一種鹽酸阿考替胺緩釋微丸及制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸阿考替胺緩釋微丸及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]功能性消化不良(FD)又稱消化不良，是指具有上腹痛、上腹脹、早飽、噯氣、食欲不振、惡心、嘔吐等不適癥狀，經(jīng)檢查排除引起上述癥狀的器質(zhì)性疾病的一組臨床綜合征。癥狀可持續(xù)或反復(fù)發(fā)作，病程超過一個(gè)月或在過去的十二月中累計(jì)超過十二周。印是臨床上最常見的一種功能性胃腸病。西方國(guó)家的醫(yī)院就診患者統(tǒng)計(jì)資料表明，Π)患者為內(nèi)科病人總數(shù)的2-3%，占消化系統(tǒng)疾病的20-40%。據(jù)國(guó)內(nèi)統(tǒng)計(jì)約占胃腸?？崎T診患者的三分之一以上。在一項(xiàng)中國(guó)的流行病學(xué)調(diào)查中，采用整群隨機(jī)抽樣方法對(duì)廣州市及順德市普通居民3234人進(jìn)行問卷調(diào)查，廣東地區(qū)城鎮(zhèn)居民消化不良患病率為18.92%消化不良各亞型的構(gòu)成比為動(dòng)力障礙型37.3%，潰瘍型20.9%,反流型6.7%,非特異型35.1 %，F(xiàn)D患病人數(shù)占比均處于較高水平。目前市場(chǎng)上沒有相關(guān)的特效藥物，多采用相關(guān)的治療藥物如多潘立酮、伊托必利、旲沙必利等進(jìn)彳丁治療。
[0003]阿考替胺是第一個(gè)新型的選擇性乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制劑，臨床試驗(yàn)中已被證明能有效的顯著治療功能性消化不良(FD)，且安全有保證。阿考替胺能選擇性的阻止毒蕈堿Ml和M2自受體促進(jìn)乙酰膽堿從乙酰膽堿能神經(jīng)末梢釋放而起效。根據(jù)體外研究顯示，阿考替胺能夠抑制人類紅細(xì)胞膜的乙酰膽堿酯酶，并且對(duì)豚鼠離體胃的胃竇部產(chǎn)生痙攣，增強(qiáng)狗的胃腸蠕動(dòng)，促進(jìn)狗和大鼠的胃排空。毒蕈堿Ml、M2、M3受體存在于胃腸道壁的神經(jīng)和平滑肌細(xì)胞中，阿考替胺能夠抑制M1、M2受體。這些毒蕈堿受體屬于膽堿能神經(jīng)末梢和作為自受體。從膽堿能神經(jīng)釋放的乙酰膽堿是通過負(fù)反饋機(jī)制進(jìn)行調(diào)節(jié)，這種負(fù)反饋機(jī)制是通過刺激突觸前毒蕈堿受體而引發(fā)的。在腸壁神經(jīng)系統(tǒng)中，豚鼠的腸肌層和粘膜下層神經(jīng)釋放的乙酰膽堿是通過毒蕈堿Ml和M2受體抑制的。阿考替胺促進(jìn)乙酰膽堿從乙酰膽堿能神經(jīng)末梢通過阻止毒蕈堿Ml和M2自受體。
[0004]此外，與伊托必利及莫沙必利相比，阿考替胺能顯著改善可樂定引起的胃竇運(yùn)動(dòng)不足和胃排空延遲，而伊托必利及莫沙必利則對(duì)其無(wú)效;阿考替胺能對(duì)抗阿托品和六烴季銨，改善胃體收縮，而伊托必利及莫沙必利則對(duì)其無(wú)效;阿考替胺對(duì)胃運(yùn)動(dòng)功能障礙的功能性消化不良患者有效。由此可見，阿考替胺比伊托必利及莫沙必利類5-羥色胺受體激動(dòng)劑的治療效果更好，選擇性高，不良反應(yīng)少。
[0005]目前市場(chǎng)上的鹽酸阿考替胺制劑為速釋制劑，如鹽酸阿考替胺片。服藥后，鹽酸阿考替胺在體內(nèi)溶出較快，導(dǎo)致體內(nèi)血藥濃度波動(dòng)較大，不良反應(yīng)發(fā)生率高，并且服藥次數(shù)多，順應(yīng)性差。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]有鑒于此，本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的缺陷提供了一種鹽酸阿考替胺緩釋微丸及其制備方法。本發(fā)明所述鹽酸阿考替胺緩釋微丸能夠在體內(nèi)緩慢釋放出來(lái)，以產(chǎn)生平穩(wěn)的血藥濃度，降低不良反應(yīng)的發(fā)生。
[0007]為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:
[0008]一種鹽酸阿考替胺緩釋微丸，按重量份數(shù)計(jì)，包括如下組分:鹽酸阿考替胺2?50份，稀釋劑20?95份，粘合劑1?10份，緩釋材料1?30份，致孔劑0?5份，增塑劑0?5份，抗粘劑0?20份，遮光劑0?5份。
[0009]在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明所述鹽酸阿考替胺緩釋微丸中所述的稀釋劑為淀粉、微晶纖維素、蔗糖粉、乳糖、預(yù)膠化淀粉、糊精、可壓性淀粉、無(wú)機(jī)鈣鹽中至少一種。
[0010]在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明所述鹽酸阿考替胺緩釋微丸中所述的粘合劑為羥丙甲纖維素、淀粉漿、甲基纖維素、聚維酮、蔗糖溶液、水或乙醇中至少一種。
[0011]在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明所述鹽酸阿考替胺緩釋微丸中所述緩釋材料為乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、丙烯酸樹脂或脂質(zhì)材料中至少一種。
[0012]在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明所述鹽酸阿考替胺緩釋微丸中所述丙烯酸樹脂為EudragitRSlOO、EudragitRLlOO、EudragitRS30D、EudragitRL30D、EudragitRS PO、EudragitRL P0、Eudragit NE 30D、Eudragit L100-55nEudragit L30D-55、EudragitL100、Eudragit S100中至少一種。
[0013]在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明所述鹽酸阿考替胺緩釋微丸中所述致孔劑為羥丙甲纖維素、聚乙二醇6000、聚維酮中至少一種。
[0014]在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明所述鹽酸阿考替胺緩釋微丸中所述增塑劑為聚乙二醇6000或檸檬酸三乙酯中至少一種。
[0015]在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明所述鹽酸阿考替胺緩釋微丸中所述抗粘劑為滑石粉、十二烷基硫酸鈉中至少一種。
[0016]在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明所述鹽酸阿考替胺緩釋微丸中所述遮光劑為二氧化鈦。
[0017]在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明所述鹽酸阿考替胺緩釋微丸中所述緩釋微丸的直徑<
2.5mm ο
[0018]本發(fā)明還提供了所述鹽酸阿考替胺緩釋微丸的制備方法。
[0019]在一些實(shí)施方案中，所述鹽酸阿考替胺緩釋微丸的制備方法為將鹽酸阿考替胺和稀釋劑混勻加入粘合劑制成微丸，再用緩釋材料對(duì)微丸進(jìn)行包衣。
[0020]在一些實(shí)施方案中，所述鹽酸阿考替胺緩釋微丸的制備方法為將鹽酸阿考替胺和緩釋材料、粘合劑混合，制成微丸。
[0021]在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述鹽酸阿考替胺緩釋微丸的制備方法中所述微丸的制備方法為包衣鍋滾制法、離心-流花法、擠條拋圓法、流化床噴涂法、旋流流化床噴涂法。
[0022]由上述技術(shù)方案可知，本發(fā)明提供了一種鹽酸阿考替胺緩釋微丸及其制備方法。本發(fā)明所述鹽酸阿考替胺緩釋微丸按重量份數(shù)計(jì)，包括如下組分:鹽酸阿考替胺2?50份，稀釋劑20?95份，粘合劑1?10份，緩釋材料1?30份，致孔劑0?5份，增塑劑0?5份，抗粘劑0?20份，遮光劑0?5份。稀釋劑、粘合劑、緩釋材料與鹽酸阿考替胺按一定比例混合可以有效可有效調(diào)節(jié)藥物釋放速率，使鹽酸阿考替胺能夠在體內(nèi)緩慢釋放出來(lái)，以產(chǎn)生平穩(wěn)的血藥濃度，避免鹽酸阿考替胺在體內(nèi)快速溶出導(dǎo)致體內(nèi)血藥濃度波動(dòng)較大，引起不良反應(yīng)，減少服藥次數(shù)，提高病人的順應(yīng)性。同時(shí)所述鹽酸阿考替胺緩釋微丸的安全性好，達(dá)到用藥的安全、有效性。服用后鹽酸阿考替胺緩釋微丸可廣泛、均勻地分布在胃腸道內(nèi)，藥物在胃腸道表面分布面積增大，使藥物的生物利用度提高，從而減少了藥物對(duì)胃腸道的刺激。本發(fā)明所述鹽酸阿考替胺緩釋微丸吸收均勻，個(gè)體生物利用度差異較小，釋藥規(guī)律的重現(xiàn)性好。本發(fā)明所述鹽酸阿考替胺緩釋微丸制備方法操作簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本低，效率高，適合于鹽酸阿考替胺緩釋微丸產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
【附圖說明】
[0023]為了更清楚地說明本發(fā)明實(shí)施例或現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)方案，下面將對(duì)實(shí)施例或現(xiàn)有技術(shù)描述中所需要使用的附圖作簡(jiǎn)單地介紹。
[0024]圖1示實(shí)施例1鹽酸阿考替胺緩釋微丸在0.1M鹽酸溶液、pH4.0碳酸鹽緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液中釋放曲線比較；
[0025]圖2示實(shí)施例2鹽酸阿考替胺緩釋微丸在0.1M鹽酸溶液、pH4.0碳酸鹽緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液中釋放曲線比較；
[0026]圖3示實(shí)施例3鹽酸阿考替胺緩釋微丸在0.1M鹽酸溶液、pH4.0碳酸鹽緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液中釋放曲線比較；
[0027]圖4示實(shí)施例4鹽酸阿考替胺緩釋微丸在0.1M鹽酸溶液、pH4.0碳酸鹽緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液中釋放曲線比較；
[0028]圖5示實(shí)施例5鹽酸阿考替胺緩釋微丸在0.1M鹽酸溶液、pH4.0碳酸鹽緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液中釋放曲線比較；
[0029]圖6示實(shí)施例6鹽酸阿考替胺緩釋微丸在0.1M鹽酸溶液、pH4.0碳酸鹽緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液中釋放曲線比較；
[0030]圖7示實(shí)施例7鹽酸阿考替胺緩釋微丸在0.1M鹽酸溶液、pH4.0碳酸鹽緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液中釋放曲線比較；
[0031]圖8示實(shí)施例8鹽酸阿考替胺緩釋微丸在0.1M鹽酸溶液、pH4.0碳酸鹽緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液中釋放曲線比較；