專利名稱：取代的苯磺酰脲和苯磺酰硫脲、其制備方法、作為藥物或診斷藥的用途，以及含有它的藥品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I取代的苯磺酰脲和苯磺酰硫脲及其藥用鹽 式中R(1)為氫，甲基或三氟甲基；R(2)為具有4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子的烷氧基，其中1到6個(gè)碳原子可被雜原子O、NH、S代替；E為氧或硫；Y為〔CR(3)2〕1-4；R(3)為氫，具有1或2個(gè)碳原子的烷基；X為氫，鹵素，具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基；Z為鹵素，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基.或具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基。
磺酰脲已知敘述于德國(guó)專利2413514和1518874中。在這些專利中敘述了它們的降血糖作用。這些降血糖作用的磺酰脲的原型物為格列苯脲，它用于治療糖尿病，并作為科研工具藥用來(lái)研究所謂的ATP敏感的鉀通道。優(yōu)降糖除有降血糖作用外，還有其它迄今未應(yīng)用于治療的作用，這些全都?xì)w因于該ATP-敏感的鉀通道的阻斷，其中尤其是對(duì)心臟的抗纖顫作用。但在治療心房纖顫或其初始期時(shí)，同時(shí)發(fā)生不希望有或甚至是危險(xiǎn)的降血糖作用，因?yàn)檫@會(huì)使患者的癥狀進(jìn)一步惡化。
在歐洲專利公開(kāi)0612724(HOE93/F056)已敘述了具有更小的降血糖作用的化合物，但還不足以達(dá)到用于許多目的。但其中在取代基R(2)上有兩個(gè)雜原的化合物。
本

發(fā)明內(nèi)容
是合成這樣的化合物，它們具有如同優(yōu)降糖對(duì)心臟有良好作用，但在對(duì)心臟作用的劑量或濃度下，與優(yōu)降糖相比，沒(méi)有或具有顯著小的對(duì)血糖作用。
本文開(kāi)始所述的化合物滿足這些目的。
式I化合物及其藥用鹽優(yōu)選為R(1)為氫，甲基或三氟甲基；R(2)為具有4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子的烷氧基，其中1到6個(gè)碳原子可被雜原子O、NH、S代替；E為氧或硫；Y為直鏈取代的或未取代的式-〔CR(3)2〕1-4的烴基；R(3)為氫或具有1或2個(gè)碳原子的烷基；X為氫、氯、氟或具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；Z為硝基、氟、氯，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，或具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基。
式I化合物及其藥用鹽特別優(yōu)選為R(1)為氫，甲基；R(2)為具有4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子的烷氧基，其中1到6個(gè)碳原子可被雜原子O、NH、S代替；E為氧或硫；Y為-〔CR(3)2〕1-4；R(3)為氫或具有1或2個(gè)碳原子的烷基；X為氫、氯、氟或具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；Z為氯、氟，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，或具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基。
式I化合物及其藥用鹽特別尤其優(yōu)選為R(1)為氫，甲基；R(2)為甲氧乙氧基或甲氧乙氧乙氧基；E為氧或硫；Y為-〔CR(3)〕2-3；R(3)為氫或甲基；X為氫、氯、氟或具有1、2或3或個(gè)碳原子的烷基；Z為氯、氟，具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基，或具有1、2或3個(gè)碳原子的烷氧基。
除另行指出外，烷基是帶有1-6個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀飽和烴基。末端烷氧基為帶有具有1到10個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀飽和烴基的醚取代基。鹵素取代基為氟、氯、溴和碘。烷基側(cè)鏈Y和烷氧基的碳原子可以是不對(duì)稱取代的。
本發(fā)明化合物可為一種或另一種對(duì)映異構(gòu)體，或外消旋混合物，或不同比例的兩個(gè)對(duì)映體的混合物。此外，該化合物可在在烷基側(cè)鏈Y和烷氧基鏈上有兩個(gè)手性中心，在這種情況下，本發(fā)明化合物既可為單一的對(duì)映體本身，也可以是不同比例的兩個(gè)對(duì)映體的混合物及相應(yīng)的內(nèi)消旋化合物。
本發(fā)明的化合物為治療所有類型心律失常的很有價(jià)值的藥物，而且可用于防止心律失常所導(dǎo)致的突然性心臟死亡，因此可將其用作抗心律失常藥物。心臟心律失常的例子有室上性心律失常，例如房性心動(dòng)過(guò)速、心房撲動(dòng)或陣發(fā)性室上性心律失常，或室性心律失常，例如室性期外收縮，但特別是威及生命的是室性心動(dòng)過(guò)速或特別危險(xiǎn)的室性纖顫。它們特別適用于那些冠狀血管狹窄所造成的心律失常的情況，例如在心絞痛或急性心肌梗塞時(shí)發(fā)生的或作為心肌梗塞的慢性后遺癥所發(fā)生的心律失常。因此，它們特別適用于心肌梗塞后的病人以防止突然性的心臟死亡。其中這一類型的心律失常和/或心律失常引起的突然性心臟死亡起著主要作用的其它病癥例如為心機(jī)能不全和長(zhǎng)期高血壓所引起的心臟肥大。
而且，本化合物對(duì)降低了的心臟收縮性有積極作用。這涉及與疾病有關(guān)的心臟收縮性的下降，例如心機(jī)能不全所引起的收縮性下降，但也涉及急性病癥例如休克時(shí)導(dǎo)致的心力衰竭。同樣，在心臟移植時(shí)，手術(shù)后心臟可更快和更有效地恢復(fù)其功能。同樣可應(yīng)用于需要通過(guò)心臟麻痹溶液使心臟的活動(dòng)暫時(shí)停止的心臟手術(shù)中。
適用于評(píng)價(jià)這些活性所用的試驗(yàn)動(dòng)物例如用小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、狗、猴或豬。這些化合物可用作人用藥或獸藥。此外，它們可作為中間體用于制備其它藥物。
本發(fā)明還涉及制備化合物I的方法，它包括(a)將具有結(jié)構(gòu)式II的芳香族磺酰胺 或其式III的鹽 與式IV的R(1)取代的異氰酸酯反應(yīng)R(1)-N＝C＝OIV生成取代的苯磺酰脲Ia
在結(jié)構(gòu)式III的鹽中合適的陽(yáng)離子為堿金屬離子、堿土金屬離子、銨離子和四烷基銨離子。也可使用與R(1)取代的異氰酸酯IV相當(dāng)?shù)腞(1)取代的氨基甲酸酯、R(1)取代的氨基甲酰鹵化物或R(1)取代的脲。(b)未取代的苯磺酰脲Ia〔R(1)＝H〕可通過(guò)下述反應(yīng)制備，將式II的芳香苯磺酰胺或其鹽III與三烷基甲硅烷基異氰酸酯或四異氰酸硅反應(yīng)并將起初生成的硅取代的苯磺酰脲水解。
此外還可以通過(guò)將苯磺酰胺II或其鹽III與鹵化氰反應(yīng)并將最初形成的N-氰基磺酰胺用無(wú)機(jī)酸在0℃至100℃的溫度下水解制得苯磺酰脲Ia。(c)由芳香苯磺酰胺II或其鹽III與式V的R(1)取代的三氯乙酰胺在堿存在的條件下于惰性溶劑中于25℃-150℃溫度反應(yīng)制得苯磺酰脲Ia，方法參照Synthesis(合成)1987，734-735。
Cl3C-C(CO)-NHR(1)V合適的堿為，例如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、氫化物、氨化物或相應(yīng)的醇鹽，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣、氨化鈉、氨化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀或乙醇鉀。適宜的惰性溶劑為醚，例如四氫呋喃、二噁烷、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)，酮類，例如丙酮或丁酮，腈類，例如乙腈，硝基化合物，例如硝基甲烷，酯類，例如乙酸乙酯，酰胺類，例如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)，六甲基磷酰胺，亞砜類，例如DMSO，砜類，例如環(huán)丁砜，烴類，例如苯、甲苯、二甲苯。而且，這些溶劑之間的混合物也同樣適用。(d)苯磺酰硫脲Ib 可由苯磺酰胺II或其鹽III和R(1)取代的異硫氰酸酯VI制備R(1)-N＝C＝S VI未取代的苯磺酰硫脲化合物Ib〔R(1)＝H〕可由下述方法制備，將芳香苯磺酰胺II或其鹽III與三甲基甲硅烷基異硫氰酸酯或四異硫氰酸硅反應(yīng)，并將最初形成的硅取代的苯磺酰脲水解。此外，可以用芳香苯磺酰胺II或其鹽III與苯甲?；惲蚯杷狨シ磻?yīng)并將中間產(chǎn)物苯甲?；〈谋交酋Ａ螂迮c無(wú)機(jī)酸水溶液反應(yīng)以生成Ib〔R(1)＝H〕。類似的方法在J.Med.Chem.1992，35，1137-1144中有述。(e)式Ia的取代的苯磺酰脲可通過(guò)結(jié)構(gòu)為Ib的苯磺酰硫脲的轉(zhuǎn)化反應(yīng)制備。在相應(yīng)的取代的苯磺酰硫脲中以氧原子取代硫原子的反應(yīng)可以例如借助重金屬的氧化物或鹽或者通過(guò)使用諸如過(guò)氧化氫、過(guò)氧化鈉或亞硝酸之類的氧化劑來(lái)進(jìn)行。硫脲也可以用光氣或五氯化磷處理進(jìn)行脫硫。所得的中間產(chǎn)物為氯甲脒或碳化二亞胺，然后通過(guò)皂化或加入水的方式將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的取代的苯磺酰脲。在去硫化過(guò)程中，異硫脲與硫脲的表現(xiàn)相似，也可同樣用作這些反應(yīng)的起始物。(f)苯磺酰脲Ia可以使用R(1)取代的脲或R(1)取代的雙(三烷基甲硅烷基)脲由式VII的苯磺酰鹵制備?？砂礃?biāo)準(zhǔn)的方法自所得的(三烷基甲硅烷基)苯磺酰脲中除去三烷基甲硅烷基保護(hù)基。此外，磺酰氯VII可與乙二酰脲反應(yīng)以得到苯磺酰乙二酰脲，它用無(wú)機(jī)酸水解生成相應(yīng)的苯磺酰脲Ia。 (g)苯磺酰脲Ia可由結(jié)構(gòu)式為R(1)-NH2的胺與結(jié)構(gòu)式為VIII的苯磺?；惽杷狨シ磻?yīng)而制備。

同樣，胺R(1)-NH2可以與苯磺?；被姿狨ァ⒈交酋；被柞｛u或苯磺酰脲Ia〔其中R(1)＝H〕反應(yīng)以生成化合物Ia。(h)苯磺酰硫脲Ib可以通過(guò)結(jié)構(gòu)式為R(1)-NH2的胺與式IX的苯磺?；惲蚯杷狨シ磻?yīng)而制備。 同樣，胺R(1)-NH2可與苯磺?；被姿崃蝓セ虮交酋；虼被柞｛u反應(yīng)以生成化合物Ib。(i)可以應(yīng)用一種氧化劑，例如過(guò)氧化氫、過(guò)氧化鈉或亞硝酸將相應(yīng)的取代的苯亞氧硫基脲或苯亞硫?；逖趸陨杀交酋ｋ錓a。
化合物I及其生理可接受的鹽為有效的治療劑，它們不僅適于用作抗心律失常藥，也可用于預(yù)防人或哺乳動(dòng)物(例如猴、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠和貓)的心血管系統(tǒng)障礙的病例、心機(jī)能不全、心臟移植和腦血管疾病?；衔颕的生理可接受鹽可參照Remmington’s Pharmacentical Science，17版，1985，14-18頁(yè)，理解為式XI化合物， 它可由無(wú)毒的有機(jī)和無(wú)機(jī)堿和取代的苯磺酰脲I制備。本文中，式XI中M為鈉、鉀、銣、鈣、鎂或銨離子的鹽是優(yōu)選的，也可以是堿性氨基酸(如賴氨酸或精氨酸)的酸加合物。
苯磺酰脲I的上述合成方法的起始化合物以已知的方法制備，這在文獻(xiàn)中有述(例如標(biāo)準(zhǔn)手冊(cè)如Houben-Weyl，Melhodender Organischem Chemie(有機(jī)化學(xué)方法)，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart；Orgaanic Reactions，John Wiley &. Sons，Inc.，New York；在上文中提到的專利公開(kāi)文件中也有述)，即對(duì)于上述反應(yīng)是已知的且適宜的反應(yīng)條件下制備。也可使用已知的但此處未詳細(xì)敘述的方法。如果需要，起始物也可就地生成，即不將它們從反應(yīng)混合物中分離出來(lái)而立即進(jìn)行進(jìn)一步的反應(yīng)。
反應(yīng)式1
這樣，按照反應(yīng)式1將適當(dāng)取代的式XII胺進(jìn)行酰化和氯磺化，對(duì)于氨基進(jìn)行酰化的?；噭└鶕?jù)需要宜用式R(4)-COB羧酸的烷基酯、酰鹵(如酰氯或酰溴)或酸酐。此處R(4)為三鹵代甲基，(C1-C4)-烷基或苯甲酸衍生物。該苯甲酸衍生物可未被取代或被相同或不同的基團(tuán)X，Z單取代或2取代。取代基X可為氫、(C1-C4)-烷基或鹵素，取代基Z可為氫、鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基或硝基。B為離去基團(tuán)如鹵化物、(C1-C4)-烷氧基、三鹵代乙酸根、(C1-C4)-羧酸根。對(duì)此例如乙酸酐、三鹵代乙酸酐、乙酰鹵、三鹵代乙酰鹵、丙酰氯、異丁酰溴、和異丁酰氯、甲酸/乙酸酐，苯甲酰氯、5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯或-酸酐，以及-(C1-C4)烷基酯或2，5-二氟苯甲酰氯?；衔颴III的合成是在加入叔堿如吡啶或三烷基胺、在有或沒(méi)有惰性溶劑的存在下進(jìn)行，此時(shí)也可加入催化劑如二甲基氨基吡啶。反應(yīng)可在大約0℃-160℃、優(yōu)選于20-150℃進(jìn)行。胺XII的?；瓤梢允潜Ｗo(hù)基也(在苯甲酸衍生物情況下)可是化合物I的一部分。作為惰性溶劑宜用醚類如四氫呋喃、二噁烷、乙二醇醚如乙二醇單甲醚或單乙醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)，乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)，酮類如丙酮或丁酮，腈類如乙腈，硝基化合物如硝基甲烷，酯類如乙酸乙酯，酰胺如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)，六甲基磷酰胺，亞砜類如DMSO，氯代烴類如二氯甲烷，氯仿，三氯乙烯，1，2-二氯乙烷，或四氯化碳，烴類如苯，甲苯，二甲苯。還可用這些溶劑的混合物。 由反應(yīng)式I得到的?；陌稾III可按反應(yīng)式2以已知方法轉(zhuǎn)變成磺酰胺XIV?；酋０稾IV以已知的方法制備，即應(yīng)用已知的并適用于所述反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)條件制備。在這種情況下，也可以利用一些已知的但此處未詳述的方法。如果需要，合成可以一步、兩步或更多步完成。尤其是方法優(yōu)選將?；陌稾II通過(guò)親電試劑在有或沒(méi)有惰性溶劑的條件下轉(zhuǎn)化成芳香族磺酸及其衍生物，例如磺酰鹵，其中反應(yīng)溫度為-10℃至120℃，優(yōu)選0℃至100℃。例如，可以使用硫酸或發(fā)煙硫酸進(jìn)行磺化，使用鹵磺酸進(jìn)行鹵磺化，在無(wú)水金屬鹵化物存在的條件下與磺酰鹵反應(yīng)，或者在無(wú)水金屬鹵化物存在的條件下與亞磺酰鹵反應(yīng)隨后進(jìn)一步氧化(以已知的方式進(jìn)行)以生成芳香磺酰氯。如果磺酸為最初的反應(yīng)產(chǎn)物，這些產(chǎn)物可以以已知的方法通過(guò)使用酰鹵例如三鹵化磷、五鹵化磷、三氯氧化磷、亞硫酰鹵或乙二酰鹵轉(zhuǎn)變成磺酰氯，可以將這些產(chǎn)物直接反應(yīng)或先用叔胺例如吡啶或三烷基胺、或堿金屬或堿土金屬氫氧化物或可就地生成這些堿性化合物的試劑處理。將磺酸衍生物以文獻(xiàn)中已知的方法轉(zhuǎn)化成磺酰胺，優(yōu)選在惰性溶劑中使磺酰氯與氨水在0℃至100℃溫度下反應(yīng)。另外，芳香磺酰胺可按文獻(xiàn)中所述的方法合成，即由反應(yīng)式1制備的式XIII?；放c堿金屬或堿土金屬有機(jī)試劑反應(yīng)，反應(yīng)在惰性溶劑中、在惰性氣體氛圍下、于-100℃至50℃、優(yōu)選-100℃至30℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行，與二氧化硫反應(yīng)，然后以氨基磺酸進(jìn)行熱處理。
若胺XIII的?；鳛楸Ｗo(hù)基，在制得磺酰胺XIV后其可用酸或堿裂解除掉。通過(guò)用含水酸或酸在惰性溶劑中裂解可制成相應(yīng)的酸加合鹽。該反應(yīng)可考慮用硫酸，硝酸，氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸，磷酸如正磷酸，氨基磺酸，還有有機(jī)酸，尤其是脂肪族、脂環(huán)族、芳脂族、芳香族或雜環(huán)族的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，如乙酸，丙酸，新戊酸，二乙基乙酸，丙二酸，琥珀酸，庚二酸，富馬酸，馬來(lái)酸，乳酸，酒石酸，蘋果酸，苯甲酸，水楊酸，2-或3-苯基丙酸，苯基乙酸，檸檬酸，葡糖酸，抗壞血酸，煙酸，異煙酸，甲烷-或乙烷磺酸，乙烷二磺酸，2-羥基乙烷磺酸，苯磺酸，對(duì)甲苯磺酸，萘磺酸或萘二磺酸，十二烷基硫酸。式XIII的?；房捎脡A在含水或惰性溶劑中裂解。堿例如宜用堿金屬或堿土金屬氫氧化物，氫化物，氨化物，或醇化物，如氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈣，氫化鈉，氫化鉀，氫化鈣，氨基鈉，氨基鉀，乙醇鈉，甲醇鈉或乙醇鉀，甲醇鉀。
上面提及的式III的芳香性苯磺酰胺可由所制得的磺酰胺取代的胺或它的酸加合鹽制備得到。根據(jù)R(1)，R(2)，R(3)，X，Y和Z基團(tuán)的性質(zhì)，在個(gè)別情況下所述的一種或其他方法不適用來(lái)制備式I化合物，或者至少需對(duì)活性基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。這種出現(xiàn)比例很小的情況對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是不難理解的，不難用某種已述的合成方法加以制備。
化合物I可具有1個(gè)或多個(gè)手性中心。因而在制備時(shí)可作為外消旋物得到，或若用光活性原料，也可得到光活性產(chǎn)物。如果化合物有2個(gè)或多個(gè)手性中心時(shí)，合成中可作為外消旋物的混合物而得到，例如可用隋性溶劑經(jīng)重結(jié)晶方法將外消旋物混合物分離成純凈的單個(gè)異構(gòu)體。根據(jù)需要將得到的外消旋物按已知的機(jī)械的或化學(xué)的方法拆分成它們的對(duì)映體。這樣，可將外消旋物與光活性分離試劑反應(yīng)，生成非對(duì)映異構(gòu)體。用于分離堿性化合物的試劑例如宜用光活性羧酸，如R-，或R，R-，和S-，或S，S-型的酒石酸，二苯甲?；剖?，二乙?；剖?，樟腦磺酸，扁桃酸，蘋果酸或乳酸。甲醇類還可借助手性?；噭鏡-或S-a-甲基芐基異氰酸酯，酰胺化后再分離之。各種形式的非對(duì)映異構(gòu)體可按已知方法分離，例如用分步結(jié)晶法分離，式I的對(duì)映體按已知方法由非對(duì)映異構(gòu)體中分離出。對(duì)映體的拆分還可通過(guò)于光活性載體材料上經(jīng)層析分開(kāi)。
按照本發(fā)明的化合物I及其生理可接受的鹽可用于生產(chǎn)藥用制劑，尤其是以非化學(xué)方法生產(chǎn)。在本文中，它們本身可以與至少一種固體或液體賦形劑或輔劑一起或與其它具有心血管活性的藥物(例如鈣拮抗劑、NO供體或ACE抑制劑)合用制成合適的劑型。這些制劑可用作人用藥或獸藥。可能的賦形劑為適于胃腸道給藥(例如口服)或非腸道給藥(如靜脈給藥或局部給藥)且不與此新化合物反應(yīng)的有機(jī)或無(wú)機(jī)物質(zhì)，例如水、植物油、苯甲醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、明膠、碳水化合物例如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石、羊毛脂和凡士林。尤其是片劑、包衣片、膠囊、糖漿、汁液或滴劑適用于口服給藥，溶液劑(優(yōu)選油或水溶液)及此外的懸浮液劑、乳液劑或移植片劑適用于直腸給藥，軟膏、乳膏劑、糊劑、洗劑、凝膠、噴霧劑、泡沫劑、氣霧劑、溶液劑(例如溶劑為醇如乙醇或異丙醇、乙腈、DMF、二甲基乙酰胺、1，2-丙二醇或它們之間或與水的混合物)或散劑適用于局部給藥。該新化合物也可以被凍干且所得的凍干物可用于生產(chǎn)注射用制劑。尤其為了局部用藥時(shí)，脂質(zhì)體制劑也適用。這些制劑含有穩(wěn)定劑和/或潤(rùn)濕劑、乳化劑、鹽和/或輔劑如潤(rùn)滑劑，防腐劑、調(diào)節(jié)浸透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、著色劑和調(diào)味劑和/或芳香物質(zhì)。如果需要，其中也可以含有一種或多種其它活性成分，例如一種或多種維生素。
化合物I用于治療心律失常所必需的劑量取決于治療是急性的還是預(yù)防性的。如果用于預(yù)防，每公斤每天劑量為約至少0.1mg(優(yōu)選至少1mg)至最多100mg(優(yōu)選最多10mg)是適宜的，以體重75公斤的成人為基，優(yōu)選劑量為每公斤每天1-10mg。這時(shí)，該劑量可口服或非腸道一次給藥或者分為直至四次給藥。如果用于治療急性心律失常，例如在特護(hù)時(shí)，非腸道給藥效果更好。在緊急狀態(tài)時(shí)優(yōu)選的劑量范圍可以是10至100mg，給藥方式可以為例如靜脈連續(xù)輸注。
按照本發(fā)明，除了在實(shí)施例中描述的化合物之外，下表中匯編的化合物I也可以得到(1)2-甲氧基-5-氯-{N-2-〔3-磺?；被?N-(甲基氨基羰基)-4-甲氧乙氧苯基〕-乙基}-苯甲酰胺(2)2-甲氧基-5-氟-{N-2-〔3-磺?；被?N-(甲基氨基羰基)-4-甲氧乙氧苯基〕-乙基}-苯甲酰胺(3)2-甲氧基-5-氟-{N-2-〔3-磺?；被?N-(甲基氨基硫代羰基)-4-甲氧乙氧苯基〕-乙基}-苯甲酰胺實(shí)施例12-甲氧基-5-氯-{N-2-〔3-磺酰基氨基-N-(甲基氨基硫代羰基)-4-甲氧乙氧苯基〕-乙基}-苯甲酰胺 670mg 2-甲氧基-5-氯-{N-2-〔3-磺?；被?4-甲氧乙氧苯基〕-乙基}-苯甲酰胺溶解于10ml無(wú)水DMF中，加入70mg 60％NaH。室溫下攪拌20分鐘，滴加入1.6ml 1Mol濃度的異硫氰酸甲酯的DMF溶液，于80℃加熱1.5小時(shí)，冷卻后將此反應(yīng)液滴加到100ml 1N鹽酸中。用乙酸乙酯萃取，干燥，真空除去溶劑，得到的固體物質(zhì)溶解于少量熱乙醇中，加水使其沉淀，產(chǎn)率720mg，熔點(diǎn)134℃。實(shí)施例22-甲氧基-5-氯-{N-2-〔3-磺酰基氨基-N-(甲基氨基硫代羰基)-4-甲氧乙氧乙氧苯基〕-乙基}-苯甲酰胺
390mg 2-甲氧基-5-氯-{N-2-〔3-磺?；被?4-(甲氧乙氧乙氧苯基〕-乙基}-苯甲酰胺溶解于6ml DMF中，加入35mg 60％NaH。室溫?cái)嚢?0分鐘，滴加入0.8ml 1Mol濃度的異硫代氰酸甲酯的DMF溶液，80℃加熱1.5小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)液滴加到50ml 1N鹽酸中，乙酸乙酯萃取，干燥，真空除去溶劑，產(chǎn)品熔點(diǎn)108℃。藥理學(xué)數(shù)據(jù)化合物I的治療特性可用下列模型顯示(1)在豚鼠的乳突肌上的動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間(a)介紹正如在心肌細(xì)胞局部缺血期間觀察到的，ATP缺乏狀態(tài)導(dǎo)致動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間的縮短。它們被認(rèn)作是所謂折返心率失常(它常引起心臟猝死)的原因之一。通過(guò)ATP的下降而引起的ATP-敏感的K通道的開(kāi)放被認(rèn)為是根本原因。
(b)方法用標(biāo)準(zhǔn)微電極技術(shù)測(cè)定動(dòng)作電位。為此，將不同性別的豚鼠通過(guò)打擊其頭部至死，移出心臟，并將乳突肌分離并懸掛于器官浴器(Organbad)中。器官浴器灌以Ringer溶液(0.9％氯化鈉、0.048％氯化鉀、0.024氯化鈣、0.02％碳酸氫鈉和0.1％葡萄糖)并在36℃充入95％氧和5％二氧化碳的混合氣體。用1V和1毫秒(ms)時(shí)間及頻率2Hz的矩形脈沖通過(guò)電極刺激肌肉。將裝有3mM氯化鉀溶液的玻璃微電極插入到細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生并記錄動(dòng)作電位。試驗(yàn)物質(zhì)以2.2×10-5mol每升的濃度加入到Ringer溶液中。用HugoSachs放大器將動(dòng)作電位放大并顯示在示波器上。動(dòng)作電位的持續(xù)時(shí)間在再極化度為95％(APD95)時(shí)確定。
通過(guò)加入1μM鉀通道開(kāi)放劑(Kaliumkanaloffner)溶液Hoe234(J.Kaiser，H.Gogelein，Naunyn-Schmiedebergs Arch.Pharm.1991，343，R59)或通過(guò)加入2-脫氧葡萄糖產(chǎn)生動(dòng)作電位的降低。這些物質(zhì)的動(dòng)作電位降低效應(yīng)通過(guò)同時(shí)加入試驗(yàn)物質(zhì)來(lái)抑制或減輕。將試驗(yàn)物質(zhì)作為在丙二醇中的貯備液加入浴液中。指示的數(shù)據(jù)值為加入后30分鐘的測(cè)量值。優(yōu)降糖在這些檢測(cè)中作為標(biāo)準(zhǔn)。所有例子中的試驗(yàn)濃度為2×10-6M。
(c)結(jié)果檢測(cè)值如下

權(quán)利要求
1.式I取代的苯磺酰脲和苯磺酰硫脲及其藥用鹽 式中R(1)為氫，甲基或三氟甲基；R(2)為具有4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子的烷氧基，其中1到6個(gè)碳原子可被雜原子O、NH、S代替；E為氧或硫；Y為〔CR(3)2〕1-4；R(3)為氫，具有1或2個(gè)碳原子的烷基；X為氫，鹵素，具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基；Z為鹵素，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基，或具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基。
2.按照權(quán)利要求1的式I化合物，其特征是，R(1)為氫，甲基或三氟甲基；R(2)為具有4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子的烷氧基，其中1到6個(gè)碳原子可被雜原子O、NH、S代替；E為氧或硫；Y為直鏈取代的或未取代的式-〔CR(3)2〕1-4的烴基；R(3)為氫或具有1或2個(gè)碳原子的烷基；X為氫、氯、氟或具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；Z為硝基、氟、氯，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，或具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基。
3.按照權(quán)利要求1或2的至少1項(xiàng)的式I化合物，其特征是，R(1)為氫，甲基；R(2)為具有4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子的烷氧基，其中1到6個(gè)碳原子可被雜原子O、NH、S代替；E為氧或硫；Y為-〔CR(3)2〕1-4；R(3)為氫或具有1或2個(gè)碳原子的烷基；X為氫、氯、氟或具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；Z為氯、氟，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，或具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基。
4.按照權(quán)利要求1到3中至少1項(xiàng)的式I化合物，其特征是，R(1)為氫，甲基；R(2)為甲氧乙氧基或甲氧乙氧乙氧基；E為氧或硫；Y為-〔CR(3)〕2-3；R(3)為氫或甲基；X為氫、氯、氟或具有1、2或3或個(gè)碳原子的烷基；Z為氯、氟，具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基，或具有1、2或3個(gè)碳原子的烷氧基。
5.按照權(quán)利要求1的式I化合物的制備方法，其特征是，(a)式II的芳族磺酰胺或它的式III鹽與式IV的R(1)-取代的異氰酸酯反應(yīng)，生成取代的苯磺酰脲Ia， R(1)-N＝C＝OIV式中R(1)，R(2)，X，Y和Z的含義與權(quán)利要求1所述的相同，M可為堿金屬離子、堿土金屬離子、銨離子或四烷基銨離子，或(b)未取代的苯磺酰脲Ia〔R(1)＝H〕是由芳香性的苯磺酰胺II或它的鹽III與三烷基甲硅烷基異氰酸酯或四異氰酸硅反應(yīng)，并將生成的硅取代的苯磺酰脲水解得到，或，(c)苯磺酰脲Ia是由芳香性的苯磺酰胺II或它的鹽III與式V的R(1)-取代的三氯乙酰胺在堿的存在下反應(yīng)而制備，或Cl3C-C(CO)-NHR(1) V(d)苯磺酰硫脲Ib是由苯磺酰胺II或它的鹽III與式VI的R(1)-取代的硫代異氰酸酯反應(yīng)而制備，或 R(1)-N＝C＝S VI(e)取代的苯磺酰脲Ia可由式Ib的苯磺酰硫脲經(jīng)轉(zhuǎn)化反應(yīng)得到，或(f)可將R(1)-取代脲或R(1)-取代的雙(三烷基甲硅烷基)脲與式VII的苯磺酰鹵反應(yīng)制得苯磺酰脲Ia， (g)可將式R(1)-NH2的胺與式VIII的苯磺酰基異氰酸酯反應(yīng)制備苯磺酰脲Ia，或 (h)可將式R(1)-NH2的胺與式IX的苯磺?；惲蚯杷狨シ磻?yīng)制備苯磺酰硫脲Ib，或 (i)取代的苯亞氧硫基脲或苯亞硫?；蹇山?jīng)用氧化得到式Ia的苯磺酰脲，并必要時(shí)轉(zhuǎn)變成其藥用鹽。
6.權(quán)利要求1的式I化合物用于制備治療心律失常藥物的用途。
7.權(quán)利要求1的式I化合物用于制備防止心臟猝死藥物的用途。
8.權(quán)利要求1的式I化合物用于制備治療心臟缺血狀態(tài)藥物的用途。
9.權(quán)利要求1的式I化合物用于制備對(duì)ATP-敏感的鉀通道有抑制作用的科學(xué)工具的用途。
10.權(quán)利要求1的式I化合物用于制備治療心力衰減的藥物的用途。
11.權(quán)利要求1的式I化合物用于制備心臟移植后改善心功能的藥物的用途。
12.一種治療藥，其特征是，含有效量的權(quán)利要求1的式I化合物。
全文摘要
式I的取代的苯磺酰脲和苯磺酰硫脲對(duì)心血管系統(tǒng)有良好的作用，式中R(1)，R(2)，E，X，Y和Z的含義與權(quán)利要求中所述的相同。
文檔編號(hào)A61P9/06GK1134414SQ9610201
公開(kāi)日1996年10月30日 申請(qǐng)日期1996年2月14日 優(yōu)先權(quán)日1995年2月17日
發(fā)明者H·恩格勒特, U·格拉赫, D·馬尼, H·約格萊恩, J·凱瑟 申請(qǐng)人:赫徹斯特股份公司