能更好達(dá)到治療效果。目前微球制劑采用的制備工藝為:乳化分散法、噴霧干燥法、相分離法和冷凍粉碎法。乳化分散法是將含有微球材料的溶液通過機(jī)械攪拌分散于不互溶的介質(zhì)形成乳液，再固化為微球；噴霧干燥法是通過噴嘴以霧狀將物料噴至熱空氣或液氮中，因溶劑揮發(fā)或冷凍固化而形成微球；相分離法是在材料溶液中加入其它物質(zhì)以降低材料的溶解度，析出為微球；冷凍粉碎法是將大尺寸樣品冷凍后通過粉碎機(jī)粉碎為微塊。這些制備方式均是大尺度控制，微球尺寸布寬，很難實(shí)現(xiàn)微球的粒徑均一性。最新進(jìn)展還有報(bào)道涉及用微流控微液滴技術(shù)進(jìn)行微球制備的方法，所得液滴收集后需要置于凝固浴進(jìn)行固化處理，產(chǎn)品球形度不好控制。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]為了彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種基于流體動力學(xué)原理的聚乙烯醇栓塞微球的制備方法。該工藝通過同步固化制備的聚乙烯醇微球粒徑均一、尺寸可控、球形度好。
[0005]本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下:
[0006]一種聚乙烯醇栓塞微球的制備方法，包括步驟如下:
[0007](I)離散相流體和連續(xù)相流體:
[0008]分別配制質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.1-20%聚乙烯醇水溶液、質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.5-80%交聯(lián)劑水溶液和濃度為0.01-2mol/L的催化劑水溶液；所述交聯(lián)劑選自戊二醛、乙二醛或甲醛；所述催化劑為質(zhì)子酸催化劑，選自有機(jī)酸或無機(jī)酸的一種；
[0009]上述聚乙烯醇水溶液與交聯(lián)劑水溶液的預(yù)混液，以及催化劑水溶液共同組成離散相流體；
[0010]以與水不互溶的有機(jī)溶劑為連續(xù)相流體，連續(xù)相流體中含有或不含有表面活性劑；所述有機(jī)溶劑選自C12-18烷烴、硅油、石蠟之一或組合。
[0011](2)液滴的形成是在微尺度通道內(nèi)利用流體的剪切力和與界面張力之間的相互作用將離散相流體分割成離散相的納升級及納升級以下的液滴，并同步固化:
[0012]分別將所述離散相流體和連續(xù)相流體以各自恒定流量泵入各自的通道中，在離散相流體和連續(xù)相流體交匯處生成粒徑均一、尺寸可控的液滴；
[0013]控制離散相流體中聚乙烯醇水溶液與交聯(lián)劑水溶液預(yù)混液流量為:0.5_8mL/h，催化劑水溶液流量為:0.05-0.8mL/h，通過各自的通道由注射泵控制所述的流量；
[0014]控制連續(xù)相流體的流量為:5-10mL/h ；
[0015](3)將步驟(2)的液滴收集后，于20-80°C溫度下靜置0.5_24小時(shí)，使液滴中的聚乙烯醇、交聯(lián)劑和催化劑進(jìn)一步交聯(lián)固化，得到交聯(lián)的聚乙烯醇顆粒；
[0016](4)洗滌、干燥
[0017]將步驟(3)交聯(lián)固化后的反應(yīng)液過濾，收集固體顆粒，通過索氏提取器依次用有機(jī)溶劑、水洗滌，干燥后得到聚乙烯醇栓塞微球。
[0018]本發(fā)明制備的聚乙烯醇栓塞微球粒徑均一、表面形態(tài)好，聚乙烯醇栓塞微球粒徑為100?900 μm范圍內(nèi)可控，偏差小于5% ;優(yōu)選粒徑為160?830 μπι，偏差彡4%。
[0019]根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(I)中連續(xù)相流體中含有表面活性劑時(shí)，所述表面活性劑選自油包水型表面活性劑的一種或多種。進(jìn)一步優(yōu)選的，所述表面活性劑為ΕΜ90(鯨蠟基聚乙二醇/聚丙二醇-10/1 二甲基硅氧烷)，Span 80 (山梨醇酐單油酸酯)，DC749 (環(huán)甲基硅氧烷和三甲基硅氧酸鹽)。
[0020]根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(I)中所述聚乙烯醇水溶液的濃度為1-10%質(zhì)量分?jǐn)?shù)。最優(yōu)選，所述聚乙烯醇水溶液的濃度為5-6%質(zhì)量分?jǐn)?shù)。相應(yīng)地優(yōu)選的，所述交聯(lián)劑水溶液濃度為40-50%質(zhì)量分?jǐn)?shù)。
[0021]根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(I)中聚乙烯醇水溶液與交聯(lián)劑水溶液的預(yù)混液中，聚乙烯醇與交聯(lián)劑的質(zhì)量比為3-4:2-3。按溶質(zhì)聚乙烯醇與交聯(lián)劑的質(zhì)量比計(jì)。
[0022]根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(I)中所述催化劑為鹽酸或硫酸。所述催化劑水溶液濃度為0.1-1.5mol/Lo特別優(yōu)選濃度為lmol/L的鹽酸水溶液。
[0023]根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(2)中控制離散相流體中聚乙烯醇與交聯(lián)劑水溶液預(yù)混液流量為2-6mL/h，催化劑水溶液流量為0.1-0.5mL/h ;連續(xù)相流體的流量為5_6mL/h ；
[0024]根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(2)中液滴的形成是在微尺度通道內(nèi)，利用流體的剪切力和與界面張力之間的相互作用將離散相流體分割成離散相的納升級及納升級以下的液滴。所述微尺度通道直徑為20-2000微米。
[0025]本發(fā)明步驟(3)中所述交聯(lián)固化為:聚乙烯醇與醛類化合物在酸性催化劑的催化作用下進(jìn)行常規(guī)交聯(lián)反應(yīng)生成聚乙烯醇縮醛產(chǎn)物。經(jīng)固化后得到固體顆粒。然后進(jìn)行分離、洗滌、烘干后處理，得到聚乙烯醇栓塞微球產(chǎn)物。
[0026]所述洗滌用有機(jī)溶劑選自沸點(diǎn)在800C以下的烷烴、60-90°C石油醚、乙酸乙酯中的一種或多種組合。洗滌時(shí)間為12-48小時(shí)。所述干燥是指真空烘干、冷凍干燥或噴霧干燥。
[0027]根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(I)中聚乙烯醇水溶液的配制方法為:將聚乙烯醇溶于蒸餾水中，在75-80°C條件下攪拌為透明液體，制得質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.5-20%的聚乙烯醇水溶液。
[0028]根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(2)中所述微尺度通道選自下列之一:
[0029](a)臺階式微尺度通道，該結(jié)構(gòu)中，主通道為臺階狀，臺階最上方為側(cè)枝通道，側(cè)枝通道在臺階最上方與主通道相通；連續(xù)相流體在主通道中流動，離散相流體在側(cè)枝通道流入主通道中。液滴在通道交匯處附近形成。
[0030](b) T型微尺度通道，有相互垂直的2個通道組成，水平通道為連續(xù)相流體的通道，垂直通道為離散相流體的通道；液滴在通道交匯處附近形成。
[0031](c)流動聚焦微尺度通道:通常由共軸連接的發(fā)射微通道與收集微通道及連續(xù)相流體微通道組合而成，發(fā)射微通道流出的流體由連續(xù)相流體高速運(yùn)動的流體驅(qū)動，經(jīng)小孔聚焦后形成穩(wěn)定的錐形，在錐的頂端產(chǎn)生一股微射流經(jīng)斷裂形成液滴，液滴經(jīng)由收集微通道收集。
[0032](d)共流微尺度通道:由共軸連接的發(fā)射微通道與連續(xù)相流體微通道構(gòu)成，離散相流體經(jīng)由發(fā)射微通道流出，并與連續(xù)相流體流動方向一致，液滴在發(fā)射微通道與連續(xù)相流體交匯處附近形成。
[0033]上述(a)-(d)的微尺度通道結(jié)構(gòu)、離散相流體與連續(xù)相流體流動方向以及流經(jīng)的通道如圖1所示；由于連續(xù)相流體的流動剪切力和/或擠壓力與流體之間的界面張力之間的相互作用，液滴在離散相流體與連續(xù)相流體通道交匯處附近生成。
[0034]本發(fā)明的聚乙烯醇按本領(lǐng)域技術(shù)即可，凡是能夠用于栓塞劑的聚乙烯醇均可使用。特別優(yōu)選為分子量10，000-30, 000、水解90%以上的聚乙烯醇。
[0035]本發(fā)明的有益效果是:
[0036]1、本發(fā)明基于流體動力學(xué)原理制備聚乙醇栓塞微球，由于制備工藝中液滴為逐滴生成，所用時(shí)間和路徑幾乎一致，使得制得的微球粒徑均一，尺寸偏差小于5%，也即粒徑分布系數(shù)CV小于5%。一般微球尺寸偏差能控制在4%。
[0037]2、本發(fā)明可通過調(diào)整流體流量和微通道尺寸來調(diào)節(jié)液滴大小，因此通過調(diào)整流量或改變微通道尺寸實(shí)現(xiàn)特定粒徑的聚乙醇微球的制備，具有粒徑大小可控制備的優(yōu)點(diǎn)。并且通過同步固化使得制得的微球球形度好，避免另行固化的繁瑣及微球形貌變形。
[0038]3、本發(fā)明所用連續(xù)相流體可回收利用，降低耗材成本；該工藝可連續(xù)相生產(chǎn)，降低了操作成本。
[0039]本發(fā)明人基于流體動力學(xué)原理提出了一種聚乙醇栓塞微球的制備工藝。該原理是在微尺度通道內(nèi)，利用流動剪切力與流體表面張力之間的相互作用將流體分割成離散相的納升級及納升級以下的液滴，可再將液滴固化為微球。與傳統(tǒng)技術(shù)相比，其優(yōu)勢為:①由于分割的路徑和時(shí)間幾乎一致，所制備微球粒徑和結(jié)構(gòu)具有高度均一性；②尺寸可到達(dá)微米至納米級可通過調(diào)節(jié)通道結(jié)構(gòu)、流體物性、控制參數(shù)等多種方式實(shí)現(xiàn)尺寸控制。因而，這種基于流體動力學(xué)原理制備的聚乙醇栓塞微球具有粒徑均一、尺寸可控等特點(diǎn)；且該工藝可實(shí)現(xiàn)連續(xù)相化生產(chǎn)。
[0040]說明書附圖
[0041]圖1為微米級尺度的通道結(jié)構(gòu)示意圖。(a)臺階式微通道的橫截面示意圖；(b)為T型微尺度通道的縱向截面圖示意圖；(C)為流動共聚焦微尺度通道的縱向截面圖示意圖；(d)為共流微尺度通道的縱向截面圖示意圖。圖中，空白處的箭頭代表連續(xù)相流體流動方向，有底色處的箭頭代表離散相流體流動方向；標(biāo)號代表如下:1、臺階式微通道中的主通道，2、臺階式微通道中的側(cè)枝通道，3、發(fā)射微通道，4、液滴收集微通道，5、連續(xù)相流體通道，6、液滴。
[0042]圖2是實(shí)施例2的共流微尺度通道的截面圖示意圖。標(biāo)號代表如下:1、發(fā)射微通道，2、連續(xù)相流體通道，3、液滴，4、液滴收集微通道。
[0043]圖3是實(shí)施例3制得的聚乙烯醇栓塞微球的顯微鏡照片。標(biāo)尺500 μπι.。
【具體實(shí)施方式】
[0044]下面結(jié)合附圖和實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于此。實(shí)施例中的％濃度單位為質(zhì)量百分比。實(shí)施例中ΕΜ90和DC0749均為美國道康寧公司
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