用于胃腸外營養(yǎng)的兒科氨基酸溶液的制作方法
【專利說明】
[0001] 本申請是申請?zhí)枮?00780013692. 1、發(fā)明名稱為"用于胃腸外營養(yǎng)的兒科氨 基酸溶液"的申請的分案申請，該母案申請是2007年3月5日提交的PCT申請PCT/ EP2007/001878進(jìn)入中國國家階段的申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及用于胃腸外營養(yǎng)的氨基酸溶液，其包含根據(jù)權(quán)利要求1的前序部分的 氨基酸。所述溶液特別適于早產(chǎn)兒和新生兒、嬰兒和小兒的胃腸外營養(yǎng)，其作為胃腸外補(bǔ)充 劑或與其它營養(yǎng)溶液聯(lián)用作為全胃腸外營養(yǎng)（totalparenteralnutrition,TPN)使用。 本發(fā)明還涉及制備所述氨基酸溶液的方法。
【背景技術(shù)】
[0003] 如果不能通過口服/腸途徑確保完全營養(yǎng)，則需要進(jìn)行完全或額外的胃腸外營養(yǎng) 治療。在這種情況下，通過靜脈內(nèi)途徑攝取食物。尤其當(dāng)存在胃腸道阻礙時，這是必需的。 在早產(chǎn)兒和新生兒、嬰兒和小兒中經(jīng)常發(fā)生腸畸形或炎癥。其實例有炎性腸病癥（比如克 羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎等）、胃腸道瘺、惡性腸病癥、短腸綜合征（short-bowelsyndrome) 或出生時腸發(fā)育不完全。此外，在圍術(shù)期、在重癥監(jiān)護(hù)患者中、在膿毒癥或抗治療性腹瀉的 情況下可能需要胃腸外營養(yǎng)。
[0004] 適于嬰兒和小兒的氨基酸溶液在氨基酸模式（pattern)的需求上與用于成人的 氨基酸溶液有很大不同?；隗w重，小兒需要明顯更多的氨基酸。同樣，小兒的代謝不同于 成人。多種對成人而言被視為非必需的的氨基酸對早產(chǎn)兒和小兒來說則肯定被視為是必需 的，因為機(jī)體僅在超過一定年齡后才能夠自身合成足夠量的這些氨基酸。雖然小兒也可合 成其它一些氨基酸，但其以相對于成人較慢的速率進(jìn)行。因此，當(dāng)給早產(chǎn)兒和新生兒以及小 兒施用為成人設(shè)計的氨基酸時，有可能出現(xiàn)特定氨基酸缺乏和/或過量的征兆。對于氨基 酸谷氨酰胺、酪氨酸、半胱氨酸、牛磺酸、蛋氨酸和苯丙氨酸而言，情況尤其如此。
[0005] 因為尤其在早產(chǎn)兒和新生兒中氨基酸代謝尚未完全發(fā)育，針對任何異常情況的補(bǔ) 償對于年幼機(jī)體而言都更加困難，所以混合物的平衡就尤為重要。而且，由于機(jī)體尚未建 立起其自身的可緩解可能出現(xiàn)的缺乏癥狀的確定儲備，因此精確且連續(xù)的胃腸外營養(yǎng)必須 被視為對早產(chǎn)兒和新生兒以及小兒來說在需要時是尤為重要的。僅在年齡大于2歲時，兒 童的代謝才開始接近成人的水平。雖然本發(fā)明的氨基酸溶液特別適合兒科患者的需要，但 也可用于由于代謝的病理生理性變化而導(dǎo)致類似缺乏癥狀的成人。對于腎病或肝病患者來 說，情況尤其如此。
[0006] 因此，考慮到下文中詳細(xì)描述的多種標(biāo)準(zhǔn)，必須重新定義用于早產(chǎn)兒和新生兒 以及小兒的胃腸外營養(yǎng)的氨基酸溶液的氨基酸模式。在此方面，至關(guān)重要的不僅是各 氨基酸的量，還有施用方式以及所述溶液制備方面良好的工藝轉(zhuǎn)換（technologische Umsetzung);這尤其適用于滅菌條件。
[0007]EP0 148 680A1描述了適于兒科胃腸外營養(yǎng)要求的氨基酸溶液。氨基酸半胱氨 酸、?；撬岷屠野彼岜欢ㄐ詾榘氡匦璋被?。
[0008]DE2531201A1表明了如何可利用胃腸外兒科氨基酸溶液獲得合適的氮平衡。還 討論了相比于施用蛋白質(zhì)水解產(chǎn)物而言施用適量的游離氨基酸的優(yōu)勢。
[0009]W091/16067A1描述了寡肽用于可應(yīng)用于兒科目的的胃腸外營養(yǎng)溶液的用途。
[0010] 寡肽（特別是三肽和二肽）用于作為胃腸外營養(yǎng)的氨基酸溶液的一般用途和與之 相關(guān)的在溶解度和產(chǎn)品穩(wěn)定性方面的有益作用在US5 432 160、DE31 08 079C2、EP0 087 751A1 和EP0 087 750B1 中作了討論。
[0011] 上述出版物沒有公開有可能利用寡肽提供氨基酸以施用一定量的特定氨基酸，所 述氨基酸的水平不同于以前所述的水平，而是更適于新生兒機(jī)體的發(fā)育。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 因此，本發(fā)明基于的是提供用于胃腸外營養(yǎng)的氨基酸溶液的目的，所述氨基酸溶 液具有尤其適合早產(chǎn)兒和新生兒、嬰兒和小兒需要的氨基酸模式并提供合適量及比例的所 需全部氨基酸。在此方面，應(yīng)特別注意提供適量的易于代謝形式的氨基酸谷氨酰酸、酪氨 酸、半胱氨酸和?；撬?，以及注意與之相關(guān)地減少氨基酸谷氨酸、苯丙氨酸和蛋氨酸。
[0013] 該目的通過提供權(quán)利要求1的用于兒科患者胃腸外營養(yǎng)的氨基酸溶液以及權(quán)利 要求13的用途來實現(xiàn)。
[0014] 本發(fā)明的另一個目的涉及提供全胃腸外營養(yǎng)，所述全胃腸外營養(yǎng)以合適量及比例 提供全部所需的氨基酸。
[0015] 該目的通過提供權(quán)利要求16的藥物組合物和權(quán)利要求18的用途來實現(xiàn)。
[0016] 涉及優(yōu)化本發(fā)明溶液的滅菌方法的另一個目的通過權(quán)利要求18來實現(xiàn)。
[0017] 有利的實施方案在從屬權(quán)利中給出。 具體實施方案
[0018] 取決于早產(chǎn)兒和新生兒的體重和發(fā)育狀態(tài)，胃腸外營養(yǎng)不應(yīng)超過每天每公斤體重 (bodyweight，BW)100_160ml的體積。一方面，為避免施用的濃度局部過高，另一方面，又 要確保與其它成分（比如碳水化合物、脂類、電解質(zhì)、維生素和微量元素）的可混合性并且 不超過體積限度，氨基酸溶液包含3-30%w/w的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)單元（buildingblock)，優(yōu)選 5-20%w/w的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)單元，尤其優(yōu)選7-15%w/w的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)單元。所述蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu) 單元優(yōu)選為游離氨基酸、二肽或三肽的形式，并且鏈長度> 5的肽或蛋白質(zhì)的含量小于所 述蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)單元的5%，優(yōu)選小于1%。
[0019] 用于早產(chǎn)兒和新生兒、嬰兒和小兒的胃腸外營養(yǎng)的氨基酸溶液在定量含量和氨基 酸模式方面都不同于用于成人胃腸外營養(yǎng)的常見氨基酸溶液。
[0020] 與其中蛋白質(zhì)的合成和分解以恒定重量約處于平衡的成人不同，在早產(chǎn)兒和新生 兒以及小兒中，由于體重的快速生長，則需要合成明顯占優(yōu)勢。由于這一原因，基于體重，在 這些患者中氨基酸的日需求明顯大于成人。通過氨基酸溶液施用的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)單元的日劑 量是2-4g/千克體重，優(yōu)選2. 5-3. 5g/千克體重，以便滿足兒科患者的總?cè)招枨?。使?g 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)單元/千克體重的量用于常規(guī)計算。
[0021] 所有提及的氨基酸都可以以游離形式或者以其前體形式提供。如果要以其前體形 式提供氨基酸，則所述氨基酸的標(biāo)示量僅涉及所述前體的氨基酸部分的量。在所有情況下， 都優(yōu)選使用左旋氨基酸。
[0022] 除了早產(chǎn)兒和新生兒、以及小兒的增加的日需要以外，其代謝還在特定方面不同 于成人的代謝，這是因為多種氨基酸以相比而言較慢的速率形成和/或降解。一些在成人 中內(nèi)源性合成并因此而被視為非必需的氨基酸無法在早產(chǎn)兒和新生兒以及小兒中內(nèi)源性 充足地產(chǎn)生，因此在這些情況下，其被視為必需的或半必需的。因此這些氨基酸的供應(yīng)尤其 重要，這些氨基酸是半胱氨酸、酪氨酸、谷氨酰胺和?；撬帷Ｔ绠a(chǎn)兒和新生兒以及小兒僅以 減慢速率降解其它氨基酸，包括苯丙氨酸和蛋氨酸。
[0023] 谷氨酰胺是最常見的氨基酸。其大量存在于血漿和肌肉中。谷氨酰胺被看做是 必不可少的，尤其是對于高有絲分裂速率的細(xì)胞而言。這些細(xì)胞包括例如淋巴細(xì)胞和腸細(xì) 胞。因此，谷氨酰胺的充分供應(yīng)還特別確保起作用的免疫系統(tǒng)。此外，谷氨酰胺對于肌肉的 構(gòu)建和維持而言是必不可少的。由于新生兒機(jī)體自身不能產(chǎn)生足量的谷氨酰胺，因此在胃 腸外營養(yǎng)中此氨基酸的適當(dāng)供應(yīng)尤其重要。這也適用于嘌呤和嘧啶的合成。谷氨酰胺是這 些DNA結(jié)構(gòu)單元的前體。因此，谷氨酰胺在早產(chǎn)兒和新生兒以及小兒的正在成長的頻繁發(fā) 生細(xì)胞分裂的身體中特別重要。此外，谷氨酰胺還是谷胱甘肽的前體，后者作為抗氧化劑發(fā) 揮重要作用。
[0024] 由于這些原因，本發(fā)明的胃腸外組合物包含比例增加的谷氨酰胺，所述谷氨酰胺 的量達(dá)到每l〇〇g氨基酸（AA)中9-30g，優(yōu)選ll-25g，特別優(yōu)選13-20g。每千克體重所用的 谷氨酰胺的日劑量是〇. 25-0. 90g，優(yōu)選0. 3-0. 75g，特別優(yōu)選0. 39-0. 6g。
[0025] 另一種被視為成人非必需氨基酸的氨基酸_酪氨酸_必須在某種程度上被看作是 早產(chǎn)兒和新生兒以及小兒中的必需氨基酸。新生兒身體由苯丙氨酸合成酪氨酸的能力僅非 常有限或者不存在。原因在于負(fù)責(zé)其合成的酶_苯丙氨酸羥化酶的表達(dá)不足。其結(jié)果是， 相比于成人身體而言苯丙氨酸的降解同時減少。除了作為構(gòu)建蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)單元的一般功 能外，酪氨酸還是去甲腎上腺素、多巴胺、甲狀腺素和其它激素的前體。因此，酪氨酸的充分 供應(yīng)對于受控的激素平衡和神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)來說非常重要。
[0026] 由于這些原因，胃腸外組合物包含比例增加的易于代謝的酪氨酸，其量達(dá)到每 l〇〇g氨基酸中l(wèi)_4g、優(yōu)選1. 2-3g、特別優(yōu)選1. 5-2. 5g的酪氨酸。每千克體重所用酪氨酸的 日劑量是30-120mg，優(yōu)選35-90mg，特別優(yōu)選45-75mg。
[0027] 酪氨酸和苯丙氨酸彼此競爭其進(jìn)入組織的轉(zhuǎn)運途徑。因此，苯丙氨酸水平的增加 將抑制酪氨酸的攝取。一方面由于苯丙氨酸的降解減少，另一方面為保持芳香族氨基酸的 總量相對于其它氨基酸（AA)恒定，因此減少了本發(fā)明氨基酸溶液中苯丙氨酸的量。芳香族 氨基酸的總量不應(yīng)超過7g/100gAA，優(yōu)選不超過6g/100gAA，特別優(yōu)選不超過5. 6g/100g AA。