一種由物理交聯(lián)水凝膠構成的黏膜下注射材料及其應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于高分子材料和醫(yī)療器械領域，涉及一種由物理交聯(lián)水凝膠構成的黏膜 下注射材料及其應用，所述的由物理交聯(lián)水凝膠構成的黏膜下注射材料可用于制備消化道 黏膜下注射材料，尤其是在制備用于內鏡黏膜下剝離術中的注射材料中的應用。
【背景技術】
[0002] 內鏡黏膜下剝離術（ESD)是近年來快速發(fā)展的內鏡治療技術，主要應用于消化道 早期癌、癌前病變與黏膜下腫瘤的切除，其適應證包括食管病變、胃病變、大腸病變等，具有 微創(chuàng)治療、避免病變殘留、可獲得完整病理標本的優(yōu)點。ESD的實施過程包含標記、黏膜下注 射、邊緣切開、剝離、創(chuàng)面處理五個階段。但由于其切割和剝離過程難度較高，容易造成組織 灼傷、出血乃至穿孔等手術并發(fā)癥。為了便于ESD的順利實施，一種非常重要的方法是在病 灶下方(黏膜下層）及其周圍注射黏膜下注射液。其作用是將黏膜病灶部位隆起，實現(xiàn)與固 有肌層的分離，利于ESD完整的切除病灶，而不損傷固有肌層，并減少穿孔和出血等并發(fā)癥 的發(fā)生。
[0003] 理想的黏膜下注射液應當具有如下特征：①提供一個厚的黏膜下流體墊；②維持 足夠長的黏膜隆起時間；③確保ESD切除得到的組織標本完整，使其能給出一個精確的病 理分期；④價格合理，容易獲取。
[0004] 目前，臨床上使用的黏膜下注射材料包括以下幾種：
[0005] 生理鹽水：為等滲液體，較難維持理想高度，很快被周圍組織吸收，維持時間大概 只有幾分鐘，需要反復注射，且注射劑量較大。
[0006] 高滲鹽水或高滲葡萄糖：價格便宜，較易得到且較易保存。由于滲透壓高，能夠維 持較為理想的高度，維持時間也較長，注射次數(shù)及數(shù)量也少于生理鹽水，但有研究報道，高 滲溶液會對正常的黏膜及組織造成損傷。
[0007] 透明質酸鈉：等滲液體，對組織無損傷，具有高黏性和保水性，隆起時間明顯優(yōu)于 高滲溶液，可較好保證病變完整切除。但其價格昂貴，需要特殊的保存條件，且臨床實踐表 明透明質酸鈉有可能促進腫瘤細胞的生長，故其應用受到一定限制。
[0008] 上述黏膜下注射液在ESD手術實施中具有共同的不足：均始終為流動性很好的液 體，注射入黏膜下層后擴散迅速，其隆起高度和維持時間均相對不足。
[0009] 本申請的發(fā)明人擬提供一種新型的黏膜下注射材料，將可注射的熱致水凝膠作為 注射材料或藥物緩釋載體，通過內鏡的注射針注射至黏膜層下方在體溫下自發(fā)形成原位的 物理水凝膠，利于ESD手術的順利進行。

【發(fā)明內容】

[0010] 本發(fā)明的目的是提供一種具有熱致凝膠化性能的醫(yī)用高分子材料，涉及一種由物 理交聯(lián)水凝膠構成的黏膜下注射材料及其應用，所述的由物理交聯(lián)水凝膠構成的黏膜下注 射材料可用于制備消化道黏膜下注射材料，尤其是在制備用于內鏡黏膜下剝離術中的注射 材料中的應用。
[0011] 本發(fā)明中將可注射的熱致水凝膠作為注射材料，該材料在低溫下為低粘度的溶 液，具有良好的可注射性，可通過內鏡自帶的注射針注射至黏膜層下方，隨后在體溫下自發(fā) 形成原位的物理水凝膠，并在整個ESD手術實施期間保持良好凝膠形態(tài)，在隆起高度和持 續(xù)時間上均優(yōu)于現(xiàn)有的純液體材料，有利于ESD手術的順利進行。
[0012] 基于食道實施ESD手術后，由于創(chuàng)傷部位愈合過程中黏膜層增厚，容易導致食道 狹窄現(xiàn)象的發(fā)生，本注射材料還可作為一種藥物緩釋載體，用于負載藥物后通過內鏡注射 針注射達到黏膜下層，用于治療ESD術后導致的食道狹窄等并發(fā)癥。該注射材料還可負載 細胞，用于ESD術后消化道缺損黏膜的修復。
[0013] 具體的，本發(fā)明的由物理交聯(lián)水凝膠構成的黏膜下注射材料，由兩親性嵌段共聚 物、以水為主體的溶媒以及著色指示劑三者共同構成；該黏膜下注射材料具備熱致成膠特 性，即其在低溫時處于低粘度的溶液狀態(tài)，在人體溫度時能夠自發(fā)轉變成為凝膠狀態(tài)；其 中，所述的兩親性嵌段共聚物的親水嵌段為聚乙二醇（PEG)，疏水嵌段為可降解聚酯。
[0014] 本發(fā)明的黏膜下注射材料的溶膠-凝膠轉變溫度介于4-37°C之間，優(yōu)選 20-37 °C，更優(yōu)選 30-37 °C。
[0015] 本發(fā)明的嵌段共聚物中：
[0016] 1)親水性的聚乙二醇嵌段的平均分子量為400-50000,含量為10-90wt%，記為A嵌 段；
[0017] 2)疏水性的聚酯嵌段含量為9〇-l〇Wt%，記為B嵌段；
[0018] 3)所述聚酯B嵌段選自聚DL-丙交酯、聚D-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、 聚原酸酯、聚ε-己內酯、聚ε-烷基取代己內酯、聚δ-戊內酯、聚1，4, 8-三氧雜螺 [4. 6]-9- 十一烷酮、聚對二氧六環(huán)酮、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚醚酯中的任何一 種，或者上述聚酯的任何形式的共聚物；
[0019] 4)所述嵌段共聚物可以為ABA或BAB型的三嵌段共聚物、AB型的兩嵌段共聚物、 A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物、（A-B)n* (B-A)1J^星形嵌段共聚物以及A (B A)n 或B(AB)n構型的多嵌段共聚物，其中η為2至10的整數(shù)；
[0020] 5)所述嵌段聚合物部分或全部末端接有功能端基，端基是親水的氨基、羧基、咪唑 基、醛基、氰基、硝基中的任何一種；或者是疏水的烷基、固醇、烷氧基、芳香基、芳雜環(huán)基、酰 胺酯基、鹵素原子、三氯甲基、酯基、巰基中的任何一種；
[0021] 本發(fā)明中，嵌段共聚物在溶媒中的含量為3_50wt%，其中以5_30wt%為優(yōu)選， 10-25wt%為最優(yōu)選。
[0022] 本發(fā)明中，溶媒是純水、注射用水、生理鹽水、緩沖溶液、動植物或人體體液、組織 培養(yǎng)液、細胞培養(yǎng)液，或者為其它以水溶液和不以有機溶劑為主體的介質。
[0023] 本發(fā)明中，著色指示劑選自美藍(又稱亞甲藍、次甲藍）和靛胭脂(又稱靛紅、靛卡 紅、靛藍二磺酸鈉）中的一種或其組合，且其在水體系中的重量百分比含量為〇. 〇〇1%-〇. 1%， 優(yōu)選0. 001-0. 01%，更優(yōu)選0. 001-0. 005%，因具體需要而定。
[0024] 本發(fā)明的嵌段共聚物、溶媒以及著色指示劑的體系中，除了嵌段共聚物、溶媒和著 色指示劑以外，可以包含其它類型的聚合物或/和非聚合物成分。
[0025] 本發(fā)明的由物理交聯(lián)水凝膠構成的消化道黏膜下注射材料可同時負載抗生素類、 激素類或生長因子類藥物。
[0026] 本發(fā)明的由物理交聯(lián)水凝膠構成的消化道黏膜下注射材料聚合物水體系負載的 藥物可選自腎上腺素、地塞米松、絲裂霉素 C、潑尼松龍、5-氟尿嘧啶、曲安奈德中的一種或 幾種。
[0027] 本發(fā)明的由物理交聯(lián)水凝膠構成的消化道黏膜下注射材料可同時負載細胞。
[0028] 本發(fā)明的由物理交聯(lián)水凝膠構成的消化道黏膜下注射材料的制備方法如下：首先 在低溫溶解聚合物于溶媒中，然后在_20°C或以下儲存?zhèn)溆?，使用前復溶并加入著色指?劑，混勻后成為溶液注射劑。
[0029] 上述方法中加入0. 001%-0. 1%的著色指示劑，優(yōu)選0. 001-0. 01%，更優(yōu)選 0. 001-0. 005%，因具體需要而定。
[0030] 上述方法中，低溫指(TC到室溫。
[0031] 上述方法中，聚合物為由聚乙二醇（PEG)為親水嵌段、可降解聚酯為疏水嵌段所構 成的兩親性嵌段共聚物。
[0032] 上述方法中，嵌段共聚物通過PEG大分子和可降解聚酯單體的熱縮合或開環(huán)聚合 得到。
[0033] 上述方法中，開環(huán)聚合采用的催化劑為辛酸亞錫。
[0034] 上述方法中，由物理交聯(lián)水凝膠構成的消化道黏膜下注射材料的溶媒可以是純 水、注射用水、生理鹽水、緩沖溶液、動植物或人體體液、組織培養(yǎng)液、細胞培養(yǎng)液，或者為其 它以水溶液和不以有機溶劑為主體的介質。
[0035] 上述方法中，由物理交聯(lián)水凝膠構成的消化道黏膜下注射材料的溶液-