專利名稱：促進滲透和減少刺激的系統(tǒng)的制作方法
發(fā)明的領域本發(fā)明涉及經(jīng)皮和局部給藥的技術。特別是，本發(fā)明涉及促進經(jīng)皮或局部給藥的滲透性和減少常伴隨經(jīng)皮和局部給藥而出現(xiàn)的皮膚刺激。
發(fā)明的背景在過去十年中確立了全身給藥的經(jīng)皮途徑的可行性。經(jīng)皮治療系統(tǒng)包括包含東莨菪堿、硝酸甘油、可樂定、芬太尼、煙堿和雌二醇的系統(tǒng)。但是，施用于皮膚或粘膜的藥物有一個缺點，即它們常引起刺激。而且，局部、經(jīng)皮和經(jīng)粘膜制劑及給藥裝置的必需成分中很多成分單獨或合用時有刺激性，例如增溶劑、懸浮劑、分散劑、防腐劑、動物和植物脂肪、油類和蠟、穩(wěn)定劑、增稠劑或膠凝劑、緩沖劑、粘合劑，特別是促滲透劑。但是，在無促滲透劑時，很少藥物能以治療有效濃度滲透皮膚或粘膜。具有代表性的是，用促進滲透的化合物、增加藥物滲透的方法或裝置來解決這一問題。其中包括化學促進劑、離子電滲透法、超聲滲透法和各種給藥裝置。
在大多數(shù)情況下，促進滲透通常引起不希望有的刺激。很多經(jīng)皮和局部用產(chǎn)品顯示皮膚不良反應發(fā)生率高，例如脫落、搔癢性紅斑及起泡(vesicobollous)刺激和變態(tài)反應性接觸性皮炎。目前市場上的局部和經(jīng)皮用睪酮產(chǎn)品尤其如此。由同一類成分組合代替該類型的單一種制成的制劑，如用兩種溶劑組合來代替一種溶劑，據(jù)報道能減輕刺激而不降低藥物的滲透作用。這一方法也被用于促滲透劑。特別是，甘油、聚甘油醚(polyglycerolethers)或泛醇與其它促滲透劑合用減輕刺激已有報道。據(jù)報道，用不同極性和作用方式的滲透促進劑混合物能增加藥物滲透性而不必使用較高濃度刺激性滲透促進劑。通過再包括非刺激性成分如甘油，這一問題已近于解決。
1998年6月2日授予Thornfeldt等的美國專利No.5，760，096公開了基于使用各種已知促進滲透的賦形劑組合的促進滲透系統(tǒng)。所公開的一類滲透系統(tǒng)將乙醇和一種二元醇合用，該二元醇與乙醇的重量比約為1∶0.1-1∶10，有一種或幾種賦形劑，它們歸類于表面活性劑、支鏈脂肪酸酯或膜流化劑。此外，1989年9月5日授予Patel等的美國專利NO.4，863，970公開了一種促進滲透的干擾細胞被膜的混合物和低級醇的二元混合物。該二元混合物可任選地包含溶于促進劑組合物內(nèi)的惰性成分。Thornfeldt等或Patel等均未教導或揭示油酸的使用有利于油醇。而且，也未揭示膠凝劑與油酸的聯(lián)合使用。
經(jīng)皮系統(tǒng)的成功最終依賴于藥物以足夠量滲透皮膚以得到所需治療效應的能力。但是，經(jīng)皮系統(tǒng)的皮膚滲透能力被其可能引起的刺激副作用所減弱。本領域需要一種經(jīng)皮治療系統(tǒng)，它滲透性好而極少皮膚和粘膜刺激。本發(fā)明滿足了這一需求和其它需求。
發(fā)明的概述本發(fā)明的組合物涉及一種促進滲透的系統(tǒng)(PES)，它可在多類局部或經(jīng)皮應用產(chǎn)品中使用，它包括(但不限于)溶液、乳劑、洗劑、軟膏、凝膠、氣溶膠和貼劑給藥裝置。在某些方面，本發(fā)明涉及具有促進滲透性質(zhì)的局部使用組合物，該組合物包含活性劑和促進滲透系統(tǒng)，后者包含油酸、C1-4醇和一種二元醇。該組合物可任選地還包含膠凝劑。在優(yōu)選實施方案中，膠凝劑為聚丙烯酸CARBOPOL_。在一些實施例中，較佳的活性成分是睪酮或睪酮衍生物。
本發(fā)明的促進滲透系統(tǒng)有效地促進活性物質(zhì)的經(jīng)皮和/或局部給藥，而驚人地減少刺激性物質(zhì)施用于皮膚所引起的皮膚刺激。本發(fā)明的促進滲透系統(tǒng)還可用于粘膜給藥。
另一方面，本發(fā)明涉及局部或全身活性劑的給藥方法，所述方法包括對哺乳動物局部給予一種組合物，所述組合物包含a)活性劑和b)促進滲透系統(tǒng)，所述促進滲透系統(tǒng)包含(ⅰ)油酸、(ⅱ)C1-4醇和(ⅲ)一種二元醇。所述促進滲透系統(tǒng)還可任選地包含(ⅳ)一種膠凝劑。在某些實施例中，該方法涉及有關睪酮缺乏疾病的治療。
另一方面，本發(fā)明涉及減輕局部使用活性劑所伴隨的炎癥的方法，所述方法包括對陸棲哺乳動物局部給予一種組合物，所述組合物包含a)活性劑和b)促進滲透系統(tǒng)，所述促進滲透系統(tǒng)包含(ⅰ)油酸、(ⅱ)C1-4醇和(ⅲ)一種二元醇。在某些實施例中，促進滲透系統(tǒng)還可任選地包含(ⅳ)一種膠凝劑。典型的是，炎癥與皮膚相關。
從下面的詳細描述中，本發(fā)明的進一步聯(lián)合使用、組合物和其它方面將會更明了。
附圖的簡要描述

圖1表示與市售貼劑凝膠相比，從3個局部制劑穿過切下的豬皮傳遞到接受庫中的累積睪酮水平。
圖2表示本發(fā)明制劑的溶液pH和睪酮濃度的影響。
詳細描述和優(yōu)選實施例在某些方面，本發(fā)明涉及經(jīng)皮和局部藥物傳遞。特別是，用此藥物傳遞方式，局部用藥的促進滲透常發(fā)生皮膚刺激。這樣，本發(fā)明一方面涉及具有促進滲透性質(zhì)的局部使用的組合物，所述組合物包含a)活性劑和b)促進滲透系統(tǒng)，所述促進滲透系統(tǒng)包含(ⅰ)膜流化劑、(ⅱ)C1-4醇和(ⅲ)一種二元醇。在某些實施例中，組合物還可任選地包含(ⅳ)一種膠凝劑。本發(fā)明的這種促進滲透系統(tǒng)增加經(jīng)皮和局部藥物的傳遞而減少皮膚刺激，從而可達到藥物傳遞水平高，但不引起不可接受的皮膚不良反應。
本發(fā)明的活性成分可包括各種類型的治療藥物或其它化合物?；钚猿煞职ㄈ硇曰钚运巹┘熬植炕钚运巹?。全身性活性藥劑在進入血流后產(chǎn)生生物應答。代表性的活性劑指產(chǎn)生皮膚或粘膜生物應答的化合物。
全身性活性藥劑包括(但不限于)抗感染劑(如抗生素和抗病毒劑)鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)痛復方、減食欲劑和食欲抑制劑、驅(qū)腸蟲藥、麻醉劑、抗心律失常藥、平喘劑、抗驚厥劑、抗抑郁劑、抗糖尿病劑、止瀉藥、抗組胺藥、抗炎劑、抗偏頭痛制劑、抗多動癥劑、止惡心劑、抗腫瘤劑、抗帕金森氏癥藥物、止癢劑、抗精神病藥物、解熱藥、解痙藥、抗膽堿藥、擬交感藥、黃嘌啉衍生物、心血管制劑(包括鈣通道阻滯劑、β-阻滯劑、抗心律失常藥、抗高血壓藥、利尿藥、血管擴張劑(全身、冠脈、外周和腦血管))、中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激劑、咳嗽和感冒制劑、減充血劑、診斷劑、激素、催眠藥、免疫抑制劑、肌肉松弛劑、抗副交感藥物、擬副交感藥物、精神興奮劑、鎮(zhèn)靜劑、安定劑、抗氧化劑、維生素、礦物質(zhì)、其它營養(yǎng)素，及草藥提取物或制劑。
局部活性藥劑包括(但不限于)抗炎劑、抗感染藥、鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥、抗組胺藥、光保護劑、抗腫瘤藥、止癢藥、神經(jīng)肽、通道阻滯劑、烴組合物、激素、維生素、礦物質(zhì)、抗氧化劑、其它營養(yǎng)素，草藥提取物或制劑，及化妝品成分。上面所列的某些藥物不但具有全身活性，而且具有皮膚和粘膜活性。
包含在制劑中的全身和/或局部活性劑的量可以是達到促進滲透程度的量。當滲透增加相當大時，可使用較少量的活性劑。有了這些考慮，對于處方的熟練醫(yī)生和制備制劑用于業(yè)外人士的制劑師來說，在任何給定情況下的合適的量或濃度是容易明白的。
在一個較佳實施方案中，活性劑是哺乳動物性激素、激素衍生物或激素類似物。其例子包括(但不限于)睪酮或雌二醇。存在于組合物中的活性成分約為組合物的0.1％-10％(w/w)，較佳約為0.1％-5％(w/w)，更佳約為1％-2％(w/w)。
本發(fā)明的組合物包括油酸。油酸(順-9-十八烯酸)是一元不飽和脂肪酸。油酸在組合物中的量約為0.1％-10％(w/w)，較佳約為0.1％-5％(w/w)。油酸比油醇較大程度地減輕其它促滲透劑引起的刺激，這一能力以前未見描述。將油酸加到本發(fā)明的組合物(如睪丸素制劑)中，這些制劑引起的皮膚刺激明顯地減少。驚人的是，油酸與膠凝劑(如CARBOPOL_，一種聚丙烯酸)和/或其它刺激緩解劑合用，產(chǎn)生了皮膚刺激意外低的制劑。
在本發(fā)明出現(xiàn)之前，人們相信，油酸、油醇和油酸酯促進滲透和減輕皮膚刺激的能力相同?，F(xiàn)在驚人地發(fā)現(xiàn)，油酸減輕皮膚刺激的能力遠遠優(yōu)于油醇。當油酸與膠凝劑合用時尤為如此。
除了油酸外，本發(fā)明的促進滲透系統(tǒng)包含一種醇。本文所用的術語“醇”指一元醇，較佳為脂肪醇，更佳為飽和一元脂肪醇。其實例為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇和辛醇。在本發(fā)明中，以C1-4醇為佳。它們包括(但不限于)乙醇、丙醇、異丙醇及其混合物?；旌衔锇ɡ缫掖己彤惐?。
本發(fā)明的組合物包含醇約5％-55％(w/w)。較佳為含醇約10％-40％(w/w)，更佳為約25％-35％(w/w)。
除了油酸和一種醇外，本發(fā)明的促進滲透系統(tǒng)包含多元醇類化合物。本文所用的術語“多元醇類化合物”指多元醇，較佳為二元醇。其例子為乙二醇、丙二醇、丁二醇和甘油。二元醇較佳地為乙二醇、丙二醇、丁二醇及其混合物。
本發(fā)明的組合物包含多元醇類化合物約25％-55％(w/w)。其含量以約30％-40％(w/w)為佳。
此外，本發(fā)明的組合物還可任選地包含膠凝劑。對含有膠凝劑和油酸的制劑進行了試驗。含有膠凝劑(如CARBOPOL_1342，一種聚丙烯酸)的制劑比不含膠凝劑的制劑皮膚刺激性低。這些試驗表明，PES中包含膠凝劑使系統(tǒng)保持促進局部和經(jīng)皮藥物傳遞能力，而減輕局部或經(jīng)皮施用所伴有的刺激性。這一發(fā)現(xiàn)是非常值得注意的，因為人們知道，包含低級醇會引起皮膚過敏，以前確信不適于作施用于皮膚的化合物的溶劑。驚人的是，包含了膠凝劑和油酸比具有油醇和膠凝劑的制劑刺激性低。
本發(fā)明的合適的膠凝劑包括(但不限于)Carbopol 1342、Carbopol 940、Klucel和Klucel HF。Carbopol的同義詞是carbomer、聚(1-羧基亞乙基)或聚(丙烯酸)。本領域技術人員會知道適用于本發(fā)明實踐中的其它膠凝劑。組合物中膠凝劑的量約為1％-10％(w/w)。較佳的是，組合物中膠凝劑的量約為1％-5％(w/w)。更佳的是，組合物中膠凝劑的量約為1％-3％(w/w)。
摻入本發(fā)明的組合物的制劑可以是各種各樣劑型中的任何一種。其例子為乳劑、洗劑、凝膠、軟膏、栓劑、噴霧劑、氣溶膠、口腔和舌下片劑，及其用于經(jīng)皮和經(jīng)粘膜吸收的各種鈍性和活性經(jīng)皮給藥裝置。
根據(jù)使用何種賦形劑組合物、使用何種系統(tǒng)和/或局部活性劑及所需生物效應的類型，本發(fā)明的促進滲透的組合物可構(gòu)成小量制劑或大量制劑。其量是本領域技術人員容易明白的，因為滲透促進劑的總量與現(xiàn)有技術中的大致相同。例如，當促進滲透組合物的效力大大增加時，可使用較低的量。
除了前述組合物成分外，本發(fā)明的組合物還可任選地包含其它成分。例如，可加三乙醇胺作為交聯(lián)劑?？杉臃栏瘎绂?羥基甲苯?？杉悠渌碳p輕劑。這方面，刺激減輕劑包括(但不限于)甘油。有時，可用丙二醇和/或丁二醇作為二元醇萬分、乙醇和/或異丙醇作為醇成分來制備半固體睪酮制劑。按照本發(fā)明制得的制劑中包括防腐劑、交聯(lián)劑和外加的刺激減輕劑。
用本發(fā)明的組合物可治療、預防或改善各種疾病和紊亂。疾病的例子包括(但不限于)與睪酮缺乏有關的疾病的治療；干燥性龜頭炎的治療；硬化萎縮苔蘚的治療；停經(jīng)和停經(jīng)后綜合征和癥狀；預防和/或減輕與年齡有關的皮膚和粘膜的變化；預防和/或減輕皮膚色素沉著；預防和/或減輕皮膚粗糙、皺紋、溝、脆性和/或萎縮；預防和/或減輕指甲變薄和/或折斷；預防和/或減輕頭發(fā)變稀和/或折斷；預防和/或減輕皮膚、粘膜、其它上皮和腺體的瘤形成；預防和/或減輕與年齡有關的骨脫礦質(zhì)作用；促進頭發(fā)和/或指甲生長；促進肌肉體積和耐力增加；逆轉(zhuǎn)肌肉消耗；促進反應時間速度的增加和逆轉(zhuǎn)反應時間速度的減少；促進附件和機體作為整體的生長；預防和/或逆轉(zhuǎn)干燥；促進痔瘡或肛裂的愈合或作為其治療劑。
這樣，在另一方面，本發(fā)明涉及局部或全身活性藥劑給藥的方法，該方法包括將組合物對哺乳動物局部給藥，所述組合物包含a)活性劑；和b)包括(ⅰ)油酸、(ⅱ)C1-4醇和(ⅲ)二元醇的滲透促進系統(tǒng)。在某些實施例中，滲透促進系統(tǒng)還包括(ⅳ)膠凝劑。在某些優(yōu)選實施例中，本方法涉及與睪酮缺乏有關的疾病的治療。
在另一個方面，本發(fā)明涉及減輕局部使用活性劑所伴炎癥的方法，該方法包括將組合物對哺乳動物局部給藥，所述組合物包含a)活性劑；和b)包括(ⅰ)油酸、(ⅱ)C1-4醇和(ⅲ)二元醇的滲透促進系統(tǒng)。在某些實施例中，滲透促進系統(tǒng)還包括(ⅳ)膠凝劑。
所述制劑的接受治療者主要是哺乳動物，包括人、寵物、家畜和其它農(nóng)場動物。本發(fā)明的最大興趣在于施用于人。術語“局部給藥”或“局部使用”指直接涂層或播撒在表皮組織上，特別是外部皮膚或粘膜，包括口腔或陰道的皮膚或粘膜。
施用部位取決于很多因素，包括(但不限于)所傳遞的藥量、所需促進作用的程度、出現(xiàn)的刺激反應和施用時間。因此，本發(fā)明的另一個重要方面是含有除諸如睪酮外的藥物的這些組合物的應用，或這些制劑(或一般來說局部用的產(chǎn)品)特別施用于腳底、手掌或機體的其它免疫特優(yōu)(immune-privileged)部位。當施用部位滲透性較高時，藥物、組合物或產(chǎn)品在白天還可晚些給藥或在晚上給藥。用各種皮膚擴散杯實驗模型可完成對本發(fā)明組合物的體外評估(見例如“經(jīng)皮給藥系統(tǒng)”，Jonathan Hadgraft等編著，第9章，Marcel Dekker Inc.，紐約；Bronaugh等，J.Phar.Sci.，751094-1097(1986)；和Bronaugh等，同上，7464-67(1985))。一般來說，體外經(jīng)皮給藥實驗在垂直或水平放置的擴散杯上進行。令人滿意的是能控制可能影響擴散速率的各種環(huán)境因素。這些因素包括例如溫度，因為擴散速率會隨著溫度的升高而提高。重要的是考慮與皮膚表面有關的各種因素，包括皮膚表面被覆、微生物、賦形劑配方和與皮膚接觸的時間。
將一定量的藥物制劑施用于皮膚樣本，進行經(jīng)皮遞藥實驗。將皮膚放在流經(jīng)滲透杯(flow-through permeation cell)的頂上。一旦受試分子滲透通過角質(zhì)層，它會將其轉(zhuǎn)運至擬作用部位。對于體外實驗來說，機體樣品放在生理鹽水中。擴散杯包含一個接受室，該接受室典型地制成盡可能小。分子滲透皮膚后，將其收集用于檢測。研究經(jīng)皮遞藥的最廣泛使用的方法是放射活性標記。在滲透過程中有很多方法鑒定滲透物在皮膚內(nèi)的分布。包括例如揭下條狀物，放射自顯影和皮膚切片。用上述流經(jīng)滲透杯實驗，本領域技術人員可完成對本發(fā)明的制劑的體外評估。
除了體外評估外，本發(fā)明的制劑也進行了體內(nèi)評估。在這些評估中，使用新西蘭白兔。每只動物接受100mg/cm2受試物，每天兩次，連續(xù)5天。每天的第一次劑量后6-8小時，在每只家兔的同一部位給第2次劑量。受試物不經(jīng)稀釋施用于皮膚。
最后一次施用后24、48和72小時，對每一部位作紅斑和水腫計分。每個受試動物的平均主要刺激計分(MPI)計算如下。每個觀察期，紅斑的平均計分系將紅斑總分除以動物數(shù)而算出。用同樣的方法計算水腫計分。紅斑和水腫平均計分的總和除以觀察期總數(shù)，得到MPI計分。
為了闡述的目的，提供如下實施例。它們決非為了以任何方式限定或限制本發(fā)明。
實施例實施例1下面的實施例闡述用油酸與油醇作為膜流化劑的制劑之間的比較。
將以油酸或油醇作為膜流化劑的睪酮制劑進行體外實驗，證明藥物傳遞水平相同。試驗睪酮制劑，結(jié)果表明，含油醇的制劑比含油酸的睪酮制劑發(fā)生的皮膚刺激高得多。這些試驗表明，PES中換成油酸作膜流化劑不僅維持系統(tǒng)促進局部和經(jīng)皮藥物傳遞的能力，而且產(chǎn)生預料不到的減輕皮膚刺激的結(jié)果。
表Ⅰ列出了受試制劑，每一制劑用其成分及重量百分比表示。給出每一制劑的平均睪酮流出和紅斑總計分(±標準差)。表中所用縮寫如下T 睪酮PG丙二醇ET乙醇IPA 異丙醇KHKlucel HF(羥丙基纖維素膠凝劑)
0 Acd油酸0 Alc油醇Cl Carbopol 1342TEA 三乙醇胺SD 標準差
表2列出用油酸和油醇的制劑間的比較。與表1中的比較相似，含油醇的制劑比含油酸的睪酮制劑產(chǎn)生較高程度的皮膚刺激。這些試驗表明，PES中用油酸代替，不僅保持系統(tǒng)增加局部和經(jīng)皮藥物傳送的能力，而且產(chǎn)生減輕皮膚刺激的預料不到的結(jié)果。
在此實驗中，No.545制劑累積流出為22.63，刺激計分為5.0，而No.546制劑累積流出為18.86，刺激計分為9.3。
實施例2如下實施例說明本發(fā)明凝膠產(chǎn)品的優(yōu)選組合物。
成分 范圍乙醇0.1-50％丙二醇 0.1-50％異丙醇 0.1-50％油酸0.1-50％膠凝劑 0.01-50％外加的刺激減輕劑0.1-50％防腐劑 0(制劑可自身防腐)-0.1％藥物0％至飽和實施例3如下實施例說明本發(fā)明軟膏產(chǎn)品的優(yōu)選組合物。
成分 范圍丙二醇 0.1-50％丁二醇 0.1-50％肉豆蔻酸異丙酯 0.1-50％油酸0.1-50％Mygliol 0.1-50％凡士林 0.1-80％Polawax 0.1-20％膠凝劑 0.01-50％外加的刺激減輕劑0.1-50％防腐劑 0(制劑可自身防腐)-0.1％藥物0％至飽和實施例4如下實施例說明本發(fā)明乳劑產(chǎn)品的優(yōu)選組合物。
成分范圍去離子水 10-50％丙二醇 0.1-50％丁二醇 0.1-50％肉豆蔻酸異丙酯 0.1-30％油酸 0.1-20％十六醇 0.1-5％Mygliol0.1-30％凡士林 0.1-80％膠凝劑 0.1-30％Polawax0.1-10％外加的刺激減輕劑 0.1-50％防腐劑 0(制劑可自身防腐)-0.1％藥物 0％至飽和實施例5本實施例按成分和每一成分的重量百分率說明本發(fā)明的制劑。表3
實施例6本實施例按成分和每一成分的重量百分率說明本發(fā)明的制劑。表4
參見圖1，將從3種局部制劑與市售貼片凝膠比較其經(jīng)剪下的豬皮傳送的接受庫中的累積睪酮水平。制劑No.DAA-97-602以三角形表示，制劑No.DAA-97-601以鉆石形表示，制劑No.DAA-97-600以以方形表示。園代表市售貼片凝膠。
這些制劑的類似傳送特征見于同樣的皮膚傳送研究中用手術取下的人的皮膚。因此，這些制劑在罹患全身性睪酮缺乏性疾病的人和其它哺乳動物上將會具有實用性。此外，這些制劑可用于局部傳送睪酮，從而可用于局部增加睪酮濃度有益的情況。這類疾病的一個例子是外陰苔蘚樣硬化。
本發(fā)明所述睪酮制劑比其它市售睪酮產(chǎn)品刺激性明顯地低，使其更易被患者接受，從而改善了順應性。這些刺激性研究測定紅斑(皮膚發(fā)紅)和水腫(皮膚腫脹)的發(fā)生，是皮膚炎癥的兩個標志性特征。這兩個反應可以是皮膚炎癥反應的主要臨床證據(jù)，還可以是更嚴重病癥的先兆，如水皰形成、壞死等。油酸和Carbopol 1342的混和產(chǎn)生刺激性極低的制劑，其它常見減輕劑的摻入可進一步降低刺激性。這些抗刺激的方法可在睪酮傳送制劑或任何其它局部產(chǎn)品或劑型中合用、因此，它們在降低所有藥物、化妝品或一般皮膚保健制劑刺激性上具有實用性。
實施例8本實施例用計算機模型調(diào)節(jié)(1)睪酮濃度和(2)pH使’601制劑最適化。
統(tǒng)計設計本實施例中，pH范圍設在3-6，睪酮濃度范圍設在0/5％6-2.0％。統(tǒng)計軟件Echip按這兩個限定處理16個制劑，以鑒定睪酮傳送的最適pH和濃度。
制劑組合物
由于這16個制劑(22次處理)不可能在一個供體的皮膚上全部進行試驗，因此，進行4次獨立的研究。加了#5研究以進一步研究pH5和6之間的差異。在每次研究中，用從一個供體上得到的皮膚，每個制劑用n=5-6份、本試驗中，新鮮的人皮從局部整容外科醫(yī)師處得到，24小時內(nèi)制成500μm厚度的皮區(qū)，冷凍儲存于-80℃(1周至8個月)。每次實驗前，將皮膚于4℃融化約16小時、室溫融化約1小時，置于1cm流通擴散杯(folw-throughdiffusion cell)中。流速設置為3ml/小時，接受相為32℃鹽水。所有小杯均不閉塞，0時間時施加10mg制劑(劑量=10mg/cm2)。每次研究中，所有制劑均加上14C-睪酮(約2，000或20，000 DPM/10mg劑量)、得到流出物(6個時間點，每4小時一次，共24小時，分析HPLC)和皮膚含量數(shù)據(jù)(表面酒精拭子樣品(alcoholic swab)，2個條帶，和皮膚標本的其余部分，在NaOH中消化，分析閃爍計數(shù))。
結(jié)果結(jié)果表明pH約為5至6的制劑是最適制劑。
*用干拭子后用酒精拭子取的樣品無一制劑傳送的睪酮量顯著高于601(2℃睪酮，pH 6.0)所傳送的量。然而，似乎pH 5.0的制劑傾向于比pH 6.0的相應制劑效果始終較好(雖不顯著)。同樣的結(jié)論在下表中得到進一步定量闡明。計算所有的研究(1-5)相對601的增加比(即制劑×24小時的累積滲透量除以601 24小時的累積滲透量)。從用同樣的皮膚供體(即同樣研究)所得的數(shù)據(jù)計算兩種濃度睪酮(無濃度校正)在不同pH時的這些比值。
實施例9睪酮局部用凝膠的臨床制劑
臨床制劑的典型制備過程典型的1.0％或2.0％睪酮局部用凝膠批量制備方法(1)在合適的容器中裝入95％純水，USP，攪拌下加入Carbomer，USP。于20-30℃混合該漿狀物直至Carbomer完全分散和水合。
(2)向原來的混合容器中加入無水乙醇，USP，2-丙醇，USP，油酸，丁化羥基甲苯，NF，睪酮，USP/NF和丙二醇，USP。加入每種物質(zhì)后，將混合物攪拌至完全溶解。
(3)在充分攪拌下加全量Carbomer凝膠到混合容器中。在攪拌下緩慢加入三乙醇胺，NF，使凝膠變稠。
(4)檢測pH，如果需要，通過外加三乙醇胺，NF，或加1.0 N HCl，USP，將pH調(diào)節(jié)至目標值。然后，用適量純水，USP，調(diào)節(jié)至最終量。
(5)從混合容器的頂部、中部和底部取樣，用于作睪酮、乙醇和pH的過程中含量檢測。
(6)將該大批凝膠分裝入容器/瓶中。
本說明書中提到的所有出版物、專利和專利申請均整體上引入本說明書作為各種目的用的參考。本發(fā)明描述了優(yōu)選實施方案及其實施例，但本發(fā)明的范圍并不僅僅限于這些被描述的實施方案。本領域技術人員會明了，可對上述發(fā)明作修改和適應，而不背離由所附權(quán)利要求定義和界定的本發(fā)明的精神和范圍。
權(quán)利要求
1．具有促進滲透性質(zhì)的局部用組合物，包含a)活性劑；和b)促進滲透系統(tǒng)，所述促進滲透系統(tǒng)包含(ⅰ)油酸、(ⅱ)C1-4醇和(ⅲ)一種二元醇。
2．如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述促進滲透系統(tǒng)還包含(ⅳ)一種膠凝劑。
3．如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述活性劑是哺乳動物激素、激素類似物或其衍生物。
4．如權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述活性劑選自睪酮、丙酸睪酮及其混合物。
5．如權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述活性劑是丙酸睪酮。
6．如權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述活性劑是睪酮。
7．如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述活性劑的量是所述組合物量的約0.1％-約10％(w/w)。
8．如權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述活性劑的量是所述組合物量的約0.1％-約5％(w/w)。
9．如權(quán)利要求8所述的組合物，其中所述活性劑的量是所述組合物量的約1％-約2％(w/w)。
10．如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述油酸的量是所述組合物量的約0.1％-約10％(w/w)。
11．如權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述油酸的量是所述組合物量的約0.1％-約5％(w/w)。
12．如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述C1-4醇選自乙醇、丙醇、異丙醇及其混合物。
13．如權(quán)利要求12所述的組合物，其中所述C1-4醇是乙醇。
14．如權(quán)利要求12所述的組合物，其中所述C1-4醇是丙醇。
15．如權(quán)利要求12所述的組合物，其中所述C1-4醇是異丙醇。
16．如權(quán)利要求12所述的組合物，其中所述C1-4醇是乙醇和異丙醇的混合物。
17．如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述C1-4醇的量是所述組合物量的約5％-約65％(w/w)。
18．如權(quán)利要求17所述的組合物，其中所述C1-4醇的量是所述組合物量的約10％-約40％(w/w)。
19．如權(quán)利要求17所述的組合物，其中所述C1-4醇的量是所述組合物量的約25％-約35％(w/w)。
20．如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述二元醇選自乙二醇、丙二醇、丁二醇及其混合物。
21．如權(quán)利要求20所述的組合物，其中所述二元醇是乙二醇。
22．如權(quán)利要求20所述的組合物，其中所述二元醇是丁二醇。
23．如權(quán)利要求20所述的組合物，其中所述二元醇是丙二醇。
24．如權(quán)利要求20所述的組合物，其中所述二元醇是乙二醇和丁二醇的混合物。
25．如權(quán)利要求20所述的組合物，其中所述二元醇是丙二醇和丁二醇的混合物。
26．如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述二元醇的量是所述組合物量的約25％-約55％(w/w)。
27．如權(quán)利要求26所述的組合物，其中所述二元醇的量是所述組合物量的約30％-約40％(w/w)。
28．如權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述膠凝劑選自Carbopol 1342、Carbopol 940、Klucel和Klucel HF。
29．如權(quán)利要求28所述的組合物，其中所述膠凝劑是Carbopol 1342。
30．如權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述膠凝劑的量是所述組合物量的約0.1％-約10％(w/w)。
31．如權(quán)利要求30所述的組合物，其中所述膠凝劑的量是所述組合物量的約0.1％-約5％(w/w)。
32．如權(quán)利要求30所述的組合物，其中所述膠凝劑的量是所述組合物量的約1％-約3％(w/w)。
33．如權(quán)利要求1所述的組合物，其中還包括刺激減輕劑。
34．如權(quán)利要求33所述的組合物，其中所述刺激減輕劑是甘油。
35．如權(quán)利要求33所述的組合物，其中所述刺激減輕劑的量是所述組合物量的約0.1％-約15％(w/w)。
36．如權(quán)利要求35所述的組合物，其中所述刺激減輕劑的量是所述組合物量的約0.1％-約5％(w/w)。
37．局部或全身給予活性劑的方法，所述方法包括對哺乳動物局部給予-種組合物，所述組合物包含a)活性劑和b)促進滲透系統(tǒng)，所述促進滲透系統(tǒng)包含(ⅰ)膜流化劑、(ⅱ)C1-4醇和(ⅲ)一種二元醇。
38．如權(quán)利要求37所述的方法，其中所述促進滲透系統(tǒng)還包含(ⅳ)膠凝劑。
39．如權(quán)利要求37所述的方法，其中所述活性劑選自睪酮、丙酸睪酮及其混合物。
40．如權(quán)利要求39所述的方法，其中所述活性劑是睪酮。
41．如權(quán)利要求39所述的方法，其中所述活性劑是丙酸睪酮。
42．減輕局部使用局部或全身用活性劑所伴隨的炎癥的方法，所述方法包括對哺乳動物局部給予一種組合物，所述組合物包含a)所述的活性劑和b)促進滲透系統(tǒng)，所述促進滲透系統(tǒng)包含(ⅰ)膜流化劑、(ⅱ)C1-4醇和(ⅲ)一種二元醇。
43．如權(quán)利要求42所述的方法，其中所述促進滲透系統(tǒng)還包含(ⅳ)膠凝劑。
44．如權(quán)利要求42所述的方法，其中所述活性劑選自睪酮、丙酸睪酮及其混合物。
45．如權(quán)利要求44所述的方法，其中所述活性劑是丙酸睪酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及經(jīng)皮和局部給藥技術。特別是,本發(fā)明涉及促進經(jīng)皮或局部給藥的滲透性,及減輕經(jīng)皮或局部給藥常伴有的皮膚刺激。
文檔編號A61K31/565GK1285749SQ98813049
公開日2001年2月28日 申請日期1998年11月9日 優(yōu)先權(quán)日1997年11月10日
發(fā)明者V·H·W·馬克, S·格雷森 申請人:賽勒吉藥物股份有限公司