專利名稱：2,2,3,3-四甲基環(huán)丙酰硫脲在制備抗腫瘤藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及2，2，3，3-四甲基環(huán)丙酰硫脲在制備抗腫瘤藥物中的應用。
背景技術：
組蛋白是真核生物染色質的基本單位——核小體的主要結構元件，其氨基端富含賴氨酸殘基，對其中位點的乙?；揎椏梢杂绊慏NA與轉錄調節(jié)復合物的結合，調控DNA的復制和修復，影響染色質的結構和相關基因的表達，進而調節(jié)細胞的轉錄行為。組蛋白的乙?；癄顟B(tài)由兩類酶調節(jié)組蛋白乙?；D移酶(histone acetyltransferase, HAT)和組蛋白去乙?；?HDAC)。一般來說，HAT能將乙酰輔酶A上的乙酰基轉移到核小體核心組蛋白N末端的賴氨酸殘基上，使其ε-氨基基團乙?；?，中和了組蛋白的正電荷，減弱其與DNA 的靜電引力，導致核小體結構不穩(wěn)定，染色體結構松散，利于轉錄因子與其相應DNA位點的結合，從而激活轉錄。相反，HDAC則使核小體核心組蛋白N端的ε-氨基基團去乙?；瑥亩c帶負電荷的DNA作用增強，染色質卷曲呈阻抑結構，轉錄被抑制(

圖1)。在正常生理狀態(tài)下，HAT與HDAC這兩類酶對組蛋白乙?；饔玫恼{控處于平衡狀態(tài)。而細胞在發(fā)生轉化的狀態(tài)下，HDAC的活性明顯增強，使得原有的基因表達平衡狀態(tài)被打破，導致一些影響細胞增殖和調控細胞周期的分子表達失衡，進而導致細胞惡變。研究表明，組蛋白去乙酰化酶抑制劑(HDACI)在體外和體內實驗中均能引起乙酰化核小體組蛋白的堆積，提高p21WAF/apl基因的表達水平，抑制腫瘤細胞的增殖，誘導細胞分化或凋亡。目前，組蛋白去乙酰化酶抑制劑(HDACI)主要分為羥肟酸類、短鏈脂肪酸類、本甲酰胺類、環(huán)狀四肽類、親電酮類及其他。其中，短鏈脂肪酸類HDAC抑制劑是以羧酸根作為鋅離子結合基團。該類抑制劑結構比較簡單，主要有丁酸、苯丁酸和丙戊酸及其鹽類化合物。這類藥物的選擇性較差，酶的抑制活性較低，在體內代謝快，生物利用度低。在鋅離子結合區(qū)進行結構改造成為尋找高效、穩(wěn)定的短鏈脂肪酸類組蛋白去乙?；敢种苿┑臒衢T方向，改造后的短鏈脂肪酸類HDACI其抗腫瘤活性也有待研究。2，2，3，3-四甲基環(huán)丙酰硫脲是一種新型短鏈脂肪酸類HDACI，系通過在短鏈脂肪酸類HDACi的疏水部位引入2，2，3，3-四甲基環(huán)丙基團且對其鋅離子結合區(qū)中的一元羧酸部分進行酰硫脲修飾而得到。其化學結構式如下
權利要求
1.2，2，3，3-四甲基環(huán)丙酰硫脲在制備抗腫瘤藥物中的應用。
2.根據(jù)權利要求1所述的應用，其特征在于所述腫瘤為人星形膠質瘤。
3.根據(jù)權利要求1所述的應用，其特征在于所述抗腫瘤藥物為上調抑癌基因p21WAFVapi 藥物、下調細胞周期蛋白Dl藥物或下調HDAC3與HDAC4表達的藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開了2,2,3,3-四甲基環(huán)丙酰硫脲在制備抗腫瘤藥物中的應用。所述腫瘤為人星形膠質瘤。所述抗腫瘤藥物為上調抑癌基因p21WAF1/CIP1藥物、下調細胞周期蛋白D1藥物或下調HDAC3與HDAC4表達的藥物。本發(fā)明運用分子生物學方法研究證實了2,2,3,3-四甲基環(huán)丙酰硫脲(簡稱TCCT)對U251人腦膠質瘤細胞生長增殖具有抑制作用，該化合物通過影響細胞因子p21WAF1/CIP1與CyclinD1的表達影響其細胞周期，進而發(fā)揮抑制作用，效果明顯。
文檔編號A61P35/00GK102198121SQ20111008800
公開日2011年9月28日 申請日期2011年4月8日 優(yōu)先權日2011年4月8日
發(fā)明者馮冰虹, 夏靖, 陳宗元 申請人:廣東藥學院