專利名稱：新的三環(huán)肟醚，其制備方法和含它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的三環(huán)肟醚，其制備方法和含它們的藥物組合物。
一些單或多環(huán)肟醚在文獻(xiàn)中是已知的，具體可提到的有拜爾公司的專利EP544168和EP544169，其要求了相應(yīng)下面通式的肟醚 所述化合物作為逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑可用于治療逆病毒疾病如AIDS。
本申請人已發(fā)現(xiàn)了具有完全原三環(huán)結(jié)構(gòu)的新肟醚，其出人意料地特征在于其對5HT2C和/或5HT3受體及5-羥色胺再攝取部位有非常強(qiáng)的親和性。該高親和性與其對其它5-羥色胺受體的主要選擇性有關(guān)。
對5HT2C和/或5HT3受體強(qiáng)烈結(jié)合的具有潛在和治療價值的化合物是已知的并可參見下面文獻(xiàn)
有關(guān)化合物抑制5-羥色胺攝取方面的同樣應(yīng)用可見S.Z.LANGER和D.GRAHAM所著的“5-羥色胺攝取的抑制劑”文獻(xiàn)，其來自這樣的工作“從細(xì)胞生物學(xué)到藥理和治療看5-羥色胺”(D. M.VANHOUTPE等人(eds)1993 Klurver AcademicPublisher，the Netherlands)。
本發(fā)明化合物的價值更大，這是因?yàn)樗鼈冊诓煌课粡?qiáng)有力且同時起作用，從而使它們在治療上非常有價值。
本發(fā)明更具體涉及式(I)(Iα)，(Iβ)和(Iγ)肟醚化合物，其順式或反 式異構(gòu)體，其對映體或非對映異體和其水合物和/或其與酸或堿形成的藥用加成鹽，其中R1選自氫，烷基，
鏈烯基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，其中直鏈或支鏈烷基鏈含1-4個碳原子，羥基，烷氧基，任意取代的苯基，任意取代的苯基烷基，其中直鏈或支鏈烷基鏈含1-4個碳原子任意取代的苯氧基，和任意取代的苯基烷氧基，其中直鏈或支鏈的烷基鏈含1-4個碳原子，或R1，R2與下式 一起形成含氮的5-8員環(huán)，R2和R3分別獨(dú)立選自氫，烷基，鏈烯基，環(huán)烷基，任意取代的2，3-二氫化茚基，環(huán)烷基烷基，其中直鏈或支鏈烷基鏈含1-4個碳原子，任意取代的苯基，和任意取代的苯基烷基，其中直鏈或支鏈的烷基鏈含含1-4個碳原子，或R2和R3與氮原子一起形成選自下面的雜環(huán) 和 其中m為0，1，2，3或4的整數(shù)，n為0，1或2的整數(shù)，y’選自自硫和基團(tuán) R4選自氫，烷基，和任意取代的-(CH2)σ苯基，其中σ為0，1，2，3或4的整數(shù)，x和y可相同或不同且分別獨(dú)立代表0，1，2，3或4的整數(shù)，A代表*式(α)基團(tuán) 并可與攜帶它的雜環(huán)形成式(Iα)的噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯 其中R1，R2，R3，x和y如前定義，R5和R6可相同或不同并分別獨(dú)立選自氫，烷基，羥基，烷氧基，鹵素，三氟甲基，烷氧羰基，任意取代的-(CH2)p-苯基，其中p為0，1，2，3或4的整數(shù)，和任意取代的-O-(CH2)p’-苯基，其中p’為0，1，2，3或4的整數(shù)，*式(β)基團(tuán) 并可與攜帶它的雜環(huán)系統(tǒng)形成式(Iβ)噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯 其中R1，R2，R3，R5，R6，x和y如前定義*式(γ)基團(tuán) 并可與攜帶它的雜環(huán)形成通式(Iγ)的吡咯并〔1，2-a〕吲哚 其中R，R2，R3，R5，R6，x和y如前定義。
需說明，除非特指，在本文中術(shù)語“烷基”和“烷氧基”代表含1-6個碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，
術(shù)語“鏈烯基”代表含2-6個碳原子的直鏈或支鏈的不飽和碳基團(tuán)，術(shù)語“環(huán)烷基”指3-8員碳環(huán)系統(tǒng)，表達(dá)“任意取代的2，3-二氫化茚基”，“任意取代的苯基”，“任意取代的苯氧基”，“任意取代的苯基烷基”，“任意取代的-(CH2)σ-苯基”，“任意取代的-(CH2)p-苯基，”“任意取代的-O-(CH2)p’-苯基”和“任意取代的苯基烷氧基”指苯基可被1或多個相同或不同取代基任意取代，取代基選自烷基，烷氧基，羥基，鹵素，三氟甲基，腈和硝基。
可用于與本發(fā)明化合物形成藥用加成鹽的酸舉例有(但不限于此)鹽酸，硫酸，磷酸，酒石酸，蘋果酸，馬來酸，琥珀酸，富馬酸，草酸，甲磺酸，乙磺酸，樟腦酸和檸檬酸。
可用于與本發(fā)明化合物形成藥用加成鹽的堿舉例有(但不限于此)氫氧化鈉，鉀，鈣和鋁，堿金屬和堿土金屬碳酸鹽，和有機(jī)堿，如三乙胺，芐胺，二乙醇胺，叔丁胺，二環(huán)己胺和精氨酸。
本發(fā)明還涉及制備式(I)化合物的方法，其特征在于在有或無溶劑如N，N-二甲基甲酰胺存在下，將式(II)化合物，其中A如對式(I)的定義， R’代表羥基，烷氧基或下式殘基，其中R”和R 不是H，為烷基并可與氮原子一起形成選自吡咯烷，哌啶和嗎啉的環(huán)胺，用磷酰氯環(huán)化，環(huán)化后，得到式(III)的三環(huán)酮 其中A如前所述，然后與羥胺反應(yīng)得到式(IV)肟 其中A如前定義，如必要或需要，可先將式(IV)化合物分離成E和Z異構(gòu)體，然后與式(V)化合 物反應(yīng)，其中R1，R2，R3，x和y如對式(I)定義，X’代表離去基團(tuán)，其可為鹵素或甲苯磺酸鹽，生成式(I)化合物 其中A，R1，R2，R3，x和y如前定義，如必要和需要，其可分離成其Z和E異構(gòu)體，及其可能的對映體或非對映體，和/或用藥用酸或堿轉(zhuǎn)變?yōu)辂}。
本發(fā)明還涉及制備式(I)化合物的方法，其特征在于在有或沒有溶劑如二甲基甲酰胺存在下，將式(II)化合物 其中A如對式(I)定義，R’代表羥基，烷氧基或下式殘基 其中R和R不為H，可為烷基或與氮原子一起形成選自吡咯烷，哌啶和嗎啉的環(huán)胺，用磷酰氯環(huán)化，環(huán)化后，得到式(III)的三環(huán)酮 其中A如前定義，然后與式(VI)胺反應(yīng)，其中 R1，x和y如對式(I)定義，X’代表離去基團(tuán)，如鹵素或甲苯磺酸鹽，得到式(VII)化合物 其中A，R1，X’，x和y如前定義，式(VII)化合物可a)與式(VIII)胺反應(yīng) 其中R2物R3如對式(I)定義，生成式(I)化合物 其中A，R1，R2，R3，x和y如前定義，如必要和需要，其可被分離成Z和E異構(gòu)體和其可能的對映體或非對映體和/或用藥用酸或堿轉(zhuǎn)變成鹽。
b)或與苯鄰二甲酰亞胺鉀反應(yīng)，得到式(IX)苯鄰二甲酰亞胺 其中A，R1，x和y如前定義，然后在肼存在下水解，生成式(IA)化合物， 其中A，R，x和y如前定義，其為式(I)化合物的特例，其中R2＝R3＝H，如必要和需要，其可被分離為Z和E異構(gòu)體和可能的對映體或非對映體，和/或用藥用酸或堿轉(zhuǎn)變?yōu)辂}，
如需要，式(IA)化合物可用式(X)化合物烷基化，X’－R5其中X’如前定義，R5同R2，條件是R5不為氫或任意取代的苯基，生成式(IB)化合物 其中A，R1，R5，x和y如前定義，式(IB)化合物為式(I)化合物的特例，如必要和需要，其可被分離成Z和E異構(gòu)體及其可能的對映體或非對映本和/或用藥用酸或堿轉(zhuǎn)變?yōu)辂}。
本發(fā)明還涉及制備式(IC)化合物的方法， 式(IC)化合物是式(I)化合物的特例，其中A，R2，R3如對式(I)定義，x＝y(tǒng)＝1，R1為羥基，該方法特征在于在有或無溶劑如二甲基甲酰胺存在下，將式(II)化合物 其中A如前定義，R’代表羥基，烷氧基或下式殘基 其中R”和R不是氫，而是烷基或與氮原子一起形成選自吡咯烷，哌啶和嗎啉的環(huán)胺，用磷酰氯環(huán)化，環(huán)化后，生成式(III)的三環(huán)酮， 其中A如前定義，然后與羥胺反應(yīng)得到式(IV)肟，其中 A如前定義，如必要和需要，其可在用金屬氫如氫化鈉金屬化后，分離成E和Z異構(gòu)體，然后與式(XI)表鹵代醇反應(yīng)，其中Hal代表鹵， 原子，將所形成的中間體與式(VIII)胺，其中R2和R3如 前定義，反應(yīng)，生成如前定義的式(IC)化合物，如必要和需要，其可被分離為其Z和E異構(gòu)體及其可能的對映體或非對映體，和/或用酸或堿轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌幱名}。
如必要，式(I)，(IA)，(IB)，(IC)化合物及用于上述方法的合成中間體可用一或多種純化方法純化，純化方法選自結(jié)晶，硅膠柱層析，手性或非手性相HPLC，提取，過濾，通過活性炭和/或樹脂。
用于上述方法的起始原料既可是市購產(chǎn)品也可是按文獻(xiàn)中所述方法或本文后面所舉的制備例由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員很容易制備的產(chǎn)品。
式(I)化合物具有非常有價值的藥理性質(zhì)。
本申請人已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物對5HT3和/或5HT2以5-羥色胺受體及5-羥色胺再攝取部位有非常高的選擇性親和性。
除了通過受體結(jié)合研究(親和性測定)在體外已清楚地證明了非常高的親和性外，本發(fā)明化合物的活性也已通過動物行為模型(本申請的實(shí)施例B和C)在體內(nèi)建立。
因此本發(fā)明化合物可用于預(yù)防和治療焦慮，抑郁，緊張，精神病，精神分裂癥的強(qiáng)迫癥狀，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，偏頭痛，記憶障礙，飲食行為障礙，食物吞咽障礙，酒精中毒和痛疼，及預(yù)防和治療嘔吐和胃排空障礙。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包括至少一種純的式(I)化合物或其異構(gòu)體的混合物或其一種與酸或堿所成的藥用加成鹽作為活性成份，及一種或多種藥用賦形劑或載體。
舉例提到的本發(fā)明組合物(但不限于此)指適于口服，非腸道，眼用，經(jīng)皮或透皮，鼻，直腸，經(jīng)舌或呼吸給藥的組合物，尤其是注射劑，氣霧劑，眼或鼻滴劑，片劑，舌下片劑，軟明膠膠囊，硬明膠膠囊，錠劑，舌劑，栓劑，軟膏，糊劑和凝膠劑。
所制得的制劑通常以劑量單位形式存在，并根據(jù)所治療的疾病，患者的體重，年齡和性別，可含0.01-100mg活性成份，每天約藥1-3次，優(yōu)選0.01-5mg活性成份，更優(yōu)選0.1-5mg，例如1mg。
下面的實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但不意味著任何限制。
制備劑13-(吡咯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯于室溫，將20g(0.127mol)將氨基噻吩-2-甲酸甲酯分小批加到16.80g(0.127mol)2，5-二甲氧基四氫呋喃的100ml乙酸溶液中。室溫攪拌30分鐘后，再于90℃攪拌90分鐘，減壓除去乙酸，將殘余物溶于100ml2N氫氧化鈉溶液中，用乙醚提取。用水洗滌和用獸炭脫至無色后，濃縮醚相至干得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率68％熔點(diǎn)60℃紅外γcm-1(KBr)1700(CO)制備例23-(吡咯-1-基)噻吩-2-甲酸將20g(0.096mol)(吡咯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯于150ml甲醇和100ml6N氫氧化鈉水溶液混合物中的溶液加熱回流攪拌3小時。減壓除甲醇，反應(yīng)混合物用100ml酸化的水稀釋，用500ml乙醚提取。傾析醚相，干燥，真空濃縮，用乙醚重結(jié)晶標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率74％熔點(diǎn)170℃紅外γcm-1(KBr)1675(CO)，2980和2520(OH)制備例34-甲基-3-(吡咯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯將43.8g(0.292mol)4-氯吡啶鹽酸鹽和38.59g(0.292mol)2，5-二甲氧四氫呋喃于室溫在600ml二烷中攪拌10分鐘。加入50g(0.292mol)4-甲基-3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯，然后將懸浮液回流加熱3小時。減壓除去二烷，殘余物溶于1升水，用1升乙醚提取。醚相用水洗滌，傾析，用硫酸鎂干燥，用獸炭脫至無色，減壓濃縮，得標(biāo)題化合物產(chǎn)率91％熔點(diǎn)76℃紅外γcm-1(KBr)1715(CO)制備劑4-8按制備例1同樣的方式進(jìn)行，但用適宜取代的噻吩甲酸甲酯，得相應(yīng)制備例4-8的化合物。
制備例94，5-二甲基-2-(吡咯-1-基)噻吩-3-甲酸乙酯按制備例1的方法進(jìn)行，得油狀標(biāo)題化合物產(chǎn)率91％紅外γcm-1(KBr)1720(C＝O) 1HNMRδ(ppm)(DMSO d6)1.47三重峰(3H，CH2CH3)；2.57單峰(3H，CH3(4))；2.67單峰(3H，CH3(5))；4.47四重峰(2H，CH2)；6.50重合雙峰(2H，H3’，H4’)；7.20重合雙峰(2H，H2’，H5’)。制備例104，5-二甲基-2-(吡咯-1-基)噻吩-3-甲酸由制備例2方法得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)率84％熔點(diǎn)156℃紅外γcm-1(KBr)2530(OH)，1670(C＝O) 1HNMRδ(ppm)(DMSO d6)2.28單峰(3H，CH3(4))；2.50單峰(3H，CH3(5))；6.13重合雙峰(2H，H3’，H5’)；6.84重合雙峰(2H，H2’，H5’)。
制備11N-〔3-(吡咯-1-基)噻吩-2-基羰基〕吡咯烷將10g(0.048mol)，3-(吡咯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯于40ml吡咯烷中的懸浮液加熱回流7小時。拌隨攪拌將該溶液傾入800ml冷水中，吸濾所形成的沉淀，用冷水洗滌，然后用乙醚重結(jié)晶。
產(chǎn)率88％熔點(diǎn)110℃(乙醚)紅外γcm-1(KBr)1600(C＝O)制備例12N-〔3-(吡咯-1-基)噻吩-2-基羰基〕嗎啉按制備例11的同樣方法，但用嗎啉代替吡咯烷，得呈白色結(jié)晶形式的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率84％熔點(diǎn)100℃(乙醚)紅外γcm-1(KBr)1615(C＝O)制備例13N-〔3-(吡咯-1-基)噻吩-2-基羰基〕哌啶按制備例11的同樣方式進(jìn)行，但用哌啶代替吡咯烷，得黃色結(jié)晶形式的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率80％熔點(diǎn)126℃(乙醚)紅外γcm-1(KBr)1625(C＝O)制備例14N-〔3-(吡咯-1-基)-4-甲基噻吩-2-基羰基〕吡咯烷按制備例11的同樣方式進(jìn)行，但使用4-甲基-3-(吡咯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯，得白色結(jié)晶形式的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率83％熔點(diǎn)178℃紅外γcm-1(KBr)1610(C＝O)制備例15-19
按制備例11的同樣方式進(jìn)行，但用相應(yīng)于制備例4-8的酯代替3-(吡咯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯，得相應(yīng)制備例15-19的化合物。
制備例20N-〔4，5-二甲基-2-(吡咯-1-基)噻吩-3-基羰基〕吡咯烷步驟A4，5-二甲基-2-(吡咯-1-基)-3-碳酰氯將4.45g(20.1mmol)4，5-二甲基-2-(吡咯-1-基)噻吩-3-甲酸(制備例10)于10℃溶于150ml苯中，然后溫和地加入5.85g(28.1mmol)五氯化磷。于10℃攪拌1小時后，再于室溫攪拌2小時，過濾反應(yīng)混合物，減壓除去苯。將殘余物溶于500ml正己烷，然后過濾，減壓除去正己烷。所得酰氯直接用于步驟B。
步驟BN-〔4，5-二甲基-2-(吡咯-1-基)噻吩-3-基羰基〕吡咯烷將步驟A得到的酰氯于0℃溶于25ml苯中，然后按順序滴加2.92ml三乙胺和13.5ml吡咯烷。攪拌該反應(yīng)混合物1小時，然后用50ml水稀釋，用10N鹽酸酸化，用30ml乙醚提取。用水洗滌醚相，用硫酸鎂干燥，用獸炭脫至無色，減壓濃縮，得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率74％熔點(diǎn)100℃紅外γcm-1(KBr)1615(C＝O) 1HNMRδ(ppm)(DMSO d6)1.70多重峰(4H，H3”，H4”)；2.00單峰(3H，CH34))；2.33單峰(3H，CH3(5)；3.33多重峰(4H，H2”，H3”)；6.20三重峰(2H，H3’，H4’)；6.87三重峰(2H，H2’H2’，H5’)。
制備例21N-〔2-(吡咯-1-基)噻吩-3-基羰基〕吡咯烷于室溫，將50ml吡咯烷滴加到2-(吡咯-1-基)噻吩-3-基羰基疊氮化物(雜環(huán)，(1983)，20，477)的500ml二氯甲烷溶液中。于室溫攪拌該反應(yīng)混合物12小時，然后用每次150ml1N鹽酸洗3次，再用150ml水洗。有機(jī)相于氯化鈣上干燥，隨后濃縮至干，生成油狀的標(biāo)題化合物產(chǎn)率73％紅外γcm-1(KBr)1610(C＝O)1HNMRδ(ppm)(DMSO d6)1.66多重峰(4H)；2.80多重峰(2H)3.30多重峰(2H)；6.20多重峰(2H，H3’，H4’)；6.90多重峰(2H，H2’，H5’)；7.03雙峰(1H，H4)；7.31雙峰(1H，H5)。
制備例225-氯-2-(吡咯-1-基)苯甲酸18.6ml(0.143ml)2，5-二甲氧四氫呋喃與于600ml1，4-二烷中的21.5g(0.143mol)4-氯吡啶鹽酸鹽攪拌10分鐘。加入24.6g(0.143mol)2-氨基-4-氯苯甲酸，該混合的加熱回流4小時。減壓除去二烷，殘余物用1升水溶解，用800ml乙醚提取。醚相用水洗滌，然后用500ml飽和碳酸氫鈉水溶液提取。水相用10N鹽酸酸化，然后用800ml乙醚提取。醚相用水洗，傾析，用硫酸鎂干燥，用獸骨脫至無色，減壓濃縮，生成呈灰色粒狀的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率95％熔點(diǎn)178℃紅外γcm-1(KBr)3000(COOH)，1680(C＝O)制備例23N-〔5-氯-2-(吡咯-1-基)苯甲酰基吡咯烷步驟A5-氯-2-(吡咯-1-基)苯甲酰氯于10℃將10g(45.1mmol)5-氯-2-吡咯-1-基苯甲酸溶于300ml苯，然后溫和地加入13.15g(63.1mmol；1.4當(dāng)量)五氯化磷。于10℃攪拌1小時后，再于室溫攪拌2小時。過濾反應(yīng)混合物，減壓降去苯。殘余物溶于500ml正己烷，然后過濾，減壓除去正己烷。得到呈紅色油狀的酰氯，其直接用于步驟B。
紅外γcm-13100(CH)，1750(C＝O)步驟BN-〔5-氯-2-(吡咯-1-基)苯甲酰基〕吡咯烷于0℃將步驟A得到的酰氯溶于50ml苯中，隨后滴加6.5ml三乙胺和30ml吡咯烷。攪拌該反應(yīng)混合物1小時，然后用100ml水稀釋，用10N鹽酸酸化至PH＝4，用300ml乙醚提取。醚相用水洗，用硫酸鎂干燥，用獸炭脫至無色，減壓濃縮，生成油狀標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率79％紅外γcm-1(KBr)3100(＝CH)，1620(C＝O)制備例245-甲基-2(吡咯-1-基)苯甲酸按制備例22的同樣方法進(jìn)行，制得標(biāo)題化合物，但用適宜的反應(yīng)物。
產(chǎn)率77％
熔點(diǎn)124℃紅外γcm-1(KBr)3430(OH)，1675(C＝O)制備例25N-〔5-甲基-2-(吡咯-1-基)苯甲?；尺量┩榘粗苽淅?3，步驟A和B的同樣方式進(jìn)行，制得標(biāo)題化合物，但用5-甲基-2-(吡咯-1-基)苯甲酸作起始物。
熔點(diǎn)69℃紅外γcm-12930-2880(＝CH)，1630(C＝O)制備例262-(吡咯-1-基)苯甲酸方法A按制備例22和24的同樣方法進(jìn)行，得標(biāo)題化合物，但用適宜的反應(yīng)物。
產(chǎn)率91％熔點(diǎn)98℃紅外γcm-1(KBr)3460(OH)，1680(C＝O)方法B步驟A2-(吡咯-1-基)苯甲酸甲酯將17.14mol2，5-二甲氧四氫呋喃和19.84g4-氯吡啶鹽酸鹽于600ml1，4-二烷中于25℃攪拌10分鐘，然后加入17.12mol氨茴酸甲酯，懸浮液加熱回流3小時。減壓除去二烷后，殘余物溶于1升水，用乙醚提取。醚相用水洗，傾析，用硫酸鎂干燥，用獸炭脫至無色，然后減壓濃縮，得油狀的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率92.7％紅外γcm-1(KBr)2940(＝CH)，1710(CO2CH3)
步驟B2-(吡咯-1-基)苯甲酸將前步得到的24g酯溶于75ml甲醇和75ml30％氫氧化鈉水溶液的混合物中。加熱回流5小時后，減壓去除甲醇，殘余物溶于水，用10N鹽酸酸化，過濾分離沉淀。沉淀溶于乙醚，醚相用水洗，用硫酸鎂干燥，用獸炭脫至無色，然后減壓濃縮，得產(chǎn)率65％的標(biāo)題化合物。
總產(chǎn)率60％制備例274-氯-2-(吡咯-1-基)苯甲酸按制備例22和24的同樣方法進(jìn)行，得標(biāo)題化合物，但用適宜反應(yīng)物。
產(chǎn)率88.2％熔點(diǎn)139℃紅外γcm-1(KBr)1670(C＝O)制備例288H-噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯-8-酮 將0.04molN-〔3-吡咯-1-基)噻吩-2-基羰基〕吡咯烷(制備例11)于90ml磷酰氯中的懸浮液加熱回流1小時。沉淀后，過濾分離形成的亞胺(imminium)鹽，用石油醚洗滌，然后用乙醚洗，然后再溶于水。水相通過滴加2N氫氧化鈉堿化，然后攪拌1小時后，過濾分離形成的沉淀，用水洗，干燥，再用乙醚重結(jié)晶。
產(chǎn)率77％熔點(diǎn)112℃紅外γcm-1(KBr)1670(C＝O)該化合物也可通過用N-〔3-(吡咯-1-基)噻吩-2-基羰基〕嗎啉(制備例12)和N-〔3-(吡咯-1-基)噻吩-2-基羰基〕哌啶(制備例13)作起始物得到。
制備例29-34制備例29-34的化合物按制備例28的同樣方式進(jìn)行得到，但用適宜的酰胺代替N-〔3-(吡咯-1-基)噻吩-2-基羰基〕吡咯烷
制備例358-羥亞氨基噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯將0.011mol8H-噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯-8-酮(制備例28)和0.0132mol羥胺鹽酸鹽的50ml吡啶溶液加熱回流90分鐘。冷卻并減壓除去吡啶后，殘余物溶于150ml水，用乙醚提取。醚相用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，生成以包括70％Z型和30％E型的混合物形式的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率82.8％熔點(diǎn)172℃紅外γcm-1(KBr)3360(OH)制備例363-甲基-8-羥基亞氨基噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯按制備例35進(jìn)行，得到以包括70％Z和30％E型的混合物形式的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率92％熔點(diǎn)198℃(70％Z，30％E混合物)紅外γcm-1(KBr)1635(C＝N)通過用乙腈重結(jié)晶Z和E的混合物可得到純Z異構(gòu)體的3-甲基-8-羥亞氨基噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯。
產(chǎn)率33％
熔點(diǎn)204℃(純Z異構(gòu)體)1HNMR(DMSO d6)δ(ppm)2.03單峰(3H，CH3)；5.86重合雙峰(1H，H6)；6.16雙峰(1H，H7)；6.96雙峰(1H，H5)；7.16單峰(1H，H2)；11.49單峰(1H，＝N-OH)。
制備例37-41制備例37-41的化合物按制備例35的方法制得，但用制備例30-34的化合物作起始物。
制備例427-氯吡咯并〔1，2-a〕吲哚-9-酮將8.5g(30.9mmol)N-〔5-氯-2-(吡咯-1-基)苯甲?；尺量┩?制備例23)的70ml磷酰氯溶液于100℃加熱35小時。冷卻后，過濾分離形成的沉淀，用石油醚洗滌以除去過量的磷酰氯，然后再溶解于30ml水。水溶液通過滴加10％氫氧化鈉溶液堿化，過濾形成的沉淀，用100ml乙酸乙酯提取。有機(jī)相用水洗，用硫酸鎂干燥，用獸炭脫至無色，減壓濃縮，生成1.76g標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率27％熔點(diǎn)92℃紅外γcm-1(KBr)3090(CH)，1675(C＝O) 1HNMRδ(ppm)(DMSO d6)6.63重合雙峰(1H，H2)；6.80重合雙峰(1H，H1)；7.53-7.47-7.40多重峰(4H，H3，H5，H6，H8)。
制備例437-甲基吡咯并〔1，2-a〕吲哚-9-酮于0℃，將1.36ml(14.9mmol)磷酰氯加到1.14ml(14.9mmol)二甲基甲酰胺中，然后加3g(14.9mmol)5-甲基-2-吡咯-1-苯甲酸(制備例25)的30ml二甲基甲酰胺溶液。室溫攪拌一夜后，將反應(yīng)混合物傾入50ml水中以進(jìn)行水解，用200ml乙醚提取，然后按順序用水，飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌。用硫酸鎂干燥并用獸炭脫至無色后，濃縮醚相至干，生成標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率35％熔點(diǎn)85℃紅外γcm-1(KBr)1670(C＝O)下面化合物按制備例43的同樣方法得到制備例44吡咯并〔1，2-a〕吲哚-9-酮產(chǎn)率50％熔點(diǎn)126℃紅外γcm-1(KBr)1670(C＝O)制備例456-氯吡咯并〔1，2-a〕吲哚-9-酮產(chǎn)率35％熔點(diǎn)181℃紅外γcm-1(KBr)1670(C＝O)制備例467-氯-9-羥亞氨基吡咯并〔1，2-a〕吲哚加3.9g(56.1mmol)羥胺鹽酸鹽到46.g(22.6mmol)7-氯吡咯并〔1，2-a〕吲哚-9-酮的80ml吡啶溶液中，然后將反應(yīng)混合物加熱回流3小時。冷卻后，減壓除去吡啶，將殘余物溶于水，用300ml乙醚提取。醚相用100ml0.5N鹽酸洗，然后用水洗，用硫酸鎂干燥，用獸炭脫至無色，然后減壓濃縮，得4.18g標(biāo)題產(chǎn)物。
產(chǎn)率84.6％熔點(diǎn)211℃紅外γcm-1(KBr)3180，3060，2880，1490。
1HNMRδ(ppm)(DMSO d6)6.40重合雙峰(1H，H2)；6.70重合雙峰(1H，H1)；7.65-7.55多重峰(4H，H3，C6H3)；12.27單峰(1H，OH)。
制備例47-49制備例47-49的化合物如制備例46所述制得，但用制備例43-45的化合物作起始物。
制備例501，2-二甲基-8H-噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯-8-酮將7.6gN-〔4，5-二甲基-2-(吡咯-2-基)噻吩-3-基羰基〕吡咯烷(制備例20)的50ml磷酰氯溶液于100℃加熱35分鐘。冷卻后，過濾分離形成的沉淀，用石油醚洗滌以除去過量磷酰氯，然后再溶于25ml水。水相用10％氫氧化鈉溶液堿化，過濾形成的沉淀，用100ml乙酸乙酯提取。有機(jī)相用水洗，用硫酸鎂干燥，用獸炭脫至無色，減壓濃縮，生成2.8g標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率49.7％熔點(diǎn)95℃紅外γcm-1(KBr)1670(C＝O) 1HNMRδ(ppm)(DMSO d6)2.03單峰(3H，CH3(1))2.20單峰(3H，CH3(2))；6.05重合雙峰(1H，H6)；6.93重合雙峰(1H，H7)；7.20重合雙峰(1H，H5)。
制備例518H-噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯-8-酮按制備例50所述制得標(biāo)題化合物，但使用N-〔2-吡咯-1-基)噻吩-3-基羰基吡咯烷(制備例21)作為起始物。
制備例52按制備46的同樣方法得到標(biāo)題化合物，但用1，2-二甲基-8H-噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯-8-酮作起始物。
產(chǎn)率83％熔點(diǎn)180℃(分解) 1HNMRδ(ppm)(DMSO d6)2.17單峰(3H，CH3(1))2.30單峰(3H，CH3(2))；6.13重合雙峰(1H，H6)；6.53重合雙峰(1H，H7)；7.15重合雙峰(1H，H5)。
制備例538-羥亞氨基噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯按制備例52的同樣方法制得標(biāo)題化合物，但用8H-噻吩并〔2，3-并〕吡咯〔2，1-a〕吡咯-8-酮(制備例51)作起始物產(chǎn)率90％熔點(diǎn)250℃E異構(gòu)體，190℃Z異構(gòu)體紅外γcm-1(KBr)1635(C＝N)
1HNMRδ(ppm)(DMSO，d6)E異構(gòu)體6.15(1H，H6)；6.60(1H，H7)；7.03(2H，H1，H2)；7.27(1H，H5)Z異構(gòu)體6.12(1H，H6)；6.37(1H，H7)；7.05(1H，H2)；7.21(1H，H1)；2.26(1H，H5)。
實(shí)施例18-〔(3-異丙氨基-2-羥基-正-丙-1-基氧)亞氨基〕噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯 步驟A(Z)-8-〔(2，3-環(huán)氧丙-1-基)氧亞氨基〕噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔2，1-a〕吡咯加0.8g氫化鈉到4g(0.021mole)8-羥基亞氨基噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯的50ml甲苯和10ml二甲基甲酰胺溶液中。放置15分鐘，然后加2.85g(0.021mole)1-溴-2，3-環(huán)氧丙烷。室溫攪拌7小時后，將反應(yīng)混合物傾入水，傾析，干燥，然后減壓濃縮至干。用環(huán)己烷重結(jié)晶所得固體，生成Z異構(gòu)體。
產(chǎn)率35％
熔點(diǎn)100℃紅外γcm-1(KBr)1600(C＝N)步驟B8-〔3-異丙氨基-2-羥丙-1-基氧)亞氨基〕噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯將2g8-〔(2，3-環(huán)氧丙-1-基)氧亞氨基〕噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯(Z)加到5ml異丙胺水溶液中，然后于室溫攪拌10分鐘。水解后，用乙醚提取，所得殘余油于40℃溶于30ml異丙醇。加1當(dāng)量草酸后，吸濾所形成的沉淀，用乙醚洗，用異丙醇/丙醇(60∶40)混合物重結(jié)晶。
產(chǎn)率65％(草酸鹽)熔點(diǎn)草酸鹽196℃(50/50 Z/E混合物)紅外γcm-1(KBr)(草酸鹽)3120-2600(NH2+)，1700(C＝O)。
實(shí)施例28-〔(3-環(huán)庚氨基-2-羥丙-1-基氧)亞氨基〕噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯按實(shí)施例1的同樣方法得到標(biāo)題化合物，但用環(huán)庚胺代替步驟B中的異丙胺。
產(chǎn)率51％熔點(diǎn)堿118℃(50/50Z/E混合物)草酸鹽186℃(50/50Z/E混合物)。
實(shí)施例3(Z)-8-{〔2-(N，N-二甲氨基)乙氧〕亞氨基}3-甲基噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯將1.32g水加到6.99g碳酸鈉的200ml(無水丙酮中，然后加入3.91g1-氯-2-(N，N-二甲氨基)乙烷鹽酸鹽和5g(Z)-8-羥亞氨基-3-甲基噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯〔制備例36〕。反應(yīng)混合物加熱回流40小時，然后除去丙酮。殘余物溶于100ml水，然后用200ml乙醚提取。醚相用水洗，傾析，用硫酸鎂干燥，隨后濃縮至干，生成油狀的標(biāo)題產(chǎn)物。
產(chǎn)率77％制備草酸鹽上面得到的4g油于40℃溶于50ml異丙醇中，然后加1.68g草酸，加熱回流30分鐘。冷卻后，過濾分離沉淀，用乙醚洗。然后干燥，得標(biāo)題產(chǎn)物的草酸鹽產(chǎn)率68％熔點(diǎn)200℃紅外γcm-1(KBr)3006，2700，2540，2500，1725，1610。 1HNMRδ(ppm)(DMSO d6)2.36單峰(3H，CH3)；2.80單峰(6H，2×CH3)；3.43多重峰(2H，CH2)；4.60多重峰(2H，CH2)；6.20裂開的雙峰(1H，H6)；6.53裂開的雙峰(1H，H7)；7.30裂開雙峰(1H，H5)；7.56單峰(1H，H2)；10.40單峰(1H，NHO)。
用以70％Z/30％E混合物形式存在的8-羥亞氨基噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯作起始物，得以異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物，其中異構(gòu)體間比例等于起始物中異構(gòu)體間比例。
實(shí)包例4-38按實(shí)施例3的同樣方法，但用適宜的氨基鹵代烷和8-羥亞氨基噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯，得下面實(shí)施例的化合物
實(shí)施例393-甲基-8-{〔3-(N，N-二甲氨基)-1-苯基丙-1-基氧〕亞氨基}噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯方法A將0.75g(25mmol)氫化鈉加到1g(4.89mmol)(Z)-3-甲基-8-羥亞氨基噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯(制備例36)的50ml苯溶液中。反應(yīng)混合物加熱回流1小時后，加入1.15g(4.89mmol)N，N-二甲基-3-氯-3-苯丙胺鹽酸鹽，并繼續(xù)回流2小時。冷卻后，過濾掉沉淀，減壓濃縮濾液，然后用乙醚提取。用水洗和干燥后，濃縮有機(jī)相至干，得到堿形式的標(biāo)題化合物，其隨后在丙醇中用草酸轉(zhuǎn)為鹽。
產(chǎn)率6％熔點(diǎn)(草酸鹽)210℃(分解)紅外γcm-1(KBr)(草酸鹽)1710(C＝O)
1HNMRδ(ppm)(DMSO d6)2.33多重峰(5H，CH2和CH3)；2.70單峰(6H，N(CH3)2)；3.00三重峰(2H，CH2-N)；5.30多重峰(3H，CH，OH，NH+)，6.10重合雙峰(1H，H6)；6.40重合雙峰(1H，H7)；7.30多重峰(6H，H9和C6H5)；7.50單峰(1H，H2)。
方法B將1g(Z)-3-甲基-8-羥亞氨基噻吩并〔2，3，-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯，1.15gN，N-二甲基-3-氯-3-苯基丙氨鹽酸鹽和0.8g氫氧化鈉于100ml甲醇中加熱回流26小時。冷卻后，減壓除去甲醇，用乙醚提取殘余物，然后按方法A處理。
產(chǎn)率15％實(shí)施例40(Z)-3-甲基-8-〔(2-氨基-乙氧基)亞氨基〕噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯步驟A(Z)-3-甲基-8-〔(2-溴-乙氧基)亞氨基〕噻吩并〔2，3-d〕吡咯〔1，2-a〕吡咯按順序?qū)?-氨基氧-1-溴乙烷氫溴酸鹽，1.5mol冰乙酸和1.6ml吡啶加到1.43g3-甲基-8H-噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯-2-酮(制備例29)的70ml乙醇懸浮液中。反應(yīng)混合物加熱回流3小時，然后減壓除去乙醇，殘余物用100ml乙醚提取。用水洗后，干燥，濃縮至干，再溶于乙醚/石油醚(1∶1)混合物中，得粉狀標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率23％熔點(diǎn)92℃
紅外γcm-1(KBr)2950，2900，1490步驟B(Z)-3-甲基-8-〔(2-苯二酰亞氨基-乙氧基)亞氨基〕噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯將0.98g苯鄰二甲酰亞胺鉀加到1.64g(Z)-8-〔(2-溴-乙氧基)亞氨基〕噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯的30ml二甲基甲酰胺溶液中，然后將反應(yīng)混合物加熱回流2小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物傾入200ml水中，然后用乙酸乙酯提取。有機(jī)相用水洗，用硫酸鎂干燥，用獸炭脫至無色，然后濃縮，殘余物溶于最小量的乙醚，過濾并干燥。
產(chǎn)率55％熔點(diǎn)157℃(乙腈/異丙醇，8∶2)紅外γm-1(KBr)1710(C＝O)步驟C(Z)-3-甲基-8-〔(2-氨基-乙氧基)亞氨基〕噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯加0.3ml(6.1mmol)肼水合物到0.85g(2.2mol)(Z)-3-甲基-8-〔(2-苯二酰亞氨基-乙氧基)亞氨基〕噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯的50ml乙醇/異丙醇(1∶1)混合物溶液中。加熱回流該反應(yīng)混合物。回流該混合物30分鐘后，加0.3ml肼水合物，再加熱回流90分鐘。冷卻該反應(yīng)混合物后，過濾除去形成的沉淀，減壓濃縮濾液。乙醚提取殘余物，醚相用水洗，用硫酸鎂干燥，用獸炭處理，濃縮，生成200mg油狀標(biāo)題產(chǎn)物(堿)。
制備草酸鹽將上面得到的油溶于40ml異丙醇，加90mg草酸，加熱回流15分鐘。冷卻后，過濾分離形成的沉淀，用異丙醇，然后用無水乙醚洗滌沉淀。
產(chǎn)率18％熔點(diǎn)(草酸鹽)200℃分解(乙腈)紅外γcm-1(KBr)17200cm-1(C＝O) 1HNMRδ(ppm)(DMSO d6)2.37單峰(3H，CH3)；3.20三重峰(2H，CH2-N)；4.37三重峰(2H，O-CH2)；6.20三重峰(5H，H6，NH3+和OH)；6.50重合雙峰(1H，H7)；7.23重合雙峰(1H，H9)；7.50單峰(1H，H2)。
實(shí)施例41(Z)-3-甲基-8-{〔2-(N-芐氨基)乙氧基〕亞氨基}噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯按順序?qū)?g(3.2mmol)(Z)-3-甲基-8-〔(2-溴-乙氧基)亞氨基〕噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯，0.53g(3.8mmol)碳酸鉀和0.51g(4.8mmol)芐胺加到20ml N，N-二甲基甲酰胺中。加熱回流該反應(yīng)混合物3小時，冷卻后，傾入100ml水中，用乙醚提取。醚相用水洗，用硫酸鎂干燥，用獸炭脫至無色，然后減壓濃縮，生成0.7g油狀標(biāo)題產(chǎn)物(堿)。
制備草酸鹽將上面所得油溶于80ml異丙醇，然后加0.2g草酸。加熱回流該反應(yīng)混合物30分鐘，冷卻后，過濾分離所形成的沉淀，用異丙醇洗，再用無水乙醚冼。
產(chǎn)率25％熔點(diǎn)(草酸鹽)190℃分解(乙腈)紅外γcm-1(KBr)1715(C＝O) 1HNMRδ(ppm)(DMSO d6)2.43單峰(3H，CH3)；3.47三重峰(2H，CH2-NH)；4.30單峰(2H，CH2-Ф)；4.60三重峰(2H，OCH2)；6.27重合雙峰(1H，H6)；6.57重合雙峰(1H，H7)；6.77多重峰(3H，NH2+，OH)；7.30重合雙峰(1H，H5)；7.47多重峰(6H，H2，C6H5)。
實(shí)施例42(Z)-8-{(2-(N，N-二甲氨基)乙氧基〕亞氨基}噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯按實(shí)施例3方法進(jìn)行，但用8-羥亞氨基噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯(制備例53)代替(Z)-8-羥亞氨基-3-甲基噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯，得標(biāo)題化合物的草酸鹽，產(chǎn)率70％。
熔點(diǎn)(草酸鹽)＞260℃分解(乙腈)紅外γcm-1(KBr)(草酸鹽)1725(C＝O)，1635(C＝N)，1500，1090，960，900，835 1HNMRδ(ppm)(DMSO d6)2.75單峰(6H，2×CH3)；3.4多重峰(2H，CH2)；4.6多重峰(2H，CH2)；6.12重合雙峰(1H，H7)；6.35重合雙峰(1H，H8)；7.05雙峰(1H，H2)；7.20雙峰(1H，H1)；7.25重合雙峰(1H，H6)；10.4單峰(1H，OH)。
實(shí)施例438-{〔2-(N，N-二甲氨基)乙氧基〕亞氨基}-1，2-二甲基噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯按實(shí)施例42方法進(jìn)行，但用1，2-二甲基-8-羥亞氨基噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯(制備例52)作起始物，得標(biāo)題化合物的草酸鹽，產(chǎn)率38％。
熔點(diǎn)(草酸鹽)176℃(乙腈)紅外γcm-1(KBr)3380，1710 1HNMRδ(ppm)(DMSO d6)2.13單峰(3H，CH3(1))；2.30單峰(3H，CH3(2))；2.77單峰(6H，N(CH3)2)；3.40三重峰(2H，CH2N)4.53三重峰(2H，OCH2)；6.20重合雙峰(1H，H6)；6.40多重峰(2H，OH，NH+)；7.67重合雙峰(1H，H7)；7.27重合雙峰(1H，H5)。
實(shí)施例44-47按實(shí)施例42方法進(jìn)行，得到如下實(shí)施例448-〔(2-嗎啉代-乙氧基)亞氨基〕噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯實(shí)施例458-{〔3-(N，N-二甲氨基)-1-苯基-正-丙-1-基氧〕亞氨基}噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯實(shí)施例468-〔(2-氨基-乙氧基)亞氨基〕噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯實(shí)施例471，2-二甲基8-〔(2-氨基-乙氧基)亞氨基〕噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯實(shí)施例488-〔(3-異丙氨基-2-羥-正-丙-1-基氧)亞氨基〕噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯。
標(biāo)題化合物按實(shí)施例進(jìn)行得到。
實(shí)施例497-氯-9-{〔2-(N，N-二甲氨基)乙氧基〕亞氨基}吡咯并〔1，2-a〕吲哚按順序?qū)?ml水，0.94g(6.5mmol)1-氯-2-(N，N-二甲氧基)乙烷鹽酸鹽和1.19g(5.4mmol)7-氯-9-羥基亞氨基吡咯并〔1，2-a〕吲哚(制備例46)加到1.56g(14.7mmol)碳酸鈉的100ml丙酮溶液中，然后加熱回流該反應(yīng)混合物36小時。減壓除去丙酮，殘余物溶于50ml水，用乙醚提取。醚相用水洗，用硫酸鎂干燥，用獸炭脫至無色，然后濃縮至干，生成油狀標(biāo)題產(chǎn)物(堿)。
制備草酸鹽將上述油溶于50ml異丙醇，加入1當(dāng)量草酸，該混合物于40℃加熱15分鐘。冷卻后，過濾分離形成的沉淀，然后干燥，生成標(biāo)題化合物的草酸鹽。
產(chǎn)率23％熔點(diǎn)(草酸鹽)176℃(乙腈)紅外γcm-1(kBr)3410(OH)3030(CH)；1710(C＝O) 1HNMRδ(ppm)(DMSO d6)2.80單峰(6H，2×CH3)；3.43多重峰(2H，CH2-N)；4.62多重峰(2H，O-CH2)；6.38重合雙峰(1H，H2)；6.82重合雙峰(1H，H1)；7.55多重峰(4H，H3，C6H3)；10.28(m，2H，CO2H)。
實(shí)施例50-57按實(shí)施例49的同樣方法進(jìn)行，但用適宜的氨基鹵代烷基和9-羥亞氨基吡咯并〔1，2-a〕吲哚，得到下面的化合物。
實(shí)施例586-氯-9-{〔3-(N，N-二甲氨基)-1-苯基-正-丙-1-基氧)亞氨基}吡咯并〔1，2-a〕吲哚按實(shí)施例39進(jìn)行，但用6-氯-9-羥亞氨基吡咯并〔1，2-a〕吲哚代替(Z)-3-甲基-8-羥亞氨基噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯，得到標(biāo)題化合物，按制備的其草酸鹽算的話，總產(chǎn)率為23％熔點(diǎn)(草酸鹽)120℃分解紅外γcm-1(KBr)1705(C＝O) 1HNMRδ(ppm)(DMSO d6)2.50三重峰(2H，CH2-N)2.73單峰(6H，N(CH3)2)；3.13四重峰(2H，CH2)；5.07多重峰(2H，OH，NH+)；5.40多重峰(1H，CH)6.63重合雙峰(1H，H2)；7.87重合雙峰(1H，H1)；7.60-7.33多重峰(8H，C6H3和C6H5)；7.77重合雙峰(1H，H3)。
實(shí)施例599-〔(2-氨基-乙氧基)亞氨基〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚步驟A9-〔(2-溴-乙氧基)亞氨基〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚按實(shí)施例40的步驟A進(jìn)行，但吡咯并〔1，2-a〕吲哚-9-酮代替3-甲基-8H-噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔2，1-a〕吡咯-2-酮，得到9-〔(2-溴-乙氧基)亞氨基〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚，產(chǎn)率89％。
熔點(diǎn)65℃步驟B9-〔(2-苯二酰亞氨基-乙氧基)亞氨基〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚按實(shí)施例40的步驟B進(jìn)行，但用9-〔(2-溴-乙氧基)亞氨基〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚代替(Z)-3-甲基-8-〔(2-溴-乙氧基)亞氨基〕-噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯，得9-〔(2-苯二酰亞氨基-乙氧基)亞氨基〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚，產(chǎn)率65％。
熔點(diǎn)195℃。
步驟C9-〔(2-氨基-乙氧基)亞氨基〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚按實(shí)施例40的步驟C進(jìn)行，但用9-〔(2-苯二酰亞氨基-乙氧基)亞氨基〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚代替(Z)-3-甲基-8-〔(2-苯二酰亞氨基-乙氧基)亞氨基〕噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔2，1-a〕吡咯，得到標(biāo)題化合物，然后制備其草酸鹽。
總產(chǎn)率(草酸鹽)48％熔點(diǎn)(草酸鹽)165℃分解(乙腈)
紅外γcm-1(KBr)3280，3090，2940，1710，1620。
實(shí)施例609-{〔2-(N-芐氨基)乙氧基〕亞氨基〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚按實(shí)施例41進(jìn)行反應(yīng)，得標(biāo)題化合物的堿，然后用草酸將其轉(zhuǎn)變?yōu)槠洳菟猁}。
總產(chǎn)率(草酸鹽)16％熔點(diǎn)(草酸鹽)230℃分解(乙腈)紅外γcm-1(KBr)3200，2830，1710，1620，1480 1HNMRδ(ppm)(DMSO d6)3.33多重峰(2H，CH2NH)；4.20單峰(2H，CH2-Ф)；4.57多重峰(2H，CH2O)；6.33重合雙峰(1H，H2)；6.77重合雙峰(1H，H1)；7.06多重峰(2H，NH+，OH)；7.40多重峰(10H，C6H5，H3，H5，H6，H7，H8)。
實(shí)施例61-63按實(shí)施例59進(jìn)行，得到如下實(shí)施例616-氯-9-〔(2-氨基-乙氧基)亞氨基〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚實(shí)施例627-氯-9-〔(2-氨基—乙氧基)亞氨基〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚實(shí)施例637-甲基-9-〔(2-氨基-乙氧基)亞氨基〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚實(shí)施例64-67按實(shí)施例49進(jìn)行，得到如下實(shí)施例649-〔(2-嗎啉代-乙氧基)亞氨基〕吡咯〔1，2-a〕吲哚實(shí)施例659-〔(2-哌啶子基-乙氧基)亞氨基〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚實(shí)施例667-氯-9-{〔2-(N，N-二甲氨基)乙氧基〕亞氨基}吡咯并〔1，2-a〕吲哚實(shí)施例677-甲基-9-{〔3-(N，N-二甲氧基)-2-甲基-正-丙-1-基氧〕亞氨基}吡咯并〔1，2-a〕吡哚實(shí)施例68-69按實(shí)施例1進(jìn)行，得到如下實(shí)施例689-〔(3-異丙氨基-2-羥基-正-丙-1-基氧)亞氨基〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚實(shí)施例697-甲基-9-〔(3-異丙氯基-2-羥基-正-1-基氧〕亞氨基〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚實(shí)施例70-72按實(shí)施例41和39進(jìn)行，得到如下實(shí)施例708-{〔2-(N-2，3-二氫化茚-2-基氨基)乙氧基〕亞氨基}噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯實(shí)施例713-甲基-8-{〔3-(N-2，3-二氫茚-2-基氨基)-1-苯丙-1-基氧〕亞氨基}噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯實(shí)施例72；8-{〔2-(N-甲基-N-(3-三氟甲基)苯丙-2-基)乙氧基〕亞氨基}-3-甲基噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯實(shí)施例73-80按實(shí)施例49進(jìn)行，得到如下實(shí)施例739-{〔2-(N-芐氨基)-正-丙-1-基氧〕亞氨基}吡咯并〔1，2-a〕吲哚實(shí)施例749-{〔2-(N-芐氨基)-2-異丁基〕亞氨基}吡咯并〔1，2-a〕吲哚實(shí)施例759-{〔2-(N-芐氨基)-2-苯基乙氧基〕亞氨基}吡咯并〔1，2-a〕吲哚實(shí)施例769-{〔2-(N-芐基-N-甲氨基)-2-苯基乙氧基〕亞氨基}吡咯并〔1，2-a〕吲哚實(shí)施例779-{〔2-(N-苯基氨基)-2-異丁基乙氧基〕亞氨基}吡咯并〔1，2-a〕吲哚實(shí)施例789-{〔2-(N-苯乙氨基)-正-丙-1-基氧〕亞氨基}吡咯并〔1，2-a〕吲哚實(shí)施例799-{〔2-(N-甲氨基)-2-苯乙基〕亞氨基}吡咯并〔1，2-a〕吲哚實(shí)施例809-{〔2-(N-2，3-二氫茚-2-基氨基)乙氧基〕亞氨基}吡咯并〔1，2-a〕吲哚本發(fā)明化合物的藥理研究實(shí)施例A本發(fā)明化合物的受體結(jié)合的研究A-1本發(fā)明化合物對5-HT35-羥色胺受體結(jié)合的研究本發(fā)明化合物對5-HT3受體的結(jié)合是通過測量每個化合物，對大鼠震顫后組織勻漿區(qū)中的3H-扎在普利(5-HT3受體的專一配位體)的取代而測定的。
原始實(shí)驗(yàn)在0.3-0.4nM3一扎在普利(83ci/mmol)存在下，將等量(50-100μl)膜懸浮液(2.5-5.0mg蛋白質(zhì)/cm3)于Tris-HCl緩沖液(25mM，pH7.4)中，于25℃培養(yǎng)30分鐘，總體積0.5cm3。該培養(yǎng)通過將樣品通過Whatman GF/B過濾器過濾，然后洗滌并干燥而終止。通過在液體介質(zhì)(Aguasol)中進(jìn)行光譜測定來最終計算出留在濾器上的放射活性。在同樣條件下用含1μM奧丹亞龍(5-HT3拮抗劑)的樣品評估非特異結(jié)合。通過加濃度不斷增加的化合物到培養(yǎng)介質(zhì)中得到的取代曲線被用來分析測定試驗(yàn)化合物對5-HT3受體的結(jié)合。
A-2本發(fā)明化合物對5-羥色胺再攝取部位及5-HT1，5-HT1A，5-HT1B，5-HT1D，5-HT2，5-HT2C，5-HT45-羥色胺受體的結(jié)合研究-通過在除去小腦的大鼠大腦中取代3H-帕羅西汀，對5-羥色胺再攝取部位的結(jié)合，-通過在豬前皮質(zhì)和紋狀體中取代5-OH色胺，對5-HT1受體的結(jié)合，-通過在大鼠海馬勻漿中取代8-OH-DPAT，對5-HT1A受體的結(jié)合-通過在大鼠皮質(zhì)，紋狀體和蒼白球勻漿中取代5-羥色胺，對5-HT1B受體的結(jié)合，-通過在大鼠皮質(zhì)，紋狀體和蒼白球勻漿中取代5-羥色胺，對5-HT1D的結(jié)合，-通過在大鼠前皮質(zhì)勻漿中取代氨基碘代乙烯酮(aminoiodoRetane)絲氨酸，對5-HT2受體的結(jié)合，-通過在大鼠前皮質(zhì)和海馬勻漿中取代N-甲基關(guān)舒麥角，對5-HT2C受體的結(jié)合，-通過在豚鼠紋狀體或海馬中取代GR113808，對5-HT4受體的結(jié)合。
結(jié)論本發(fā)明化合物對5-HT3和/或5-HT2C5-羥色胺受體及5-羥色胺再攝取部位顯示出非常強(qiáng)的親和性。這種強(qiáng)親和性可通過對其它5-羥色胺受體的高選擇性來體現(xiàn)。本發(fā)明化合物的IC50值見下面表1
表1對5-羥色胺再攝部位和5-羥色胺受體的IC50值<
<p>實(shí)施例B抗焦濾活性研究-在小鼠上進(jìn)行亮/暗籠試驗(yàn)本發(fā)明化合物的抗焦慮作用是按在小鼠上進(jìn)行的亮/暗籠試驗(yàn)來研究的(見Grow ley et al(1981)，Pharmacol.Biochem.Behav，15，pp695-699)。
原始試驗(yàn)該試驗(yàn)用兩個相同大的且用PVC制做的籠子(20×20×14cm)。一個通過100W燈泡發(fā)生明亮(“冷”光)，另一個是暗的。兩個籠子通過小的不透明隔道(5×7cm)相互隔開。小鼠被單個引入到該隔道，一旦它們首次進(jìn)入暗籠，通過與計算機(jī)連接的墊記錄動物在亮籠停留的時間及暗籠和亮籠之間轉(zhuǎn)移數(shù)目，5分鐘為一個周期。每個實(shí)驗(yàn)組包括最少15個動物。
結(jié)果通過與對照組比較，通過腹膜內(nèi)給藥的本發(fā)明化合物可增加小鼠在亮籠中停留時間及增加在暗籠和亮籠間轉(zhuǎn)移數(shù)目。這兩個參數(shù)的明顯增加表明了本發(fā)明化合物的優(yōu)良抗焦慮活性。
表II抗焦慮活性研究(亮/暗籠試驗(yàn))(結(jié)果以與對照細(xì)相比的百分比表示)實(shí)施例22 劑量15mg/kg腹膜內(nèi)亮籠中停留時間 +92％*轉(zhuǎn)移數(shù)目 +76％**P＜0.5
實(shí)施例C抗抑郁活性研究-小鼠強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)本發(fā)明化合物的抗抑郁試驗(yàn)是按小鼠強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)研究的(見Behaviourol clespoin in micea primary screeming test forantidepressaants porsolt R.D. et al，Arch.Int.Pharmacoelyn，(1977)，229，PP.327-336)。
原始試驗(yàn)動物放在含水圓柱體(它們從中不能逃逸)6分鐘。在本試驗(yàn)的后4分鐘測量動物不動的周期。試驗(yàn)前給予單劑量的試驗(yàn)化合物(丙咪嗪作為對照藥)。
結(jié)果水中小鼠不動反映了小鼠本身狀態(tài)的處于抑郁狀態(tài)(它不能改變厭惡狀態(tài))。與對照比較，本發(fā)明化合物在試驗(yàn)非常明顯地降低了小鼠不動期，這表明了其抗抑郁性質(zhì)。
表III抗抑制活性研究(強(qiáng)迫游泳試驗(yàn))(不動期用與對照組比較的百分比表示)
*P＜0.5P＜0.01P＜0.001
實(shí)施例D每片含5mg(Z)-3-甲基-8-{〔2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基〕亞氨基}噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯草酸鹽的片劑制備1000片的配方(Z)-3-甲基-8-{〔2-(N，N-二甲氨基)乙氧基〕亞氨基}噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯草酸鹽玉米淀粉 70g小麥淀粉 70g乳糖 300g硬脂酸鎂 1g二氧化硅 1g羥丙基纖維素 2g
權(quán)利要求
1.通式(I)(Iα)，(Iβ)和(Iγ)肟醚化合物，其順式或反式異構(gòu)體，其 對映體或非對映異構(gòu)體和其水合物和/或其與酸或堿形的藥用加成鹽，其中R1選自氫，烷基，鏈烯基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，其中直鏈或支鏈烷基鏈含1-4個碳原子，羥基，烷氧基，任意取代的苯基，任意取代的苯基烷基，其中直鏈或支鏈烷基鏈含1-4個碳原子任意取代的苯氧基，和任意取代的苯基烷氧基，其中直鏈或支鏈的烷基鏈含1-4個碳原子，或R1，R2與下式 一起形成含氮的5-8員環(huán)，R2和R3分別獨(dú)立選自氫，烷基，鏈烯基，環(huán)烷基，任意取代的2，3-二氫化茚基，環(huán)烷基烷基，其中直鏈或支鏈烷基鏈含1-4個碳原子，任意取代的苯基，和任意取代的苯基烷基，其中直鏈或支鏈的烷基鏈含1-4個碳原子，或R2和R3與氮原子一起形成選自下面的雜環(huán) 和 其中m為0，1，2，3或4的整數(shù)，n為0，1或2的整數(shù)，Y’選自氧，硫和基團(tuán) R4選自氫，烷基，和任意取代的-(CH2)σ苯基，其中σ為0，1，2，3或4的整數(shù)，x和y可相同或不同且分別獨(dú)立代表0，1，2，3或4的整數(shù)，A代表*式(α)基團(tuán) 并可與攜帶它的雜環(huán)形成式(Iα)的噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯 其中R1，R2，R3，x和y如前定義，R5和R6可相同或不同并分別獨(dú)立選自氫，烷基，羥基，烷氧基，鹵素，三氟甲基，烷氧羰基，任意取代的-(CH2)p-苯基，其中p為0，1，2，3或4的整數(shù)，和任意取代的-O-(CH2)p’-苯基，其中p’為0，1，2，3或4的整數(shù)，*式(β)基團(tuán) 并可與攜帶它的雜環(huán)系統(tǒng)形成式(Iβ)噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯 其中R1，R2，R3，R5，R6，x和y如前定義*式(γ)基團(tuán) 并與與攜帶它的雜環(huán)形成通式(Iγ)的吡咯并〔1，2-a〕吲哚 其中R，R2，R3，R5，R6，x和y如前定義。需說明，除非特指，在本文中術(shù)語“烷基”和“烷氧基”代表含1-6個碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，術(shù)語“鏈烯基”代表含2-6個碳原子的直鏈或支鏈的不飽和碳基團(tuán)，術(shù)語“環(huán)烷基”指3-8員碳環(huán)系統(tǒng)，表達(dá)“任意取代的2，3-二氫化茚基”，“任意取代的苯基”，“任意取代的苯氧基”，“任意取代的苯基烷基”，“任意取代的-(CH2)σ-苯基”，“任意取代的-(CH2)p-苯基，”“任意取代的-O-(CH2)p’-苯基”和“任意取代的苯基烷氧基”指苯基可被1或多個相同或不同取代基任意取代，取代基選自烷基，烷氧基，羥基，鹵素，三氟甲基，腈和硝基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中A代表式(α)基團(tuán)， 并可與攜帶它的雜環(huán)形成式(Iα)的噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯，其順式或反式 異構(gòu)體，其對映體或非對映異構(gòu)體和其水合物和/或其與酸或堿形成的藥用加成鹽。其中R1，R2，R3，x和y如權(quán)利要求1定義，R5和R6可相同或不同并分別獨(dú)立選自氫，烷基，羥基，烷氧基，鹵素，三氟甲基，烷氧羰基，任意取代的-(CH2)p-苯基，其中p為0，1，2，3或4的整數(shù)，和任意取代的-O-(CH2)p’-苯基，其中p’為0，1，2，3或4的整數(shù)，需說明，除非特指，術(shù)語“烷基”和“烷氧基”代表含1-6個碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，表達(dá)任意取代的-(CH2)p-苯基”，“任意取代的-O-(CH2)p’-苯基”中苯基可被1或多個相同或不同取代基任意取代，取代基選自烷基，烷氧基，羥基，鹵素，三氟甲基，腈和硝基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中A代表式(β)基團(tuán)， 并可與攜帶它的雜環(huán)系統(tǒng)形成式(Iβ)噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯，其順式或反式 異構(gòu)體，其對映體或非對映異構(gòu)體和其水合物和/或其與酸或堿形成的藥用加成鹽，其中R1，R2，R3，x和y如權(quán)利要求1定義，R5和R6可相同或不同并分別獨(dú)立選自氫，烷基，羥基，烷氧基，鹵素，三氟甲基，烷氧羰基，任意取代的-(CH2)p-苯基，其中p為0，1，2，3或4的整數(shù)，和任意取代的-O-(CH2)p’-苯基，其中p’為0，1，2，3或4的整數(shù)，需說明，除非特指，術(shù)語“烷基”和“烷氧基”代表含1-6個碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，表達(dá)“任意取代的-(CH2)p-苯基”“任意取代的-O-(CH2)p’-苯基”中苯基可被1或多個相同或不同取代基任意取代，取代基選自烷基，烷氧基，羥基，鹵素，三氟甲基，腈和硝基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中A代表式(γ)基團(tuán)， 并可與攜帶它的雜環(huán)形成通式(Iγ)的吡咯并〔1，2-a〕吲哚，其順式或反式 異構(gòu)體，其對映體或非對映異構(gòu)體和其水合物和/或其與酸或堿形成的藥用加成鹽。其中R1，R2，R3，x和y如權(quán)利要求1定義，R5和R6可相同或不同并分別獨(dú)立選自氫，烷基，羥基，烷氧基，鹵素，三氟甲基，烷氧羰基，任意取代的-(CH2)p-苯基，其中p為0，1，2，3或4的整數(shù)，和任意取代的-O-(CH2)p’-苯基，其中p’為0，1，2，3或4的整數(shù)，需說明，除非特指，術(shù)語“烷基”和“烷氧基”代表含1-6個碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，表達(dá)“任意取代的-(CH2)p-苯基”“任意取代的-O-(CH2)p-苯基”中苯基可被1或多個相同或不同取代基任意取代，取代基選自烷基，烷氧基，羥基，鹵素，三氟甲基，腈和硝基。
5.權(quán)利要求1或2醚的化合物，其中其為下式代表的3-甲基-8-{〔3-(N，N-二甲氨基)-1-苯基-正-丙-1-基氧〕亞氨基}噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕。其分離或混合物形式的Z和E異構(gòu)體和對映體，及與酸所成的藥用加成鹽。
6.權(quán)利要求1或2醚的化合物，其中其為下式代表的3-甲基-8-{〔2-(N-芐氨基)乙氧基〕亞氨基}噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕。其分離或混合物形式的Z和E異構(gòu)體和對映體，及與酸所成的藥用加成鹽。
7.權(quán)利要求1或2醚的化合物，其中其為下式代表的3-甲基-8-{〔2-(N，N-二甲氨基)-正-丙-1-基氧〕亞氨基}噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕。其分離或混合物形式的Z和E異構(gòu)體和對映體，及與酸所成的藥用加成鹽，
8.權(quán)利要求1或3醚的化合物，其中其為下式代表的8-{〔2-(N，N-二甲氨基)乙氧基〕亞氨基}噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕。其分離或混合物形式的Z和E異構(gòu)體和對映體，及與酸所成的藥用加成鹽，
9.權(quán)利要求1或2醚的化合物，其中其為下式代表的9-{〔2-(N，N-二甲氨基)正-丙-1-基氧〕亞氨基}吡咯并〔1，2-a〕吲哚。其分離或混合物形式的Z和E異構(gòu)體和對映體，及與酸所成的藥用加成鹽。
10.權(quán)利要求1式(I)化合物的制備方法，其特征在于在有或無溶劑存在下，將式(II)化合物，其中A如對式(I)的定義， R’代表羥基，烷氧基或下式殘基，其中R”和R 不是H，為烷基并可與氮原子一起形成選自吡咯烷，哌啶和嗎啉的環(huán)胺，用磷酰氯環(huán)化，環(huán)化后，得到式(III)的三環(huán)酮 其中A如前所述，然后與羥胺反應(yīng)得到式(IV)肟 其中A如前定義，如必要或需要，可先將式(IV)化合物分離成E和Z異構(gòu)體，然后與式(V)化合 物反應(yīng)，其中R1，R2，R3，x和y如權(quán)利要求1中定義，X’代表離去基團(tuán)，其可為鹵素或甲苯磺酸鹽，生成式(I)化合物 其中A，R1，R2，R3，x和y如前定義，如必要和需要，其可分離成其Z和E異構(gòu)體，及其可能的對映體或非對映體，和/或用藥用酸或堿轉(zhuǎn)變?yōu)辂}。
11.權(quán)利要求1式(I)化合物的制備方法，其特征在于在有或沒有溶劑存在下，將式(H)化合物 其中A如對式(I)定義，R’代表羥基，烷氧基或下式殘基 其中R”和R不為H，可為烷基或與氮原子一起形成選自吡咯烷，哌啶和嗎啉的環(huán)胺，用磷酰氯環(huán)化，環(huán)化后，得到式(III)的三環(huán)酮 其中A如前定義，然后與式(VI)胺反應(yīng)，其中 R1，x和y如對式(I)定義，X’代表離去基團(tuán)，如鹵素或甲苯磺酸鹽，得到式(VII)化合物 其中A，R1，X’，x和y如前定義，式(VII)化合物可a)與式(VIII)胺反應(yīng) 其中R2和R3如對式(I)定義，生成式(I)化合物 其中A，R1，R2，R3，x和y如前定義，如必要和需要，其可被分離成Z和E異構(gòu)體和其可能的對映體或非對映體和/或用藥用酸或堿轉(zhuǎn)變成鹽，b)或與苯鄰二甲酰亞胺鉀反應(yīng)，得到式(IX)苯鄰二甲酰亞胺 其中A，R1，x和y如前定義，然后在肼存在下水解，生成式(IA)化合物， 其中A，R，x和y如前定義，其為式(I)化合物的特例，其中R2＝R3＝H，如必要和需要，其可被分離為Z和E異構(gòu)體和可能的對映體或非對映體，和/或用藥用酸或堿轉(zhuǎn)變?yōu)辂}，如需要，式(IA)化合物可用式(X)化合物烷基化，X’－R5其中X’如前定義，R5同R2，條件是R5不為氫或任意取代的苯基，生成式(IB)化合物 其中A，R1，R5，x和y如前定義，式(IB)化合物為式(I)化合物的特例，如必要和需要，其可被分離成Z和E異構(gòu)體及其可能的對映體或非對映體和/或用藥用酸或堿轉(zhuǎn)變?yōu)辂}。
12.式(IC)化合物的制備方法 式(IC)化合物是式(I)化合物的特例，其中A，R2和R3如對式(I)定義，x＝y(tǒng)＝1，R1為羥基，該方法特征在于在有或無溶劑如二甲基甲酰胺存在下，將式(II)化合物 其中A如前定義，R1代表羥基，烷氧基或下式殘基 其中R”和R不是氫，而是烷基或與氮原子一起形成選自吡咯烷，哌啶和嗎啉的環(huán)胺，用磷酰氯環(huán)化，環(huán)化后，生成式(III)的三環(huán)酮，其中A 如前定義，然后與羥胺反應(yīng)得到式(IV)肟，其中 A如前定義，如必要和需要，其可在用金屬氫如氫化鈉金屬化后，分離成E和Z異構(gòu)體，然后與式(XI)表鹵代醇反應(yīng)，其中Hal代表鹵原子， 將所形成的中間體與式(VIII)胺，其中R2和R3如 前定義，反應(yīng)，生成如前定義的式(IC)化合物，如必要和需要，其可被分離為其Z和E異構(gòu)體及其可能的對映體或非對映體，和/或用酸或堿轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌幱名}。
13.藥物組合物，其包括至少一種純的式(I)化合物或其異構(gòu)體的混合物或其一種與酸或堿所成的藥用加成鹽作為活性成份，及一種或多種藥用賦形劑或載體。
14.權(quán)利要求13的藥物組合物用于預(yù)防和治療焦慮，抑郁，緊張，精神病，精神分裂癥的強(qiáng)迫癥狀，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，偏頭痛，記憶障礙，飲食行為障礙，食物吞咽障礙，酒精中毒和痛疼，及預(yù)防和治療嘔吐和胃排空障礙。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中A，X，Y，R
文檔編號A61K31/00GK1131155SQ9512014
公開日1996年9月18日 申請日期1995年12月22日 優(yōu)先權(quán)日1994年12月22日
發(fā)明者S·勞爾特, M·羅伯, J-C·蘭斯洛特, H·普魯尼爾, P·雷納, B·法伊弗, B·瓜迪拉-萊邁特利, M-C·雷托里 申請人:阿迪爾公司