專利名稱：神經(jīng)酰胺類化合物，其制備方法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及神經(jīng)酰胺[或稱為N-脂?；?神經(jīng))鞘氨醇，英文為ceramide]類新化合物，其制備方法及其用途，尤其是在化妝，或皮膚或皮膚病學(xué)上用于治療和保護(hù)皮膚，毛發(fā)，指甲和睫毛。
皮膚受涼，陽光照射，處于低相對(duì)濕度環(huán)境，洗滌組合物重復(fù)處理和與有機(jī)溶劑接觸是以不同程度導(dǎo)致皮膚明顯或可見干燥的因素。皮膚變得更為干燥和缺乏柔韌性并且皮膚松馳或不光滑感就更為突出。此外，常經(jīng)受某些毛發(fā)處理后的毛發(fā)也失去其光澤或亮麗外觀并且可能變得粗糙和易脆。
本申請(qǐng)人因此已開發(fā)出可防止或糾正皮膚出現(xiàn)明顯或可見干燥現(xiàn)象并且可恢復(fù)皮膚的柔軟性或柔韌性，同時(shí)也可使毛發(fā)光亮和柔滑的化合物。
已提出用神經(jīng)酰胺解決該問題。的確已知這些化合物是角質(zhì)層中interconéocytair脂類的主要構(gòu)造成分并且有助于保持皮膚阻擋層的完整性。
化妝品中所用神經(jīng)酰胺常為天然提取物，尤其是取自豬皮，牛腦，雞蛋，血細(xì)胞，植物如小麥等(見日本專利申請(qǐng)J 86/260008和J 87/120308)。還提出用這些神經(jīng)酰胺保護(hù)毛發(fā)(EP 0,278,505)。
因此，這總是涉及到或大量或少量含神經(jīng)酰胺的混合物，但其組成難于控制。而且，這些混合物易受細(xì)菌污染。所以，又難于保存這些混合物。在這類混合物來源于動(dòng)物時(shí)，還有受BSE(encéphalopathiebovine spongiforme或bovine spongiform encephalopathy)制劑污染的危險(xiǎn)。
每一種天然神經(jīng)酰胺都有明確而且獨(dú)特的立體異構(gòu)體如已提出的二氫(神經(jīng))鞘氨醇，植物鞘氨醇或4-羥二氫(神經(jīng))鞘氨醇和(神經(jīng))鞘氨醇(也稱為sphingénine)，其結(jié)構(gòu)分別是(2S，3R)-2-氨基-1，3-十八碳烷二醇，(2S，3S，4R)-2-氨基-1，3，4-十八碳烷三醇和(2S，3R，4E)-2-氨基-4-十八碳烯-1，3-二醇[見J.Biochem.79，11-21(1977)]。
為了解決這些問題，我們已提出合成神經(jīng)酰胺，尤其可參見歐洲專利申請(qǐng)No.0,500,437。用于旨在治療或處理和保護(hù)皮膚和毛發(fā)的化妝或皮膚用組合物時(shí)，這些化合物具有潤濕或潤膚潤發(fā)(hydratant)功效，可防止皮膚或毛發(fā)出現(xiàn)某些明顯或可見的干燥現(xiàn)象。
但是，仍需要開發(fā)出用于化妝或皮膚用組合物時(shí)其潤濕或潤膚潤發(fā)效果優(yōu)于上述專利申請(qǐng)所述化合物效果的新化合物。
值得注意的還有專利申請(qǐng)WO 94/10131，其中說明了可獲得一系列或一族類似于DOWNING分類法(J.I.D.-84，410-412，1985)中神經(jīng)酰胺1的神經(jīng)酰胺的發(fā)酵方法，不幸的是該法僅限于得到這類神經(jīng)酰胺。
本發(fā)明目的是提出下式新化合物 其中*R1是C10-C25含羥基的飽和或不飽和烴基*n是0或1；*R2在n是1時(shí)是C1-C31直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基；在n是0時(shí)是C2-C31直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基；
這類化合物呈現(xiàn)為至少在式(I)的氨基醇部分的異構(gòu)體混合物形式。
這些新化合物用于化妝或皮膚用組合物時(shí)具有極好的潤膚和/或潤發(fā)功效。
R1是含羥基的飽和烴基時(shí)，則羥基相對(duì)于-CHOH-基團(tuán)中的碳優(yōu)選處于α位。該羥基可呈現(xiàn)為被取代形式。這類基團(tuán)尤其可用式-O-CO-CHOH-R4表示，其中R4是C1-C31直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基。
R1是含羥基的不飽和烴基時(shí)，則R1在相對(duì)于-CHOH-基團(tuán)中的碳的α位優(yōu)選帶有烯類(éthylénique)基團(tuán)。更具體地講，至少有一個(gè)羥基，優(yōu)選是該羥基處于相對(duì)于烯類基團(tuán)的α位。
R1優(yōu)選是含羥基的飽和烴基。
R1優(yōu)選是C12-C23含羥基的飽和或不飽和烴基。
R2優(yōu)選是直鏈烴基，更優(yōu)選是C2-C25烴基。
本發(fā)明化合物因此可呈現(xiàn)為至少在氨基醇部分的光學(xué)和/或幾何異構(gòu)體的混合物(對(duì)映體和/或非對(duì)映體混合物)形式，這使其區(qū)別于僅呈現(xiàn)單一異構(gòu)體形式的天然產(chǎn)物。
這類新化合物涂在皮膚上時(shí)具有提高和/或再建立起阻擋(barriére)功能的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明化合物優(yōu)選呈現(xiàn)為至少4種異構(gòu)體的混合物形式。
式(I)化合物優(yōu)先選自2-N-二十二碳烷酰氨基十八碳烷-1，3，4-三醇，2-N-(2-羥基十六碳烷酰)氨基十八碳烷-1，3，4-三醇和2-N-十六碳烷酰氨基十八碳烷-1，3，4-三醇。
用式(I)化合物處理的毛發(fā)具有光澤亮麗的外觀和輕柔的感覺并且對(duì)水不敏感，因?yàn)榭商峁┚鶆蚍植荚诿l(fā)外表面上的類脂物質(zhì)。而且，機(jī)械性質(zhì)或其結(jié)實(shí)性以及其活力均得以提高。
本發(fā)明化合物可與其他類脂一起形成脂囊體或脂泡體(vésicule)用適當(dāng)?shù)孽；瘎⑹?II)化合物或其反應(yīng)性或活性衍生物如鹽酸鹽的胺官能團(tuán)酰化即可得到本發(fā)明化合物。
本發(fā)明另一目的是提出上述式(I)化合物的異構(gòu)體混合物的制備方法，其特征在于其中包括(a)將呈現(xiàn)為至少2種異構(gòu)體的混合物形式的至少一種下式(II)化合物或至少一種式(II)化合物的反應(yīng)性或活性衍生物?；?式(II)中R1定義同上，其中采用至少一種下式(III)的?；瘎㏑2-(CHX)n-CO-A(III)式(III)中R2和n的定義同上，而X是選自羥基，鹵原子，優(yōu)選Br，Cl或I以及能形成OH基團(tuán)的式OB基團(tuán)的基團(tuán)；A是選自鹵原子，式-O-COO-R5基團(tuán)，式OR6基團(tuán)，基團(tuán) 以及基團(tuán) 的基團(tuán)，其中R5是C2-C8低級(jí)烴基，而R6是選自C1-C8低級(jí)烴基， 和 的基團(tuán)，
(b)分出所得化合物，以及(c)任選在X不是羥基時(shí)將所得化合物水解或氫解以將基團(tuán)OB轉(zhuǎn)化成羥基，而在此之前在X是鹵原子時(shí)任選進(jìn)行用基團(tuán)OB取代X的步驟。
本發(fā)明中“氨基醇部分”指式(I)中來自式(II)化合物的那部分。
該方法優(yōu)選在適當(dāng)溶劑存在下進(jìn)行。在可用于本發(fā)明方法的溶劑可舉出四氫呋喃(THF)，吡啶，1，2-二甲氧基乙烷，二甲基甲酰胺(DMF)，二氯甲烷(DCM)和叔丁基甲基醚(TBME)。
基團(tuán)OB優(yōu)先選自下列基團(tuán)乙酸根，苯甲酸酐，芐氧基，-OSi(CH3)3，-OSi(CH3)2(叔丁基)以及-OSi(叔丁基)(-C6H5)2。更優(yōu)選的OB是乙酸根。
A是優(yōu)先選自下列基團(tuán)的基團(tuán)-Cl，式-O-COO-C2H5的基團(tuán)，式-OCH3或-OC2H5的基團(tuán)， 和 尤其推薦以下列基團(tuán)作為A 和 尤其可推薦的?；瘎┦巧鲜鲧牾啺泛吞蓟啺返孽?，咪唑衍生物和酰氯。
因此，亦可用式(II)化合物的鹽如鹽酸鹽制備式(I)化合物。
式(II)化合物或其衍生物已知并尤其已由Prostenik(CroatiaChemica Acta，29，107-113，1957)和M.Jaeger(Angew.Chem.Int.，603-605，1981)作了說明。這些化合物是至少2種光學(xué)和/或幾何異構(gòu)體(對(duì)映體和/或非對(duì)映體)的混合物。
式(III)的?；瘎┦潜緦I(yè)人員已知的產(chǎn)品，也可呈現(xiàn)為異構(gòu)體的混合物，尤其是外消旋混合物形式。
本發(fā)明方法所用式(II)和(III)化合物的量一般選為(III)/(II)摩爾(mol)比大于或等于1。
本發(fā)明方法所用溫度可在寬范圍內(nèi)變化。步驟(a)的溫度一般為0和50℃之間，優(yōu)選對(duì)應(yīng)于室溫。
在本發(fā)明方法的步驟(b)之前，在X是羥基時(shí)，步驟(a)的產(chǎn)物可進(jìn)行反應(yīng)以保護(hù)羥基，其中可與選自酸酐，酰鹵和氯代硅烷的試劑反應(yīng)后分出步驟(b)化合物，之后進(jìn)行水解或氫解。
本發(fā)明方法所用該試劑優(yōu)先選自乙酸酐，苯甲酰氯，芐基氯，芐基溴和式ClSi(CH3)3，ClSi(CH3)2(tBu)和ClSi(tBu)(-C6H5)2的氯代硅烷。
本發(fā)明化合物可作各種用途，尤其是用于化妝和皮膚用組合物。這些組合物分散在水中時(shí)還可具有與其他類脂一起形成脂囊體或脂泡體的性能。
因此，本發(fā)明另一目的是提出式(I)化合物以乳液，分散液或洗液形式的用途。本發(fā)明另一目的是提出將這些化合物與其他類脂一起用于形成脂質(zhì)球體或內(nèi)包囊(sphérule)。
本發(fā)明另一目的是提出含式(I)化合物的化妝或皮膚用組合物。
本發(fā)明另一目的是提出皮膚，毛皮，指甲或睫毛的化妝處理方法，其中在其表面上涂抹足夠量的至少一種式(I)化合物。
本發(fā)明組合物可呈現(xiàn)為乳液(奶液或乳油)，水/醇(hydroalcoolique)，油狀或油/醇(oléoalcoolique)洗液或洗劑(lotion)，凝膠，分散液或固體棒狀，噴霧或氣溶膠泡沫形式。
本發(fā)明式(I)化合物用量以組合物總重量計(jì)為0.005-20％，優(yōu)選0.01-10％。
組合物可為例如潤膚洗液、奶液或乳油，護(hù)膚或護(hù)發(fā)奶液或乳油，卸妝乳油、洗液或奶液，著色底霜(base de fond de teint)，防曬洗液、奶液或乳油，人工曬黑洗液、奶液或乳油，剃須用的乳油或泡沫，剃須后的洗液，洗發(fā)液，唇膏或口紅，mascaras或指甲油膏形式。
這些組合物也可制成旨在給嘴唇上色或避免皸裂的唇膏或口紅形式，或眼用化妝品或用于面部的脂粉和著色底霜。
在將本發(fā)明組合物制成油包水或水包油類乳液形式時(shí)，脂肪相或脂相基本上由式(I)化合物與至少一種油并且可能還有另一種脂肪物質(zhì)的混合物組成。
乳液的脂相可構(gòu)成該乳液總重量的5-60％。
該乳液的水相優(yōu)選構(gòu)成該乳液總重量的30-85％。
乳化劑的比例可為乳液總重量的1-20％，優(yōu)選2-12％。
在將本發(fā)明組合物制成油狀、油/醇或水/醇洗液時(shí)，則可制成例如含有可吸收UV光線的濾光劑的防曬洗液或軟化皮膚或潤膚洗液；油狀洗液還可制成含有可油溶的表面活性劑、沐浴油等的泡沫油形式。
在本發(fā)明組合物中可存在的主要添加劑可舉出脂肪物質(zhì)如礦物、動(dòng)物或植物油或蠟，脂肪酸，脂肪酸酯如含有6-18個(gè)碳原子的脂肪酸甘油三酯和脂肪醇；乳化劑如氧乙烯化脂肪醇或聚甘油烷基醚；溶劑如含有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)一元醇或多元醇，或水。
尤其優(yōu)選的一或多元醇選自乙醇，異丙醇，丙二醇，甘油和山梨糖醇。
作為脂肪物質(zhì)，在礦物油中可舉出凡士林油；在動(dòng)物油中可舉出鯨油，鯊油，海豹油，menhaden油，庸鰈肝油，鱈油，金槍魚油，龜油，牛踢油，馬踢油，羊踢油，水貂油，水獺油，旱獺油等；植物油中可舉出杏仁油，麥芽油，橄欖油，玉米芽油，西蒙德木(jojoba)油，芝麻油，葵花油，棕櫚油，胡桃油，乳油木油，婆羅雙樹油，馬卡達(dá)姆油，黑茶藨子果仁油等。
在脂肪酸酯中可應(yīng)用C12-C22飽和或不飽和酸低級(jí)醇如異丙醇或丙三醇或C8-C22直鏈或支鏈飽和或不飽和脂肪醇或C10-C221，2-二醇酯。
作為脂肪物質(zhì)還可舉出凡士林，石蠟，羊毛脂，氫化羊毛脂，牛脂，乙?；蛎?聚)硅氧烷油。
在蠟中可舉出Sipol蠟，羊毛脂蠟，蜂蠟，小燭樹蠟，單晶蠟，巴西棕櫚蠟，鯨蠟，椰子油，牛油樹脂，(聚)硅氧烷蠟，25℃下呈固體的氫化油，蔗糖甘油酯(sucroglycéride)，鈣、鎂和鋁的油酸鹽、肉豆蔻酸鹽、亞油酸鹽和硬脂酸鹽。
在脂肪醇中可舉出月桂醇，鯨蠟醇，肉豆蔻醇，硬脂醇，棕櫚醇和油醇以及GUERBET醇如2-辛基十二碳烷醇，2-癸基十四碳烷醇或2-己基癸醇。
作為乳化劑，在聚氧乙烯化脂肪醇中可舉出含有2-20mol環(huán)氧乙烷的月桂醇，鯨蠟醇，硬脂醇和油醇，而在甘油烷基醚中可舉出含有2-10mol甘油的C12-C18醇。
還可用增稠劑如纖維素衍生物，聚丙烯酸衍生物，瓜耳膠，角豆(caroube)膠或黃原(xanthane)膠。
本發(fā)明組合物還可含有化妝學(xué)或皮膚科或皮膚病學(xué)上常用的添加劑，尤其是潤濕或潤膚潤發(fā)產(chǎn)品，軟化劑，治療皮膚病的產(chǎn)品，濾光劑，殺菌劑，染料，防腐劑，香料和推進(jìn)劑。
在本發(fā)明組合物為分散液時(shí)，則可在表面活性劑存在下用式(I)化合物在水中制成分散液或脂質(zhì)球體或內(nèi)包囊的水分散液，該球體或內(nèi)包囊由有機(jī)或有組織(organisé)分子層內(nèi)包水相構(gòu)成，而這些有機(jī)或有組織分子層又由式(I)化合物的異構(gòu)體與至少一種其他類脂化合物構(gòu)成的至少一種混合物構(gòu)成。
在這方面，作為類脂化合物可舉出長鏈醇和二醇，甾醇如膽甾醇，磷脂，膽甾醇硫酸酯和磷酸酯，長鏈胺及其季銨衍生物，二羥基烷基胺，聚氧乙烯化脂肪胺，長鏈氨基醇酯、其鹽及其季銨衍生物，脂肪醇磷酸酯如二鯨蠟基磷酸及其鈉鹽和烷基硫酸鹽如鯨蠟基硫酸鈉，鹽形式的脂肪酸或法國專利Nos.2,315,991；1,477,048和2,091,516或國際專利申請(qǐng)WO 83/01571和WO 92/08685中所述類型的類脂。
例如，作為其他類脂可用含有C12-C30直鏈或支鏈飽和或不飽和親脂長鏈如油(oléique)鏈，羊毛脂鏈，十四碳鏈，十六碳鏈，異硬脂鏈，月桂鏈或烷基苯基鏈的類脂。這些類脂中的親水基團(tuán)可為陰離子或非離子基團(tuán)。作為非離子基團(tuán)可舉出聚乙二醇衍生得到的基團(tuán)。還可有效應(yīng)用聚甘油醚如法國專利Nos.1,477,048；2,091,516；2,465,780和2,482,128中所述聚甘油醚作為形成層狀相的類脂。
作為離子基團(tuán)則可有效地使用兩性，陰離子或陽離子化合物得到的基團(tuán)。
在國際專利申請(qǐng)WO 83/01571中所述可用于形成脂囊體或脂泡體的其他類脂是糖脂(glycolipide)如乳糖基神經(jīng)酰胺，半乳糖腦苷脂，神經(jīng)節(jié)苷脂和三聚己糖基神經(jīng)酰胺以及磷脂如磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇。
本發(fā)明另一目的是提出脂質(zhì)球體或內(nèi)包囊分散液，其中該球體或內(nèi)包囊由式(I)化合物的有機(jī)或有組織分子層及其內(nèi)包水相的上述類脂構(gòu)成。
該分散液中包圍該球體或內(nèi)包囊的連續(xù)相是水相。
該分散液中的球體或內(nèi)包囊直徑一般為0.05-5μm。
該球體或內(nèi)包囊中的內(nèi)包水相可為水或活性物質(zhì)的水溶液，并且在這種情況下對(duì)分散液中的連續(xù)相優(yōu)選是等滲透的。
尤其可按本申請(qǐng)人的法國專利No.2,315,991所述方法得到該球體或內(nèi)包囊，其中按照該方法可得到球體或內(nèi)包囊的分散體，而該球體或內(nèi)包囊由有機(jī)或有組織分子層及內(nèi)含水相構(gòu)成，所述分散體的制備方法是將一方面的式(I)化合物異構(gòu)體與上述一或多種類脂的混合物和另一方面的有待內(nèi)包在球體或內(nèi)包囊中的水相放在一起，再攪拌以保證實(shí)現(xiàn)混合后得到層狀相，之后加入分散用液體，其量大于所得層狀相量并充分搖晃或振蕩約15分鐘至3小時(shí)。
另一制備方法是采用稱之為REV(反相蒸發(fā)脂囊體或脂泡體)的方法，這方面可參見SZOKA和PAPAHADJOPOULOS，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，Vol.75，No.9，pp.4194-4198(1978)。
還可進(jìn)行包括一系列步驟的方法，其中將至少一種類脂溶于至少一種水不可混溶的有機(jī)溶劑中，將這樣得到的有機(jī)相加入水相，充分?jǐn)嚢瓒纬蓛上喾稚Ⅲw，其中可通過在兩相混合過程中改變攪拌速度而控制脂囊體或脂泡體的尺寸，再充分?jǐn)嚢瓒谷軇┱舭l(fā)后必要時(shí)將分散體濃縮。
活性物質(zhì)可為藥用物質(zhì)，食用物質(zhì)或有化妝活性的物質(zhì)。在這些物質(zhì)可水溶時(shí)，可將其包在脂囊體或脂泡體內(nèi)的水相中。
具有化妝和/或藥物活性的水溶性物質(zhì)可為旨在保護(hù)或處理或治療皮膚或毛發(fā)的產(chǎn)品如保濕或潤濕劑如甘油，山梨糖醇，季戊四醇或吡咯烷酮羧酸及其鹽；人工曬黑利如二羥基丙酮，赤蘚酮糖，甘油醛或γ-二醛如酒石醛，這些化合物必要時(shí)亦可與染料并用；水溶性濾光劑；防汗劑，芳香劑，收劍劑，清涼產(chǎn)品，強(qiáng)狀劑，愈合劑，溶角蛋白劑和脫毛劑，或香水；植物組織提取物如多糖；水溶性染料；去頭皮劑；防皮脂溢出劑或氧化劑或脫色劑如漂白劑如過氧化氫；還原劑如巰基乙酸及其鹽。
還可舉出維生素，激素，酶如超氧化物歧化酶，疫苗，抗炎劑如氫化可的松，抗生素，抗細(xì)菌劑，細(xì)胞毒素劑和抗腫瘤劑。
在活性物質(zhì)為脂溶性物質(zhì)時(shí)，可發(fā)現(xiàn)這些物質(zhì)滲入脂囊體或脂泡體殼層中。這些物質(zhì)可選自脂溶性濾光劑，旨在改善干燥或衰老的皮膚狀況的物質(zhì)，生育酚，維生素E、F或A及其酯，視黃酸，抗氧化劑，基本脂肪酸，甘草亭酸，溶角蛋白劑和類胡蘿卜素。
脂質(zhì)球體或內(nèi)包囊分散液優(yōu)點(diǎn)是可以攜帶應(yīng)當(dāng)加以包容以防止與各種降解劑接觸的活性物質(zhì)，其中降解劑例如有氧化劑且更一般的是可與囊內(nèi)包容的活性物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)的化合物。通過改變脂質(zhì)球體或內(nèi)包囊的尺寸及其電荷即可調(diào)節(jié)活性物質(zhì)的滲透和固著程度。也可以這種方式延遲這些活性物質(zhì)的作用(滯后或緩釋效果)。
最后，本發(fā)明還包括由式(I)化合物的有機(jī)或有組織分子層連同內(nèi)含水相的其他類脂構(gòu)成的脂質(zhì)球體或內(nèi)包囊水分散液在化妝品，尤其是在治療或處理皮膚的化妝品中的用途。
本發(fā)明還包括這種脂質(zhì)球體或內(nèi)包囊分散液在皮膚學(xué)或皮膚病學(xué)或者食品工業(yè)上的用途。
就本文上述及下述內(nèi)容而言，其中的百分比，除另有說明而外，均以重量計(jì)。
下述實(shí)施例僅是本發(fā)明的舉例，并不限制本發(fā)明。
下文中THF指四氫呋喃，而M.A.指活性物質(zhì)。
實(shí)施例1制備2-N-十六碳烷酰氨基十八碳烷-1，3，4-三醇(D，L-ribo 2種異構(gòu)體)將2-氨基十八碳烷-1，3，4-三醇(D，L-ribo 2種異構(gòu)體，450mg，1.4×10-3mol)懸浮在25ml四氫呋喃(THF)中。以單份形式加入棕櫚酰氯(390mg，1.4×10-3mol)。再緩慢加入三乙胺(TEA)(145mg，約1.4×10-3mol)。4小時(shí)后沒有更多的胺剩下來。將水加入反應(yīng)介質(zhì)時(shí)得到沉淀。
過濾，洗滌和干燥后得到730mg白色固體(收率94％)。
固體用甲醇和THF重結(jié)晶而回收得到400mg白色晶體(收率51％)。所得產(chǎn)物的RMN 13C(或13C NMR)譜，質(zhì)譜和元素分析結(jié)果與熔點(diǎn)(Pf)為124-125℃的預(yù)期產(chǎn)物相符2-N-十六碳烷酰氨基十八碳烷-1，3，4-三醇(D，L-ribo 2種異構(gòu)體)實(shí)施例2制備2-N-(2-羥基十六碳烷酰)氨基十八碳烷-1，3，4-三醇(4種異構(gòu)體)將D，L-2-羥基十六碳烷酸(2g，7.5×10-3mol)懸浮在50ml乙酸乙酯中。迅速加入N-羥基琥珀酰亞胺(0.8g，7.5×10-3mol)和二環(huán)己基碳化二亞胺(1.5g，7.5×10-3mol)?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?小時(shí)，濾出二環(huán)己基脲。所得固體再懸浮在20ml THF中，將該溶液倒入2-氨基十八碳烷-1，3，4-三醇(D，L-ribo 2種異構(gòu)體，2.4g，7.5×10-3mol)和100ml THF的混合物中，并將溶液回流?；亓?小時(shí)后，停止反應(yīng)并讓混合物冷到室溫。直接將50g二氧化硅加入反應(yīng)介質(zhì)中。
過濾后蒸發(fā)至干，得到3.8g白色固體(收率88％)。所得產(chǎn)物用乙醇/水(9/1)混合物重結(jié)晶而得到2.1g白色晶體(收率49％)。所得產(chǎn)物的RMN 13C譜，質(zhì)譜和元素分析結(jié)果與熔點(diǎn)(Pf)為134-136℃的預(yù)期產(chǎn)物相符2-N-(2-羥基十六碳烷酰)氨基十八碳烷-1，3，4-三醇(4種異構(gòu)體)實(shí)施例3制備2-N-二十二碳烷酰氨基十八碳烷-1，3，4-三醇(D，L-ribo 2種異構(gòu)體)將山萮酸(530mg，1.6×10-3mol)溶于10ml乙酸乙酯中。迅速加入N-羥基琥珀酰亞胺(175mg，1.6×10-3mol)和二環(huán)己基碳化二亞胺(325mg，1.6×10-3mol)?；旌衔锸覝叵聰嚢?小時(shí)，濾出二環(huán)己基脲后濾液蒸發(fā)至干。
所得固體再懸浮于5ml THF中，再將懸浮液迅速倒入2-氨基十八碳烷-1，3，4-三醇(D，L-ribo 2種異構(gòu)體，500mg，1.6×10-3mol，5mlTHF)的回流溶液中。然后保持回流1小時(shí)。
產(chǎn)物經(jīng)色層分離法提純后將反應(yīng)介質(zhì)直接沉降(洗脫劑為1，2-二氯乙烷和異丙醇(80/20)混合物)。因此分離出150mg白色固體。所得產(chǎn)物的RMN 13C譜和元素分析結(jié)果與熔點(diǎn)(Pf)為123-124℃的預(yù)期產(chǎn)物相符2-N-二十二碳烷酰氨基十八碳烷-1，3，4-三醇(D，L-ribo 2種異構(gòu)體)實(shí)施例4制備2-N-十六碳烷酰氨基十八碳烷-1，3，4-三醇(8種異構(gòu)體)將0.5g 2-氨基十八碳烷-1，3，4-三醇鹽酸鹽(8種異構(gòu)體，1.4×10-3mol)溶于25ml THF中。迅速加入1當(dāng)量TEA，然后加入0.39g棕櫚酰氯(1.4×10-3mol)。最后，再加入第二當(dāng)量的堿。
室溫下攪拌30分鐘并加入兩體積的水后得到白色沉淀。濾出該沉淀，用水洗滌后在P2O5存在下真空干燥。
用乙酸乙酯重結(jié)晶后得到0.4g白色固體(收率78％)。所得產(chǎn)物的RMN 13C譜和元素分析結(jié)果與預(yù)期產(chǎn)物相符
2-N-十六碳烷酰氨基十八碳烷-1，3，4-三醇(8種異構(gòu)體)實(shí)施例5制備2-N-(2-羥基十六碳烷酰)氨基十八碳烷-1，3，4-三醇(16種異構(gòu)體)方法A將2g D，L-2-羥基十六碳烷酸(7.5×10-3mol)溶于50ml乙酸乙酯中。迅速加入0.8g N-羥基琥珀酰亞胺(7.5×10-3mol)和1.5g二環(huán)己基碳化二亞胺(7.5×10-3mol)。混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。濾出二環(huán)己基脲后將溶液真空濃縮。所得固體再溶于20ml THF中。將該溶液倒入已含有2.4g 2-氨基十八碳烷-1，3，4-三醇(8種異構(gòu)體，7.5×10-3mol)在100ml回流THF中的溶液的反應(yīng)器中。再回流1小時(shí)后將混合物蒸發(fā)至干。
所得產(chǎn)物經(jīng)二氧化硅柱色層分離法(洗脫劑為1，2-二氯乙烷(9)/甲醇(1))提純后分離出1g白色固體。所得產(chǎn)物的質(zhì)譜對(duì)應(yīng)于熔點(diǎn)為138-140℃的預(yù)期結(jié)構(gòu)2-N-(2-羥基十六碳烷酰)氨基十八碳烷-1，3，4-三醇(16種異構(gòu)體)方法B將37g 2-氨基十八碳烷-1，3，4-三醇(8種異構(gòu)體，1.16×10-1mol)溶于300ml THF中。在介質(zhì)均勻時(shí)將其冷卻到約20℃。迅速加入41.3gD，L-2-溴十六碳烷酰氯(1.16×10-1mol)和16.5ml TEA(1.16×10-1mol)?；旌衔镌?0℃加熱2小時(shí)。再將混合物倒入2 l冰冷水中，同時(shí)進(jìn)行攪拌。繼續(xù)攪拌1小時(shí)后將產(chǎn)物濾出，用水洗滌后干燥。
將73g所得溴代衍生物(1.15×10-1mol)溶于250ml N-甲基吡咯烷酮。加入22.5g乙酸鉀(2.3×10-1mol)后在90℃下將混合物加熱4小時(shí)。該混合物冷卻后倒入2 l冰冷水中。迅速將產(chǎn)物濾出后再洗滌和干燥。
將46g所得乙酸酯(7.3×10-2mol)溶于350ml熱甲醇中。讓混合物冷卻到室溫后加入2.2ml甲醇鈉在甲醇中的30％溶液。將反應(yīng)介質(zhì)再攪拌4小時(shí)。產(chǎn)物濾出后，干燥并用最少量的庚烷重結(jié)晶而得到20g很淡的灰褐色固體。所得產(chǎn)物的元素分析結(jié)果與熔點(diǎn)為138-140℃的預(yù)期產(chǎn)物相符(該產(chǎn)物等同于用方法A所得產(chǎn)物)2-N-(2-羥基十六羰烷酰)氨基十八碳烷-1，3，4-三醇(16種異構(gòu)體)實(shí)施例6該實(shí)施例包括用上述實(shí)施例所得化合物保護(hù)或治療或處理毛發(fā)的各種配方洗發(fā)水月桂基醚硫酸鈉(28％M.A.) 75gAlbright and Wilson公司以商名Empilan CIS銷售的椰子酸一異丙醇酰胺 1g實(shí)施例5的化合物 1g水q.s.p.(適量至) 100g這樣配制的洗發(fā)水呈現(xiàn)透明外觀。
護(hù)發(fā)素(Soin apres-shampooing a rincer)由Witco公司以商名Rewoquat W75PG銷售的1-甲基-2-牛脂-3-磺酰氨基乙基咪唑鎓Methosulfate/丙二醇(75/25) 2g M.A.實(shí)施例5的化合物 0.5g氧乙烯化的鯨蠟醇和鯨蠟基硬脂醇混合物 3g防腐劑，香料水q.s.p 100g自生或自身pH5.2洗發(fā)水月桂基醚硫酸鈉(28％M.A.) 60g椰子酰甜菜堿 9g實(shí)施例4的化合物 0.5g防腐劑，香料水q.s.p. 100gHCl q.s.(適量) pH6這樣配制成的洗發(fā)水是乳白色的。
護(hù)發(fā)洗液(Lotion demelante a rincer)Toho公司銷售的水/異丙醇(15/85)混合物中80％山萮基三甲基氯化銨(Catinal DC50) 0.5g M.A.實(shí)施例4的化合物 0.1g防腐劑，香料水q.s.p. 100gNaOH q.s.pH5.5實(shí)施例7該實(shí)施例包括用上述實(shí)施例的化合物保護(hù)或治療或處理皮膚的各種配方。
水包油潤膚液玉米芽油 2g甘油一硬脂酸酯 3g聚乙二醇400 3gGoodrich公司銷售的Carbopol 9410.2g肉豆蔻酸異丙酯 3.0g實(shí)施例4的化合物 0.1g鯨蠟醇 3.0g硬脂醇 3.0gNaOH 0.008g丙二醇 5.0g防腐劑 0.3g水q.s.p. 100g油包水潤膚乳液凡士林油 10.0gGoldschmidt公司銷售的Protegin X 20.0g葵花油 15.0g芳族組合物 1.0g實(shí)施例5的化合物 0.05g硫酸鎂 0.5g甘油 5.0gHenkel公司銷售的Cétrol HE4.0g防腐劑 0.3g水q.s.p. 100g水凝膠Goodrich公司銷售的Carbopol 9400.6gGattefosse公司銷售的Transcutol5.0g三乙醇胺 0.3g防腐劑 0.3g丙二醇 3.0gNaOH 0.007g實(shí)施例4的化合物 0.1g水q.s.p. 100g含非離子脂質(zhì)體的乳油Goodrich公司銷售的Carbopol 9400.2gGattefosse公司銷售的Transcutol3.0g三乙醇胺 0.2g防腐劑 0.3g3-聚甘油基鯨蠟基醚 3.8gβ-谷甾醇3.8g磷酸二鯨蠟基酯 0.4gNaOH 0.007g實(shí)施例5的化合物 0.15g葵花油 35.0g香料 0.3g水q.s.p. 100g實(shí)施例8對(duì)給毛發(fā)帶來的光滑性效果進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)，其中將采用實(shí)施例4的化合物在THF中的1％溶液與由THF構(gòu)成的對(duì)比樣品或與不含本發(fā)明化合物而含有對(duì)應(yīng)于實(shí)施例4化合物的純異構(gòu)體(D-ribo形式)(化合物A)或本申請(qǐng)人的歐洲專利申請(qǐng)No.0,500,437中實(shí)施例1的化合物(化合物B)的溶液進(jìn)行了對(duì)比。
試驗(yàn)確定了毛發(fā)的摩擦系數(shù)，其中測定作用在試驗(yàn)物質(zhì)上以使其以恒定速度在平行伸展的兩束或兩根毛發(fā)上滑動(dòng)或流動(dòng)的力。該測定試驗(yàn)中使該物質(zhì)從發(fā)根流向或滑向發(fā)梢(R→P)和相反(P→R)。
結(jié)果列在下表1中。
表1
涂抹本發(fā)明化合物(實(shí)施例4)可使摩擦系數(shù)明顯降低，從而使毛發(fā)的光滑性或易梳理性得以改善。
將對(duì)應(yīng)于純異構(gòu)體的化合物A放在毛發(fā)上(不可能滑落出來)，因此在不沖洗的處理過程中不可能按本試驗(yàn)進(jìn)行測定，這一結(jié)果表明產(chǎn)物以單一異構(gòu)體形式使用時(shí)的缺陷之一。
實(shí)施例9測定微量或感覺不到的水損失(PIE)這一測量用蒸發(fā)器(Servomed)進(jìn)行，其中定量測定水蒸發(fā)量，即從在含水柱狀囊中構(gòu)成阻擋層的預(yù)先脫脂的角質(zhì)層試樣中擴(kuò)散出來的水量，試驗(yàn)時(shí)將此整個(gè)樣品放在溫度和相對(duì)濕度受到控制的室中。
可用傳感器測定離樣品有不同距離的兩點(diǎn)的水蒸汽分壓。
因此可確定這兩點(diǎn)之間的水蒸汽分壓梯度，從而按Fick法則確定蒸發(fā)量。
還進(jìn)行了對(duì)比試驗(yàn)，其中測定實(shí)施例2或4的化合物在THF中的溶液對(duì)PIE的影響并將其與不含本發(fā)明化合物而含有對(duì)應(yīng)于實(shí)施例4的化合物的純異構(gòu)體(D-ribo形式)(化合物A)或本申請(qǐng)人提交的歐洲專利申請(qǐng)No.0,500,437的實(shí)施例1所述化合物(化合物B)的溶液進(jìn)行對(duì)比。
結(jié)構(gòu)列在下表2中。
表2
可以看出，涂抹本發(fā)明化合物可明顯減少角質(zhì)層中所含的水蒸發(fā)量，因此表明用本發(fā)明化合物可使角質(zhì)層達(dá)到更高的阻擋水滲透的性能。
權(quán)利要求
1.下式化合物 其中*R1是含羥基的C10-C25飽和或不飽和烴基；*n是0或1；*R2在n等于1時(shí)是C1-C31直鏈或支鏈飽和或不飽和烴基；R2在n等于0時(shí)是C2-C31直鏈或支鏈飽和或不飽和烴基；這類化合物呈現(xiàn)為至少在該式(I)中氨基醇部分的異構(gòu)體混合物形式。
2.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于在R1是含羥基的飽和烴基時(shí)羥基處于相對(duì)于-CHOH-基團(tuán)中碳的α位。
3.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1是含羥基的不飽和烴基時(shí)R1中在相對(duì)于-CHOH-基團(tuán)中碳的α位帶有烯類基團(tuán)。
4.上一權(quán)利要求的化合物，其特征在于至少有一個(gè)羥基，并且優(yōu)選的是該羥基處于烯類基團(tuán)的α位。
5.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于R1是C12-C23烴基。
6.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于R2是直鏈烴基，特別是C2-C25烴基。
7.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于這類化合物呈現(xiàn)為至少4種異構(gòu)體形式。
8.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于該化合物選自2-N-二十二碳烷酰氨基十八碳烷-1，3，4-三醇，2-N-(2-羥基十六碳烷酰)氨基十八碳烷-1，3，4-三醇和2-N-十六碳烷酰氨基十八碳烷-1，3，4-三醇。
9.制備權(quán)利要求1所述式(I)化合物的方法，其特征在于其中包括(a)將以至少2種異構(gòu)體的混合物形式的至少一種下式(II)化合物或該式(II)化合物的至少一種反應(yīng)性衍生物?；?式(II)中R1定義同前述權(quán)利要求所述，其中采用至少一種下式(III)的?；瘎㏑2-(CHX)n-CO-A (III)式(III)中R2和n的定義同前述權(quán)利要求所述，而X是選自羥基，鹵原子，優(yōu)選Br、Cl或I，和可形成OH基團(tuán)的式OB基團(tuán)的基團(tuán)；A是選自鹵原子，式-O-COO-R5基團(tuán)，式OR6基團(tuán)，基團(tuán) 和基團(tuán) 的基團(tuán)，其中R5是C2-C8低級(jí)烴基，而R6是選自C1-C8低級(jí)烴基， 和 的基團(tuán)，(b)分出所得化合物，以及(c)任選在X不是羥基時(shí)將所得化合物水解或氫解以將基團(tuán)OB轉(zhuǎn)換成羥基，在此之前在X是鹵原子時(shí)任選進(jìn)行用基團(tuán)OB取代X的步驟。
10.上一權(quán)利要求的方法，其特征在于基中包括在X是羥基時(shí)在?；襟E(a)之后和所得式(I)化合物分離步驟(b)之前通過與選自酸酐，酰鹵和氯代硅烷的試劑反應(yīng)而進(jìn)行保護(hù)羥基的步驟，該反應(yīng)之后分離出步驟(b)的化合物，之后再進(jìn)行水解或氫解。
11.上一權(quán)利要求的方法，其特征在于試劑選自乙酸酐，苯甲酰氯，芐基氯，芐基溴和式ClSi(CH3)3，ClSi(CH3)2(tBu)和ClSi(tBu)(-C6H5)2的氯代硅烷。
12.權(quán)利要求9-11之一的方法，其特征在于酰化劑中的基團(tuán)OB選自下列基團(tuán)乙酸根，苯甲酸酐，芐氧基，-OSi(CH3)3，-OSi(CH3)2(叔丁基)和-OSi(叔丁基)(-C6H5)2。
13.權(quán)利要求9-12之一的方法，其特征在于該方法在選自四氫呋喃，吡啶，1，2-二甲氧基乙烷，二甲基甲酰胺，二氯甲烷和叔丁基甲基醚的溶劑存在下進(jìn)行。
14.權(quán)利要求9-13之一的方法，其特征在于式(III)?；瘎┑幕鶊F(tuán)A選自下列基團(tuán)-Cl，式-O-COO-C2H5基團(tuán)，式-OCH3或-OC2H5的基團(tuán)， 和
15.化妝或皮膚用組合物，其特征在于其中含有0.005-20％(重量)，優(yōu)選0.01-10％(重量)權(quán)利要求1-8之一的式(I)化合物，并且存在選自脂肪物質(zhì)，溶劑，水，增稠劑，乳化劑，潤濕產(chǎn)品，軟化劑，濾光劑，殺菌劑，染料，防腐劑，香料，推進(jìn)劑和表面活性劑的添加劑。
16.上一權(quán)利要求的組合物，其特征在于該組合物呈乳液形式，其脂肪相占該乳液總重量的5-60％(重量)，并且基本上由式(I)化合物與至少一種油的混合物構(gòu)成，而水相構(gòu)成該乳液總重量的30-85％(重量)，其中乳化劑比例相對(duì)于該乳液總重量為1-20％(重量)，優(yōu)選為2-12％(重量)。
17.權(quán)利要求15的組合物，其特征在于該組合物呈現(xiàn)為油、油/醇或水/醇洗液形式或凝膠，分散液或固體棒狀，噴霧或水溶膠泡沫形式。
18.權(quán)利要求17的組合物，其特征在于該組合物呈現(xiàn)為由有機(jī)或有組織分子層內(nèi)含水相構(gòu)成的脂質(zhì)內(nèi)包囊的水分散液形式，而所說有機(jī)或有組織分子層由至少一種式(I)化合物連同至少一種其他類脂化合物構(gòu)成。
19.權(quán)利要求18的脂質(zhì)球體或內(nèi)包囊的水分散液形式的組合物，其特征在于其他類脂化合物選自長鏈醇和二醇，甾醇，磷脂，糖脂，膽甾醇硫酸酯和磷酸酯，長鏈胺及其季銨衍生物，二羥基烷基胺，聚氧乙烯化脂肪胺，長鏈氨基醇酯、其鹽和季銨衍生物，脂肪醇磷酸酯及烷基硫酸鹽以及鹽形式的脂肪酸。
20.權(quán)利要求18或19所述脂質(zhì)球體或內(nèi)包囊的水分散體形式的組合物，其特征在于脂質(zhì)球體或內(nèi)包囊直徑為0.05-5μm。
21.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述式(I)化合物在化妝或皮膚用乳液，分散液，凝膠，固體棒，脂粉或洗液中的用途。
22.權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)所述式(I)化合物與至少一種其他類脂化合物一起用于形成化妝或皮膚用脂質(zhì)球體或內(nèi)包囊分散液。
23.對(duì)皮膚，毛發(fā)，指甲或睫毛進(jìn)行潤濕性化妝處理的方法，其特征在于其中包括在皮膚，毛發(fā)，指甲或睫毛上涂抹足夠量的至少一種權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及上式(I)的化合物，該式中
文檔編號(hào)A61K8/00GK1136555SQ96101950
公開日1996年11月27日 申請(qǐng)日期1996年4月3日 優(yōu)先權(quán)日1995年4月5日
發(fā)明者M·菲利普, B·盧皮, D·辛默里亞 申請(qǐng)人:萊雅公司