醋酸奧曲肽片劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，特別涉及醋酸奧曲肽片劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 醋酸奧曲肽是人工合成的八肽化合物，為十四肽人生長抑素類似物。奧曲肽的藥 理作用與天然激素相似，但其抑制生長激素、胰高血糖素和胰島素的作用較強。與生長抑素 相似，奧曲肽也可抑制LH對GnRH的反應(yīng)、降低內(nèi)臟血流，抑制5-HT、胃泌素、血管活性腸肽、 糜蛋白酶、胃動素、胰高血糖素的分泌。
[0003] 醋酸奧曲肽由于是多肽制劑，因此藥口服吸收很差，而皮下和靜脈給藥，可迅速和 完全吸收。醋酸奧曲肽注射液，臨床使用可靜脈注射、皮下注射、靜脈滴注。皮下注射，30分 鐘血漿濃度達到峰值，其消除半衰期為100分鐘。靜脈注射后，4分鐘達到峰值，其消除呈雙 相性，半衰期分別為10分鐘和90分鐘。
[0004] 口服給藥是一種方便且容易被患者接受的方式，如果能充分解決蛋白質(zhì)多肽類藥 物的吸收和生物利用度的問題，相信前景是非常廣闊的。但是由于醋酸奧曲肽是蛋白多肽 類藥物，如果不經(jīng)過化學(xué)或制劑修飾，直接口服給藥，其生物利用度往往只有0. 1 %-2%或 更低，臨床使用價值不大，所以至今沒有成功的開發(fā)出醋酸奧曲肽的口服制劑。當(dāng)前口服給 藥的研宄重點放在提高其口服生物利用度上。影響生物利用度的原因有蛋白多肽類藥物的 自身特性，體內(nèi)的pH值、消化酶、以及生物膜的屏障作用等。
[0005] 胃腸道對多肽類藥物的低吸收及其中的酶對藥物的降解是口服給藥面臨的兩個 最大障礙。因此，尋找合適的吸收位點，避免胃腸道的酶降解作用以及肝臟的首過效應(yīng)是解 決問題的關(guān)鍵。除對藥物的結(jié)構(gòu)進行化學(xué)修飾，除了加人酶抑制劑，脂質(zhì)體、微囊、微球、納 米粒等微粒給藥系統(tǒng)也可有效地促進藥物經(jīng)胃腸道吸收人血液循環(huán)，提高多肽類藥物口服 的生物利用度。
[0006] CN102416001B公開了一種注射用醋酸奧曲肽脂質(zhì)體制劑，醋酸奧曲肽為活性成 分，甘露醇為凍干賦形劑，檸檬酸為調(diào)節(jié)劑，脂質(zhì)體制劑的pH值為5. 5~5. 7。僅解決了產(chǎn) 品復(fù)溶問題，未提及產(chǎn)品穩(wěn)定性的情況。CN102525927B公開了一種醋酸奧曲肽脂質(zhì)體前體 及制備方法。該前體脂質(zhì)體中含有醋酸奧曲肽、負電磷脂、凍干保護劑，尚可以含有適量其 它脂質(zhì)。但脂質(zhì)體制備工藝復(fù)雜，目前國內(nèi)上市的產(chǎn)品不多，產(chǎn)業(yè)化難度大，并且需要低溫 保存。雖然對于醋酸奧曲肽已有劑型上的改進，但是還集中在注射給藥上。
[0007] 蛋白質(zhì)和多肽類藥物口服給藥后要達到一定的血藥濃度，首先須克服胃腸道蛋白 酶的作用，因此酶抑制劑的使用成為必然。常用的酶抑制劑有甘膽酸鈉、桿菌肽、抑肽酶、大 ?膜酶抑制劑等。
[0008] 直徑在10~IOOnm的納米粒作為一種超微小藥物載體，主要優(yōu)點是藥物由細胞旁 路或小腸下淋巴組織集結(jié)一Peyer' s結(jié)轉(zhuǎn)運到血液系統(tǒng)。納米粒由于粒徑較小，表面積增 大，與生物膜的黏著性提高，進入腸道后便會大量聚集于Peyer結(jié)，攜帶生物大分子以完整 形式透過生物黏膜，從而提高口服藥物的生物利用度。
[0009] 基于上述存在的問題，本領(lǐng)域急需一種順應(yīng)性高、制備方法簡單、生物利用度高、 儲存期長的醋酸奧曲肽制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的在于提供一種醋酸奧曲肽片劑，其由醋酸奧曲肽納米粒與藥學(xué)上可 接受的片劑輔料制成，所述醋酸奧曲肽納米粒中包含醋酸奧曲肽、酶抑制劑以及高分子材 料。
[0011] 進一步地，所述酶抑制劑選自奧列司他、桿菌肽、抑肽酶、甘膽酸鈉、大豆胰酶抑制 劑及其組合。
[0012] 進一步地，高分子材料選自聚乙二醇-聚乳酸共聚物、聚乙二醇-聚己內(nèi)酯共聚 物、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、聚丙交醋、聚己內(nèi)醋及其組合。
[0013] 進一步地，以重量計，所述醋酸奧曲肽納米粒中包含醋酸奧曲肽1份、酶抑制劑 0. 01-0. 1份以及高分子材料10-100份；優(yōu)選包含醋酸奧曲肽1份、酶抑制劑0. 02-0. 08份 以及高分子材料30-80份；最優(yōu)選包含醋酸奧曲肽1份、酶抑制劑0. 05份以及高分子材料 50份。
[0014] 進一步地，所述藥學(xué)上可接受的片劑輔料選自填充劑、崩解劑、潤滑劑、粘合劑、矯 味劑及其組合。
[0015] 本發(fā)明的再一個目的是提供上述醋酸奧曲肽片劑的制備方法，其包括如下步驟：
[0016] 1)將醋酸奧曲肽、酶抑制劑溶于純凈水中制得水相；另將高分子材料溶于有機溶 劑中，得有機相；將有機相和水相置于攪拌器內(nèi)，高速乳勻，形成復(fù)乳；
[0017] 2)將步驟1)得到的復(fù)乳進行噴霧干燥得到醋酸奧曲肽納米粒，再加入藥學(xué)上可 接受的片劑輔料制得醋酸奧曲肽片劑。
[0018] 進一步地，在整個配制過程中均有惰性氣體進行保護。
[0019] 進一步地，所述有機溶劑選自乙醚、丙酮、乙酸乙酯、石油醚及其組合。
[0020] 本發(fā)明的醋酸奧曲肽片劑可以顯著的延長藥物作用時間、且相對于注射劑型其用 藥方便，提高了患者的順應(yīng)性，同時由于包覆了高分子化合物并以固體形式存在，醋酸奧曲 肽的保質(zhì)期限顯著延長。
【具體實施方式】
[0021] 實施例1本發(fā)明醋酸奧曲肽納米粒的制備
[0022] 處方：
[0023] 醋酸奧曲肽 Ig 甘膽酸鈉 o.lg 聚乙二醇-聚乳酸共聚物 80g 聚乙二醇-聚己內(nèi)酯共聚物 20g
[0024] 具體步驟如下：
[0025] 1)將醋酸奧曲肽、酶抑制劑溶于純凈水中制得水相；另將高分子材料溶于有機溶 劑中，得有機相；將有機相和水相置于攪拌器內(nèi)，高速乳勻，形成復(fù)乳；
[0026] 2)將步驟1)得到的復(fù)乳進行噴霧干燥得到醋酸奧曲肽納米粒。
[0027] 實施例2本發(fā)明醋酸奧曲肽納米粒的制各
[0028] 處方：
[0029] 醋酸奧曲肽 Ig 奧列司他 0.0 Ig 聚乳酸 20g 聚乙醇酸 20g
[0030] 具體步驟同實施例1。
[0031] 實施例3本發(fā)明醋酸奧曲肽納米粒的制各
[0032] 處方：
[0033] 醋酸奧曲肽 Ig
[0034] 奧列司他 0.05g
[0035] 聚乙二醇-聚乳酸共聚物 50g
[0036] 具體步驟同實施例1。
[0037] 實施例4本發(fā)明醋酸奧曲肽片劑的制各
[0038] 處方：
[0039] 醋酸奧曲肽納米粒 Ig 淀粉 IOg 羧甲基纖維素鈉 5g 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 25g 硬脂酸鈉 O.Olg
[0040] 具體步驟如下：
[0041] 稱取各組分，采用濕粒造粒法進行造粒，然后壓片制得片劑4-1 (采用實施例1的 納米粒制得的片劑）、4-2 (采用實施例2的納米粒制得的片劑）以及4-3 (采用實施例3的 納米粒制得的片劑）。
[0042] 實驗例1在加諫條件下不同配方對含量的影響
[0043] 組合物中醋酸奧曲肽含量測定
[0044] 色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以10%四甲基氫氧 化銨溶液：水：乙腈（2:88:10)(用10%磷酸溶液調(diào)pH值至5. 4)為流動相A，10%四甲基 氫氧化銨溶液：水：乙腈（2:38:60)(用10 %磷酸溶液調(diào)pH值至5. 4)為流動相B，進行梯 度洗脫；檢測波長為210nm ;取脫蘇氨醇奧曲肽和奧曲肽對照品各適量，加水溶解并制成每 Iml中約含脫蘇氨醇奧曲肽10 μ g和奧曲肽0.1 mg的混合溶液，取20 μ 1注入液相色譜儀， 記錄色譜圖。理論板數(shù)按醋酸奧曲肽峰計算應(yīng)不低于3000 ;脫蘇氨醇奧曲肽與奧曲肽峰的 分離度應(yīng)符合要求。梯度洗脫程序如下：
[0045] 時間（分鐘）流動相A (% )流動相B (% )
[0046]
【主權(quán)項】
1. 一種醋酸奧曲肽片劑，其由醋酸奧曲肽納米粒與藥學(xué)上可接受的片劑輔料制成，所 述醋酸奧曲肽納米粒中包含醋酸奧曲肽、酶抑制劑以及高分子材料。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的醋酸奧曲肽片劑，所述酶抑制劑選自奧列司他、桿菌肽、抑肽 酶、甘膽酸鈉、大豆胰酶抑制劑及其組合。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的醋酸奧曲肽片劑，高分子材料選自聚乙二醇-聚乳酸共聚物、 聚乙二醇-聚己內(nèi)酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、聚丙交酯、聚己 內(nèi)酯及其組合。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的醋酸奧曲肽片劑，以重量計，所述醋酸奧曲肽納米粒中包含 醋酸奧曲肽1份、酶抑制劑〇. 01-0. 1份以及高分子材料10-100份；優(yōu)選包含醋酸奧曲肽1 份、酶抑制劑〇. 02-0. 08份以及高分子材料30-80份；最優(yōu)選包含醋酸奧曲肽1份、酶抑制 劑0. 05份以及高分子材料50份。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的醋酸奧曲肽片劑，所述藥學(xué)上可接受的片劑輔料選自填充 劑、崩解劑、潤滑劑、粘合劑、矯味劑及其組合。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述的醋酸奧曲肽片劑的制備方法，其包括如下步驟： 1) 將醋酸奧曲肽、酶抑制劑溶于純凈水中制得水相；另將高分子材料溶于有機溶劑 中，得有機相；將有機相和水相置于攪拌器內(nèi)，高速乳勻，形成復(fù)乳； 2) 將步驟1)得到的復(fù)乳進行噴霧干燥得到醋酸奧曲肽納米粒，再加入藥學(xué)上可接受 的片劑輔料制得醋酸奧曲肽片劑。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，在整個配制過程中均有惰性氣體進行保護。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，所述有機溶劑選自乙醚、丙酮、乙酸乙酯、石油醚 及其組合。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種醋酸奧曲肽片劑及其制備方法，其由醋酸奧曲肽納米粒與藥學(xué)上可接受的片劑輔料制成，所述醋酸奧曲肽納米粒中包含醋酸奧曲肽、酶抑制劑以及高分子材料。本發(fā)明的醋酸奧曲肽片劑可以顯著的延長藥物作用時間、且相對于注射劑型其用藥方便，提高了患者的順應(yīng)性，同時由于包覆了高分子化合物并以固體形式存在，醋酸奧曲肽的保質(zhì)期限顯著延長。
【IPC分類】A61K38-08, A61K47-42, A61K47-28, A61P5-08, A61P5-48, A61K47-22, A61K9-20
【公開號】CN104667258
【申請?zhí)枴緾N201510124285
【發(fā)明人】陳卓杰
【申請人】陳卓杰
【公開日】2015年6月3日
【申請日】2015年3月20日