專利名稱：無有機(jī)溶劑的β－內(nèi)酰胺顆粒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及無有機(jī)溶劑的β-內(nèi)酰胺顆粒及其的一種制備方法。
背景技術(shù)：
和領(lǐng)域?yàn)榱酥圃旌锌诜壡嗝顾鼗蝾^孢菌素的片劑或膠囊，一般發(fā)現(xiàn)由于結(jié)晶物料無令人滿意的流動性，因而不能保證在片劑或膠囊制造過程中所要控制的劑量。因此，常常通過將結(jié)晶粉末(1-30μm)與少量有機(jī)溶劑(如乙醇)(有時用水稀釋)混合先制成一種顆粒。再將其與其它作為結(jié)合劑(如PVP)和填充劑(如乳糖)的組分混合以獲得具有令人滿意的顆粒尺寸分布和強(qiáng)度的顆粒。然而，除非制成較大的片劑，否則每片中不可能有高的劑量。
造粒過程一般在一種高剪切混合造粒機(jī)中進(jìn)行，這樣可制備出具有合適顆粒尺寸分布的致密顆粒。造粒過程后干燥該物料(平均直徑約400-500μm的顆粒)。發(fā)現(xiàn)當(dāng)僅用水作為結(jié)合液(即無乙醇，無結(jié)合劑)時，Pen VK溶于其中，該液體在干燥過程中導(dǎo)致結(jié)合成顆粒，此時，分批操作的高剪切造粒機(jī)不能產(chǎn)生令人滿意的顆粒尺寸分布而是產(chǎn)生該設(shè)備的過度淤塞。
在此過程中使用有機(jī)溶劑是一個明顯的缺點(diǎn)，因?yàn)樽罱K劑型中要求溶劑含量低，人們必須充分干燥最終產(chǎn)物。從工藝角度而言，如果能避免有機(jī)溶劑的使用可大大減少環(huán)境問題。
此外，無結(jié)合劑可產(chǎn)生可用于高效片劑或膠囊中的顆粒。
我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)兩種造粒方法，其中，不需要有機(jī)溶劑獲得水溶性青霉素顆粒(如Pen VK顆粒)。不需其它添加劑(如結(jié)合材料)僅用水作為結(jié)合溶劑進(jìn)行Pen VK的造粒，可得基本無有機(jī)溶劑，即不多于在形成顆粒之前該β-內(nèi)酰胺所含的有機(jī)溶劑的β-內(nèi)酰胺顆粒。
發(fā)明概述本發(fā)明提供無有機(jī)溶劑的β-內(nèi)酰胺顆粒，特別是β-內(nèi)酰胺鉀鹽顆粒，優(yōu)選的為青霉素Ⅴ鉀鹽顆粒。還提供了制備該β-內(nèi)酰胺顆粒的一種方法，即在造粒過程中基本上僅應(yīng)用水作為結(jié)合溶劑。優(yōu)選的是在一種分批操作流化床造粒機(jī)中進(jìn)行，更優(yōu)選的是通過應(yīng)用頂部噴水。此外，該方法在一種連續(xù)混合機(jī)中進(jìn)行。最后，含有該顆粒的片劑或膠囊也構(gòu)成了本發(fā)明的一個方面。發(fā)明詳述兩種造粒方法，其中避免了有機(jī)溶劑的使用，主要包括應(yīng)用一種分批操作流化床造粒機(jī)或一種與流化床干燥機(jī)聯(lián)合使用的連續(xù)高剪切混合機(jī)。應(yīng)用這兩種造粒方法可得具有令人滿意的顆粒尺寸分布(即大多數(shù)在100～1400μm之間)、堆積密度(bulk density)和敲實(shí)密度(tappeddensity)及顆粒強(qiáng)度的β-內(nèi)酰胺顆粒(如青霉素Ⅴ鉀鹽)。
第一種方法包含下列步驟加入一定量的結(jié)晶β-內(nèi)酰胺粉末(如來自青霉素Ⅴ鉀鹽)到一種流化床造粒機(jī)中，其中通入調(diào)節(jié)為特定溫度和濕度的空氣以有力地使所說的固體運(yùn)動。調(diào)整該床溫度至入口空氣溫度(典型地為0-60℃)后，利用噴嘴(頂部噴嘴)加入水。優(yōu)選的是采用利用壓縮空氣的所謂雙相噴嘴。在約30-60分鐘內(nèi)，向所說的床料中加入10-100wt％的水，在此過程中床溫典型地下降至20-30℃。確切的水量和溫度取決于空氣濕度、空氣流量和空氣溫度。原則上水的量可以很大，但這會引起不切實(shí)際的過長的操作時間。達(dá)到滿意的顆粒尺寸(分布)后，停止水的配量，干燥所說的床料直至床溫度達(dá)到預(yù)定值(如50-60℃)。
清空流化床并使所說的顆粒通過一種研磨機(jī)-篩分系統(tǒng)其中大的(超出規(guī)格)顆粒被破碎成合適的尺寸，即在25-2000μm之間，優(yōu)選的是在100-1400μm之間。此過程可在不同尺寸的流化床中進(jìn)行。
按照第二種方法，通過調(diào)整流量(如利用一種螺旋設(shè)備)將所說的結(jié)晶物料在前端加入到一種連續(xù)高剪切混合造粒機(jī)(如Lodige CB型機(jī)器)中。該機(jī)器由帶有某種類型漿葉的水平軸組成，轉(zhuǎn)速1000-3000轉(zhuǎn)/分。摻入水(約5-20wt％，優(yōu)選的是10-13wt％)，幾秒鐘(1-30秒)后，潮濕顆粒從后端離開所說的造粒機(jī)。然后將其輸送到一種連續(xù)型干燥機(jī)，如連續(xù)流化床干燥機(jī)。在經(jīng)過此設(shè)備后(典型地駐留時間為1小時)，優(yōu)選的是以一種連續(xù)方式研磨所說的物料并過篩，備用。可把數(shù)批該物料混合為一批，且隨后裝入一種合適的包裝(如盒子)中。
下面的實(shí)施例僅說明本發(fā)明。
實(shí)施例1在一個GPCG1中(Glatt粉末涂敷機(jī)和造粒機(jī)，Glatt有限公司)，把1千克口服級PenVK(Gist-brocades)加熱至空氣的入口溫度(50℃)并開始流態(tài)化過程(表面空氣速度8cm/s)。6分鐘后開始加入水(30克/分鐘，噴嘴壓力1.5bar)，所說的床溫降至26℃。35分鐘后開始干燥(空氣入口溫度70℃)，44分鐘后終止。產(chǎn)物堆積密度0.5g/ml，敲實(shí)密度0.58g/ml。顆粒尺寸分布200g＞1400μm,0.6g＜100μm,100μm＜677g＜1400μm。
實(shí)施例2在一個GPCG15中(Glatt有限公司)，把10千克口服級PenVK(Gist-brocades)加熱至空氣的入口溫度(55℃)并開始流態(tài)化過程。40分鐘后干燥所說的顆粒，并加入10.7公斤水；59分鐘后結(jié)束該過程。產(chǎn)物堆積密度0.47g/ml，敲實(shí)密度0.55g/ml。顆粒尺寸分布425g＞1400μm,185g＜100μm,100μm＜8111g＜1400μm。
實(shí)施例3把口服級PenVK(Gist-brocades)以116千克/小時的速度連續(xù)加入Lodige CB 20(1500轉(zhuǎn)/分)中，并與水混合(11wt％)。將此物料直接移入一個在70℃下操作的連續(xù)流化床干燥機(jī)(Heinen)中。所說的物料通過該干燥機(jī)，約1.5小時后取樣。產(chǎn)物堆積密度0.52g/ml，敲實(shí)密度0.57g/ml。顆粒分布15％＞1400μm,11％＜100μm,100μm＜74％＜1400μm。
權(quán)利要求
1．β-內(nèi)酰胺顆粒，其中，該顆?；旧蠠o有機(jī)溶劑。
2．如權(quán)利要求1的顆粒，其中，該顆粒是β-內(nèi)酰胺鉀鹽。
3．如權(quán)利要求1的顆粒，其中，該顆粒是青霉素。
4．如權(quán)利要求3的顆粒，其中，該顆粒是青霉素Ⅴ鉀鹽。
5．一種制備如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的β-內(nèi)酰胺顆粒的方法，其包括-分批向一種流化床中加入結(jié)晶β-內(nèi)酰胺粉末-流態(tài)化該粉末-向該粉末中加入水以制備顆粒且-干燥所得的顆粒。
6．一種如權(quán)利要求5的方法，其中，水量典型地為結(jié)晶物料重量的5-200％。
7．一種制備如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的β-內(nèi)酰胺顆粒的方法，其包括-向一種連續(xù)混合機(jī)中加入結(jié)晶β-內(nèi)酰胺粉末；-同時向該連續(xù)混合機(jī)加入水；-將該混合物造粒；-將所制得的顆粒加入連續(xù)干燥機(jī)中；且-干燥所得的顆粒。
8．一種如權(quán)利要求7的方法，其中，水量為所加固體的5-20wt％。
9．一種如權(quán)利要求7的方法，其中，水用量為所加固體的10-13wt％。
10．一種如權(quán)利要求9的方法，其中，干燥機(jī)是一種連續(xù)流化床干燥機(jī)。
11．含有如權(quán)利要求1-4中所述的顆粒的片劑或膠囊。
全文摘要
提供了無有機(jī)溶劑的β－內(nèi)酰胺顆粒。也公開了一種通過在造粒過程中僅用水作為結(jié)合溶劑的制備上述β－內(nèi)酰胺顆粒的方法。
文檔編號A61K31/43GK1225583SQ97196434
公開日1999年8月11日 申請日期1997年7月15日 優(yōu)先權(quán)日1996年7月16日
發(fā)明者G·J·克萬特, N·H·舍夫斯 申請人:吉斯特-布羅卡迪斯有限公司