具有環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)r-脯氨酸的嗎啉衍生物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種具有環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)R-脯氨酸的嗎啉衍生物的合成方法，其步驟包括：第一步，以(R)-1-N-叔丁氧羰基-2，3-二氫-2-吡咯甲酸乙酯進行Simmons-Smith環(huán)丙烷反應；第二步，將第一步獲得的對映異構(gòu)體進行分別進行酯水解反應；第三步，將第二步獲得的反應產(chǎn)物分別進行酰胺縮合反應；第四步，將第三步獲得的反應產(chǎn)物分別進行脫氨基保護反應；第五步，將第四步獲得的反應產(chǎn)物分別進行還原反應；獲得具有環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)R-脯氨酸的嗎啉衍生物。該方法工藝合理、操作簡單、成本低廉，不需要進一步進行手性制備和拆分得到光學純度的對映體產(chǎn)物，是理想的合成具有環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)R-脯氨酸的嗎啉衍生物的方法。
【專利說明】具有環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)R-脯氨酸的嗎啉衍生物及其制備方法
【技術(shù)領域】
[0001]本發(fā)明涉及化合物制備【技術(shù)領域】，尤其涉及一種新型的具有環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)的R-脯氨酸的嗎啉衍生物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]有機小分子化合物催化的不對稱反應在過去的十多年中得到迅猛的發(fā)展，已成為公認的和有機金屬催化、酶催化具有同等地位的第三類有潛力的不對稱合成方法。然而，已有的有機小分子化合物大都是利用價廉易得的天然產(chǎn)物為手性源，其結(jié)構(gòu)類型有限。在不改變其催化活性的前提下，對其結(jié)構(gòu)的修飾和實現(xiàn)結(jié)構(gòu)多樣性方面又存在一定的局限性，因而造成了催化反應類型較少及催化反應的普適性有限等問題。
[0003]Barbas III等人以硝基丙烯芳基為親電試劑與醛的不對稱Michael加成反應，對脯氨酸衍生物進行催化性能篩選(Org.Lett.，2001，3，3737-3740)。結(jié)果表明:S_脯氨酸的
嗎啉衍生物具有較好的催化活性和對映選擇性，但由于立體位阻小，非對映選擇性較差。
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種具有環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)的R-脯氨酸的嗎啉衍生物手性有機小分子化合物，其特征在于: 所述有機小分子化合物結(jié)構(gòu)式如化學式I所示:


2.權(quán)利要求1所述的具有環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)的R-脯氨酸的嗎啉衍生物的制備方法，其特征在于，包括: 第一步，以(R) -1_N-叔丁氧擬基-2, 3- 二氧~2~吡略甲酸乙酷進 Simmons-Smith環(huán)丙烷反應，獲得對映異構(gòu)體； 第二步，將第一步獲得的對映異構(gòu)體進行分別進行酯水解反應； 第三步，將第二步獲得的反應產(chǎn)物分別進行酰胺縮合反應； 第四步，將第三步獲得的反應產(chǎn)物分別進行脫氨基保護反應； 第五步，將第四步獲得的反應產(chǎn)物分別進行還原反應；獲得具有環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)R-脯氨酸的嗎啉衍生物。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述第一步具體為將(R)-1-N-叔丁氧羰基-2，3-二氫-2-吡咯甲酸乙酯與二乙基鋅(ZnEt2)和氯碘甲烷(CH2ClI)混合反應，獲得對映異構(gòu)體(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯，獲得的對應異構(gòu)體混合物采用乙二胺四乙酸的水溶液和胺類水溶液處理，提高兩者的的對映選擇性，對映異構(gòu)體(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[3,1,0]己烷-3-甲酸乙酯和(IR，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯的摩爾比>25:1，隨后采用體積比乙酸乙酯/正庚烷=1/20的混合淋洗液進行色譜層析柱分離，分別得到產(chǎn)物(1S，3R，5S) -N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯。
4.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于:所述第一步中，(R)-1-N-叔丁氧羰基-2，3-二氫-2-吡咯甲酸乙酯與二乙基鋅(ZnEt2)和氯碘甲烷(CH2ClI)按照摩爾比1:0.5~2:1~2混合，更進一步優(yōu)選1/0.5/1或1/1/1或1/1/2或1/2/2，維持在反應溫度-20°C~-15°C的條件下，反應22~24h。
5.如權(quán)利要求2至4所述的制備方法，其特征在于:所述第二步具體為將第一步獲得的(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯各自與氫氧化鋰(LiOH)混合反應，進行堿性條件下的水解反應，分別獲得(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[3，1,0]己烷-3-甲酸和(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[3,1,0]己烷-3-甲酸。
6.如權(quán)利要求2至5所述的制備方法，其特征在于:所述第三步具體為將第二步獲得的產(chǎn)物(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[3,1,0]己烷_3_甲酸和(1R，3R，5R) -N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[3，I，O]己烷-3-甲酸各自與嗎啉、1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸(EDCI)U-羥基苯并三唑(HOBT)和三乙胺(Et3N)混合進行酰胺化反應，分別獲得(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[3，1，0]己烷-3-甲酰胺嗎啉和(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[3,1,0]己烷_3_甲酰胺嗎啉。
7.如權(quán)利要求2至6所述的制備方法，其特征在于:所述(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[3,1,0]己烷-3-甲酸和(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[3,1,O]己烷-3-甲酸與嗎啉、1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸(EDCI)、1-羥基苯并三唑(HOBT)、三乙胺(Et3N)的摩爾反應比為1:1.5~2.0:1.5~2.0:1.5~2.0:1.5~2.0，反應條件為保持溫度為15~25°C反應14~16h。
8.如權(quán)利要求2至7所述的制備方法，其特征在于:所述第四步具體為將第三步獲得的產(chǎn)物(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[3,1,0]己烷_3_甲酰胺嗎啉和(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[3，1，0]己烷-3-甲酰胺嗎啉各自與三氟乙酸混合，進行酸性條件下的酰胺水解反應，隨后保持溫度5°C反應2~4h，分別獲得(1S，3R，5S) -2-氮雜雙環(huán)[3,1,0]己烷-3-甲酰胺嗎啉和(lR，3R，5R)-2-氮雜雙環(huán)[3,1,0]己烷_3_甲酰胺嗎啉。
9.如權(quán)利要求2至8所述的制備方法，其特征在于:所述第五步具體為將第四步獲得的產(chǎn)物(lS，3R，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3，1，0]己烷-3-甲酰胺嗎啉和(IR，3R，5R)-2-氮雜雙環(huán)[3,1,0]己烷-3-甲酰胺嗎 啉各自與四氫鋰鋁(LiAlH4)混合，進行堿性條件下的還原反應，獲得(lS，3R，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3，1，0]己烷-3-甲基嗎啉和(IR，3R，5R)-2-氮雜雙環(huán)[3，I，O]己燒-3_甲基嗎琳。
10.采用權(quán)利要求2至9所述的制備方法制備的具有環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)的R-脯氨酸的嗎啉衍生物作為催化劑的應用。
【文檔編號】B01J31/02GK103467360SQ201310411944
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2013年9月9日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月9日
【發(fā)明者】謝景力, 余焓, 張俊勇 申請人:嘉興學院