含有單萜的治療組合物的制作方法
【專利說明】含有單萜的治療組合物
[0001] 本申請是申請?zhí)枮?01080014193.6、申請日為2010年2月4日、2011年9月28 日進入中國國家階段、發(fā)明名稱為"含有單萜的治療組合物"的發(fā)明專利申請的分案申請。
[0002] 相關(guān)申請的交叉引用
[0003] 本申請要求2009年2月6日提交的、美國臨時申請第61/150,714號的根據(jù)35U. S.C. §119(e)的權(quán)益，上述美國臨時申請的全部內(nèi)容通過引用全部并入本文。
【背景技術(shù)】
[0004] 盡管研制藥物使其優(yōu)先靶向腫瘤細胞而不傷害正常組織，但由于藥物難以穿過血 腦屏障（BBB)，將這些藥物遞送至腦瘤仍然是主要挑戰(zhàn)。星狀細胞瘤是最常見的一類原發(fā)性 腦瘤。III級星狀細胞瘤或間變性星狀細胞瘤（AA)以及IV級星狀細胞瘤，或多形性膠質(zhì)母 細胞瘤（GBM)具有較差的預(yù)后，這是由于它們的侵略性生長和對可用治療的耐受性?，F(xiàn)有 治療依賴于早期發(fā)現(xiàn)，并且AA和GBM的標準治療仍然由手術(shù)切除、放療和化療組成。盡管 化療可使低級別膠質(zhì)瘤患者的生存時間增加5年至10年，但這種增加在GBM病例中僅為幾 個月。GBM為最致命和最難治療的人體腫瘤之一，并且，耐藥性是成功治療GBM的主要障礙 之一。到目前為止，沒有治療方法實質(zhì)上改變GBM患者的結(jié)果，因此，GBM被認為是無法治 愈的。Hashizume et al. (2008)Neuro-Oncology 10:112-120。
[0005] 很明顯，亟需將有效的藥物遞送至腦瘤和其它癌癥的新治療策略，所述腦瘤和其 他癌癥需要遞送治療劑穿過BBB。本發(fā)明滿足這種需求并同時提供相關(guān)的優(yōu)點。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供用于運送治療劑的組合物。所述組合物包含治療劑和單萜或其類似 物，可選地，所述組合物基本上由治療劑和單萜或其類似物組成，或所述組合物還進一步由 治療劑和單萜或其類似物組成。一方面，所述單萜為紫蘇子醇（P0H)或其類似物。一方面， 所述組合物進一步包含有效量的共溶劑，可選地，所述組合物基本上由有效量的共溶劑組 成，或所述組合物還進一步由有效量的共溶劑組成。一方面，所述治療劑的量為有效治療 所選擇的疾病或受治者的量。又一方面，所述組合物進一步包含藥學上可接受的載體，可選 地，所述組合物基本上由藥學上可接受的載體組成，或所述組合物還進一步由藥學上可接 受的載體組成。
[0007] 在一種【具體實施方式】中，所述組合物包含下列成分，可選地，所述組合物基本上 由下列成分組成，或所述組合物還進一步由下列成分組成，所述成分為：治療劑；至少約 0.03% (v/v)的諸如紫蘇子醇或其類似物之類的單萜；至少總共約2. 6%的共溶劑；以及至 少約1. 3%的乙醇或其等同物（v/v ;96%乙醇），其中，所述共溶劑可為1. 3% (v/v)的諸如 丙三醇或其等同物之類的多元醇。另一方面，所述組合物進一步包含滲透促進劑或藥學上 可接受的載體，可選地，所述組合物基本上由滲透促進劑或藥學上可接受的載體組成，或所 述組合物還進一步由滲透促進劑或藥學上可接受的載體組成。
[0008] 本發(fā)明的組合物可配制成噴劑或滴劑的形式用于鼻內(nèi)給藥；通過透皮貼劑或離子 導入術(shù)經(jīng)皮給藥；使用噴霧器或類似裝置眼部給藥或吸入給藥。
[0009] -方面，所述治療劑為抗癌藥物。僅僅用于舉例說明的目的，所述組合物中的抗癌 藥物為DNA烷化劑（替莫唑胺，BCNU)、拓撲異構(gòu)酶抑制劑（即，伊立替康）、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘 導劑（即，塞來考昔、二甲基-塞來考昔）或硼放射致敏劑（即，萬珂）中的一種或一種以 上。
[0010] 本發(fā)明還提供通過使有效量的本文所述的組合物與所述細胞接觸來抑制諸如癌 癥細胞之類的細胞生長的方法。所述接觸可在體外或體內(nèi)進行。本發(fā)明還提供通過將本文 所述的組合物在抑制細胞生長的條件下給藥于受治者在有此需要的受治者體內(nèi)抑制細胞 (例如癌癥細胞）生長的方法。
[0011] -方面，所述細胞為原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)腫瘤細胞（膠質(zhì)瘤、腦膜瘤 (menengiomas)、垂體腺瘤）、全身性癌癥的CNS轉(zhuǎn)移癌癥細胞、肺癌細胞、前列腺癌細胞、乳 腺癌細胞、造血癌癥細胞或卵巢癌細胞中的一種或一種以上。
[0012] 本發(fā)明還提供在需要治療的受治者體內(nèi)治療疾病的方法，所述方法包括將有效量 的本文所述的組合物給藥于受治者，可選地，所述方法基本由將有效量的本文所述的組合 物給藥于受治者組成，或所述方法還進一步由將有效量的本文所述的組合物給藥于受治者 組成，從而治療所述疾病。一方面，待治療的疾病為神經(jīng)障礙或影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)的 疾病。這種疾病包括，但不限于：原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)腫瘤（膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、垂體腺 瘤）或全身性癌癥的CNS轉(zhuǎn)移。其它疾病，包括，但不限于：癌癥，例如肺癌、前列腺癌、乳腺 癌、造血癌癥或卵巢癌中的一種或一種以上。
[0013] 本發(fā)明還提供用于經(jīng)皮給藥的上述組合物。因此，所述組合物可進一步包含滲透 (permeation或penetration)促進劑、增塑劑或使組合物適于經(jīng)皮給藥的其它類似物，可 選地，所述組合物基本上由滲透促進劑、增塑劑或使組合物適于經(jīng)皮給藥的其它類似物組 成，或所述組合物還進一步由滲透促進劑、增塑劑或使組合物適于經(jīng)皮給藥的其它類似物 組成。一方面，本發(fā)明為經(jīng)皮給藥1C存器（transdermal reservoir)，所述存器中含有有 效量的本發(fā)明的組合物用于所述組合物的經(jīng)皮給藥。另一方面，本發(fā)明提供含有經(jīng)皮給藥 貯存器的經(jīng)皮給藥裝置。所述經(jīng)皮給藥貯存器和/或經(jīng)皮給藥裝置可用于將有效量的本發(fā) 明的組合物給藥于需要治療的受治者。這些裝置適于給藥諸如鎮(zhèn)痛劑和麻醉劑之類的止痛 藥。下面提供這些治療劑的例子。
[0014] 本發(fā)明還提供用于鼻內(nèi)給藥的上述組合物。因此，所述組合物可進一步包含滲透 促進劑或使所述組合物適于鼻內(nèi)給藥的其它類似物，可選地，所述組合物基本上由滲透促 進劑或使所述組合物適于鼻內(nèi)給藥的其它類似物組成，或所述組合物還進一步由滲透促進 劑或使所述組合物適于鼻內(nèi)給藥的其它類似物組成。一方面，本發(fā)明為鼻內(nèi)劑型，所述劑型 中含有有效量的本發(fā)明的組合物。這些劑型適于遞送癌癥藥物或治療神經(jīng)障礙或癌癥的藥 物。下面提供這些藥物的例子。
[0015] 本發(fā)明還提供用于吸入給藥的上述組合物。因此，所述組合物可進一步包含滲透 促進劑或使所述組合物適于吸入給藥的其它類似物，可選地，所述組合物基本上由滲透促 進劑或使所述組合物適于吸入給藥的其它類似物組成，或所述組合物還進一步由滲透促進 劑或使所述組合物適于吸入給藥的其它類似物組成。一方面，本發(fā)明為用于吸入給藥的劑 型，所述劑型中含有有效量的本發(fā)明的組合物用于所述組合物的吸入給藥。這些劑型適于 給藥癌癥藥物或治療神經(jīng)障礙的藥物。下面提供這些藥物的例子。
[0016] 本發(fā)明還提供試劑盒，所述試劑盒包含配制成用于吸入給藥的上述組合物和所述 組合物的吸入給藥裝置，以及使用說明書。
[0017] 本發(fā)明提供的組合物提高了治療劑的活性，特別是那些活性位點穿過諸如角質(zhì)層 和血腦屏障之類的內(nèi)皮細胞層的治療劑的活性。
[0018] 本發(fā)明的組合物對制造必須穿過內(nèi)皮細胞層（例如皮膚的角質(zhì)層、肺部組織、目艮 睛、鼻腔和血腦屏障）的藥物來說是有用的。因此，一方面，本發(fā)明提供用于治療影響中樞 神經(jīng)系統(tǒng)的疾病的方法，所述方法包括給藥有效量的上述組合物，可選地，所述方法基本上 由給藥有效量的上述組合物組成，或所述方法還進一步由給藥有效量的上述組合物組成， 從而治療所述疾病。僅以舉例說明為目的，這些疾病包括，但不限于下列疾病中的一種或 一種以上：頭頸癌、多發(fā)性硬化癥、阿爾茨海默氏病、腦膜炎、癲癇、視神經(jīng)脊髓炎（Devic' s disease)、后期神經(jīng)性錐蟲?。ɑ杷。?、進行性多灶性白質(zhì)腦病（PML)、De vivo?。℅LUT1 缺乏綜合癥）、HIV腦炎、膠質(zhì)母細胞瘤、肺癌、黑色素瘤、惡性膠質(zhì)母細胞瘤、間變性星形細 胞瘤或間變性少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤。當待治療的疾病為膠質(zhì)母細胞瘤或惡性膠質(zhì)母細胞瘤時， 所述組合物中的治療劑可包含替莫唑胺或二甲基-塞來考昔，可選地，所述組合物中的治 療劑可基本上由替莫唑胺或二甲基-塞來考昔組成，或所述組合物中的治療還可進一步由 替莫唑胺或二甲基-塞來考昔組成。
[0019] 當經(jīng)皮給藥所述藥物時，所述組合物可配制成用于局部給藥的凝膠或洗液形式或 所述組合物可包含在經(jīng)皮給藥貯存器（例如聚合物基體或液體貯存器）中。此外，這些劑 型可包含滲透促進劑或增塑劑，可選地，這些劑型可基本上由滲透促進劑或增塑劑組成，或 這些劑型還可進一步由滲透促進劑或增塑劑組成。
[0020] 當吸入給藥所述藥物時，本發(fā)明進一步提供試劑盒，所述試劑盒包含任何上述組 合物、所述組合物的吸入給藥裝置和使用說明書，可選地，所述試劑盒基本上由任何上述組 合物、所述組合物的吸入給藥裝置和使用說明書組成，或所述試劑盒還進一步由任何上述 組合物、所述組合物的吸入給藥裝置和使用說明書組成。
[0021] 當吸入所述藥物用于眼部遞送時，本發(fā)明進一步提供試劑盒，所述試劑盒包含任 何上述組合物和使用說明書，可選地，所述試劑盒基本上由任何上述組合物和使用說明書 組成，或所述試劑盒還進一步由任何上述組合物和使用說明書組成。
[0022] 本發(fā)明還提供確定治療劑是否為潛在的候選藥物（例如用于癌癥治療）的方法。 所述方法包括使有效量的本文所述的組合物與第一細胞樣品接觸以及使第二細胞樣品與 一定量的治療劑接觸，從而確定第一細胞樣品和第二細胞樣品的生長是否得以抑制，其中， 如果第二樣品的生長基本上與第一樣品相同或大于第一樣品，則所述治療劑為用于治療的 潛在藥物。所述接觸可在體外或體內(nèi)進行。
【附圖說明】
[0023] 圖1，從A組到D組，表示在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞中含有P0H和替莫唑胺（TMZ)的組合 物比含有單獨的P0H或TMZ的組合物誘導更大的細胞毒性作用。
[0024] 圖2,從A組到D組，表示在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞中含有P0H和二甲基-塞來考昔的組 合物比含有單獨的P0H或二甲基-塞來考昔的組合物誘導更大的細胞毒性作用。
【具體實施方式】
[0025] 在本申請中，全文涉及本發(fā)明的組合物和方法的各種實施方式。所描述的各種實 施方式意于提供多種示例性的例子，且不應(yīng)被解釋為可選的種類的描述。相反，應(yīng)當注意到 本文提供的各種實施方式的描述可為重疊的范圍。本文討論的實施方式僅僅是示例性的且 無意限制本發(fā)明的范圍。
[0026] 同時在本申請公開的內(nèi)容中，通過標明引用的方式引用了各種出版物、專利和公 開的專利說明書。這些出版物、專利和公開的專利說明書的全部內(nèi)容在此通過引用并入本 文以更加充分地描述本發(fā)明所屬領(lǐng)域的情況。
[0027] 定義
[0028] 除非上下文另有明確說明，說明書和權(quán)力要求書中使用的單數(shù)形式（"a"、"an"和 "the"）包括復數(shù)。例如，術(shù)語"細胞"（a cell)包括多個細胞（包括其混合物）。
[0029] 如本文使用的術(shù)語"包含"意指所述組合物和方法包含所記載的要素，但不排除其 它要素。當使用"基本上由……組成"來界定組合物和方法時，術(shù)語"基本上由……組成"是 指排除對結(jié)合具有任何實質(zhì)意義的其它要素。因此，基本上由本文所限定的要素組成的組 合物不排除來自分離和純化方法的痕量污染物以及藥學上可接受的載體，例如磷酸鹽緩沖 鹽水、防腐劑，等等。"由……組成"是指不包括超過痕量的其他成分的要素。用這些過渡性 術(shù)語中的每一個限定的實施方式在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
[0030] 包括范圍在內(nèi)的所有數(shù)字標號（例如，pH，溫度，時間，濃度和分子量）為合適的增 量0. 1或1.0的正（+)負（-)變化的近似值。需要理解的是，盡管不總是明確說明，但是， 在數(shù)字標號之前加有"約"，術(shù)語"約"包含約15 %的標準偏差，可選地，包含約10 %的標準 偏差，可選地，包含約5%的標準偏差。同樣需要理解的是，盡管不總是明確說明，但是，本文 描述的反應(yīng)物僅僅是示例性的并且所述反應(yīng)物的等同物為本領(lǐng)域所知曉的。
[0031] "有效量"為足以影響有益的或期望的效果的量?？稍谝环N或一種以上給藥、應(yīng)用 或劑量中給藥有效量。這樣的遞送取決于一些變量，包括待使用的單一劑量單元的持續(xù)時 間段、治療劑的生物利用度、給藥途徑等等。然而，需要理解的是對于任何特定受治者而言， 本發(fā)明的治療劑的特定劑量水平取決于多種因素，包括所使用的特定化合物的活性、化合 物的生物利用度、給藥途徑、動物的年齡及其體重、總體健康水平、性別、動物的飲食、給藥 時間、排泄速度、聯(lián)合的藥物、所治療的特定疾病的嚴重性和給藥形式。治療劑量一般可被 滴定以使安全性和療效最佳。典型地，來自體外和/或體內(nèi)原始試驗的劑量-效果關(guān)系可 在向患者給藥合適的劑量方面提供有用的指導。在動物模型中的研宄一般可用于與治療疾 病的有效劑量有關(guān)的指導?？傮w而言，人們將期望給藥一定量的化合物，所述一定量有效實 現(xiàn)與體外發(fā)現(xiàn)的有效濃度相當?shù)难逅健Ｒ虼?，如果發(fā)現(xiàn)化合物表現(xiàn)出體外活性（如下 面討論的表格中所記錄的例子），人們可推算體內(nèi)給藥的有效劑量。這些考慮因素，以及有 效的劑型和給藥步驟為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，且在標準教科書中有描述。與該定義一 致的且在本文中所使用的術(shù)語"治療有效