專利名稱：含有粒細(xì)胞集落刺激因子和腫瘤壞死因子結(jié)合蛋白的產(chǎn)物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)或其藥學(xué)上可接受的鹽和腫瘤壞死因子(TNF)結(jié)合蛋白(TNF-BP)或其藥學(xué)上可接受的鹽，特別是在敗血性休克的預(yù)防和/或治療中作為結(jié)合制劑的產(chǎn)物。
G-CSF是粒細(xì)胞成熟和分化中的基本因子〔MetcalfD.，Blood67，257-267(1986)〕。已經(jīng)表明用G-CSF治療可導(dǎo)致誘導(dǎo)的嗜中性白細(xì)胞減少癥動物模型〔CohenA.M.etal.，Proc.Natl.Acad.Sa.USA84，2484-2488(1987)〕和嗜中性白細(xì)胞減少癥病人〔Gabrilove，J.L.etal.，N.Engl.J.Med.318，1414-1422(1988)〕的免疫狀況迅速改善。和這一發(fā)現(xiàn)一致的是，已證明G-CSF能減少嗜中性白細(xì)胞減少癥病人和經(jīng)受細(xì)胞抑制化療之癌癥病人中的熱病發(fā)作和醫(yī)院內(nèi)獲得性感染〔Crawford，J.etal.，N.Engl.J.Med.325，164-170(1991)〕的發(fā)生率。但是，G-CSF對嗜中性白細(xì)胞的影響不只限于分化和增殖。變得日益清楚的是，它在調(diào)解成熟白細(xì)胞功能中也起著重要的作用〔Lopez，A.F.etal.，J.Immunol.131，2983(1983)〕。
最近發(fā)現(xiàn)，G-CSF能減小動物體內(nèi)脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的敗血性休克的致死率〔Gorgen，I.etal.，J.Immunol.149，918-024(192)〕。這一點(diǎn)對于可溶性的TNF受體(TNFR)片段或含這樣的可溶性片段的嵌合多肽來說也是已知的〔Lesslauer，W.etal.，Eur.J.Immunol.21，2883-2886(1991)〕。LPS誘導(dǎo)的休克模型已被廣泛地用于鑒定在人類休克的預(yù)防和治療中有潛在作用的化合物。但是，似乎感染誘導(dǎo)的敗血性休克模型比LPS誘導(dǎo)的休克模型和臨床狀況關(guān)系更大〔Zanetti，G.etal.，J.Immunol.148，1890-1897(1992)〕。已經(jīng)在由彌漫性大腸桿菌腹膜炎引發(fā)的休克模型中，研究了G-CSF和這樣的嵌合多肽。在另一方面，G-CSF和上述嵌合多肽單獨(dú)并不顯示出存活率的明顯增加，已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)G-CSF和嵌合多肽兩者用于同一模型時，則觀察到保護(hù)功能明顯改善的情況。因此，本的目的是提供含有G-CSF或其藥學(xué)上可接受的鹽和TNF-BP或藥學(xué)上可接受的鹽的作為同時地、分別或相繼地用于敗血性休克的預(yù)防和/或治療之結(jié)合制劑的產(chǎn)物。
本說明書和權(quán)利要求書中的術(shù)語G-CSF就本領(lǐng)域技術(shù)人員所知道的生物活性來說，是以其最廣的意義使用的。并且該G-CSF包含科學(xué)文獻(xiàn)和下述許多專利文獻(xiàn)中限定和描述的(包括它們的制備及應(yīng)用)的多肽(天然的或合成的，包括重組來源的，經(jīng)過修飾的或沒被修飾的)DE3027105，EP159566，EP215126，EP237545，EP396158，EP22-520，EP217404，EP230980，EP231819，DE3723781，EP263490，EP344796，EP355811，EP373679，EP401384，EP456812，EP459630，EP459516，EP439795，EP243153，EP272703，EP331186，EP335423，WO93/15211。如EP237545”〔人類多潛能G-CSF(hpG-CSF)〕中公開的G-CSF，即在其N末端可含蛋氨酸的重組體G-CSF是優(yōu)選的。更具體地說，優(yōu)選的是有特定氨基酸序列和由EP237545中給出的DNA序列編碼的G-CSF。
換句話說，除了自然來源的G-CSF外，術(shù)語G-CSF還包括由DNA序列編碼的任何G-CSF，該DNA序列在原核和真核宿主細(xì)胞中表達(dá)后，產(chǎn)生的多肽產(chǎn)物至少有如EP237545中所述的天然產(chǎn)生的hpG-CSF的至少一部分一級結(jié)構(gòu)和一種或多種生物學(xué)特性，所述的DNA序列選自(a)EP237545的表Ⅶ中列出的DNA的序列或其互補(bǔ)鏈;
(b)在任何適當(dāng)雜交條件下，如EP237545中所描述的或Sambrook等人在“MolecularCloning”(1959，ColdSpringHarborLab.Press，ColdSpringHarbor)中所描述的條件下雜交的DNA序列，(c)除了因遺傳密碼簡并性外的，將能與(a)和(b)中所限定的DNA序列雜交的，并編碼具有相同氨基酸序列之多肽的DNA序列。
和上述一種序列雜交的DNA序列，即所謂的突變DNA序列，能通過隨機(jī)的或位點(diǎn)針對性的突變或通過化學(xué)合成或通過聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)技術(shù)制備，該P(yáng)CR技術(shù)使用基于EP237545中給出的DNA序列限定的引物并使本領(lǐng)域已知的和如Sambrook等人(S.a.)描述的或lnnis等人就PCR技術(shù)所描述的〔PCRProtocolsAGuidetoMethodsandApplications，AAcademicPress，Inc.(1990)〕已知方法完成的。因此，可使用這樣的突變DNA序列，按已知的和如以上所提及的專利出版物中所描述的方法制備術(shù)語“G-CCF”所包含的突變G-CSF。EP243153，WO90/12874，WO89/05824，EP272703或EP456200中對突變體G-CSF作了限定并具體描述了它們的制備方法。
如上所述，術(shù)語G-CSF包含天然或重組來源的，以及被修飾形式的G-CSF，例如，當(dāng)偶聯(lián)到不改變G-CSF之基本生物學(xué)活性的化學(xué)實(shí)體上時，即可以一種治療上有利的方式修飾之。對多肽例如G-CSF的一種較好的和眾所周知的修飾是將其偶聯(lián)到有較寬的分子量范圍(如500到20，000道爾頓)的水溶性多聚物例如聚乙二醇或聚丙二醇上。這樣就可產(chǎn)生基本上無免疫原性的被保護(hù)的G-CSF，現(xiàn)有技術(shù)中可利用的和如由C.F.Meares編著的“Perspec-tivesinBioconjugateChemistry”(AmericanChemicalSociety，Washington1993)中，特別是如美國專利4，179，337號中所描述的有幾種通過不同的連結(jié)物將G-CSF與多聚物相偶聯(lián)的方式。EP401384，EP335423和EP473268中描述了被修飾的G-CSF和它們的制備。被修飾的G-CSF也包含如表現(xiàn)有不同糖基化特征的G-CSF，這些糖基化特征對于如EP370205中所述的以至少有一個附加多糖鏈形式存在的天然或重組G-CSF來說是已知的。
術(shù)語TNF結(jié)合蛋白(TNF-BP)包括任何由足夠的氨基酸組成以便能形成一種允許不論從何處或怎樣得到的連結(jié)人類TNF之結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)片段。這樣的TNF-BF可以抗TNF的抗體如單克隆抗體，也可以是如WO91/02078中所述的抗人TNF的任何類型的嵌合抗體。這種嵌合抗體是其分子的不同部分有不同的物種起源的，即人和動物的，如小鼠，大鼠或兔子來源的抗體。在這種抗體的優(yōu)選具體實(shí)例中，只有互補(bǔ)決定區(qū)是非人類起源的，并且在需要的可變區(qū)中可含有附加的氨基酸?？梢罁?jù)已知的和如在EP239400或WO90/07861中所述的方法制備這些抗體。
如上限定的TNF-BP也可以是任何自然發(fā)生的或重組制造的TNF受體或其一部分，更好是含有從人P55-或P75-TNFR或其一部分衍生的蛋白質(zhì)，這一部分仍和TNF結(jié)合而為例如這些受體的可溶性部分，或者是所謂的嵌合多肽，這些多肽如包含這些受體可溶性部分和人類免疫球蛋白重鏈或輕鏈的所有的或部分的恒定區(qū)，但至少有一個恒定區(qū)。最好，這種嵌合多肽中的TNF結(jié)合部分是由人P55-TNFR衍生的或其一部分。更進(jìn)一步地說，其中的免疫球蛋白部分包含除人類免疫球蛋白例如IgG，IgA，IgM或IgE，特別是IgG，象IgG或IgG3之重鏈恒定區(qū)的第一區(qū)域外的所有區(qū)域的嵌合多肽是優(yōu)選的。本領(lǐng)域中熟練技術(shù)人員很清楚這樣的事實(shí)，即只要TNF結(jié)合部分仍同TNF結(jié)合并且免疫球蛋白部分表現(xiàn)有其一種或多種特性，那么免疫球蛋白部分或TNF結(jié)合部分的任何氨基酸均可被刪除或被一個或多個氨基酸取代或加入一個或多個氨基酸。這些改變對于沒有免疫球蛋白部分的如上限定的TNF-BP也是適合的。下列專利出版物中描述了從天然來源分離或通過重組方法制備TNF-BP，該重組方法包含例如以嵌合多肽形式制備特定構(gòu)建體，所說的嵌合多肽除了含TNF結(jié)合部分外，還包含免疫球蛋白部分。這些出版物是EP308378，EP422339，GB2218101，EP393438，WO90/13575，EP398327，EP412486，WO91/03553，EP418014，JP127，800/191，EP433900，美國專利5，136，021，GB2246569，EP464533，WP92/01002，WO92/13095，WO92/16221，EP512528，EP526905，WO93/07863，EP568928，WO93/21946，WP93.19777和EP417563。特別優(yōu)選的是以hTNFR，特別是仍與TNF結(jié)合的P55-TNFR的重組可溶部分形式存在的TNF-BP，或者含有如上限定的和EP417563中所述的這種可溶性部分及免疫球蛋白部分的嵌合多肽。本技術(shù)領(lǐng)域的熟練人員將會理解，本發(fā)明TNF-BP的定義也包含借助象WO92/16221等文獻(xiàn)中所述的方法，以如上述處理G-CSF的同樣方式，例如連結(jié)到水溶的多聚物上，即聚乙二醇或聚丙三醇等多聚物上，經(jīng)化學(xué)修飾的TNF-BP。
更進(jìn)一步地說，本發(fā)明的目的是提供如上所述的產(chǎn)品，其中的G-CSF和/或TNF-BP是作為藥學(xué)上可接受的鹽的形式存在的。這里所使用的術(shù)語“作為藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明產(chǎn)物的兩種鹽。這種羧基的鹽可通過本技術(shù)領(lǐng)域中已知的方法生成，并且該鹽包括無機(jī)鹽如鈉、鈣、銨、鐵或鋅鹽等，以及與有機(jī)堿如三乙醇胺等胺、精氨酸或賴氨酸、吡啶、普魯卡因等形成的鹽。酸加成鹽例如包括與鹽酸或硫酸等無機(jī)酸形成的鹽，和與有機(jī)酸或硫酸形成的鹽，以及與乙酸或草酸等有機(jī)酸形成的鹽。
本發(fā)明另外的目的是將G-CSF或其藥學(xué)上可接受的鹽用于生產(chǎn)藥品，特別用于治療和/或預(yù)防接受如上文限定的TNF-BP或其藥學(xué)上可接受的鹽之病人的敗血性休克，以及將如上限定的TNF結(jié)合蛋白或者藥學(xué)上可接受的鹽用于藥品生產(chǎn)，特別用于生產(chǎn)治療和/或預(yù)防接受G-CSF或者其藥學(xué)上可接受的鹽之病人的敗血性休克。
另外，本發(fā)明的目的還包括治療敗血性休克的方法，該方法包括給病人使用TNF-BP或者其藥學(xué)上有活性的鹽和G-CSF或其藥學(xué)上有活性的鹽。
含G-CSF和TNF-BP的產(chǎn)品是結(jié)合形式的，更好是由各部分組成的藥盒形式的，在各分隔空間中含有活性成分，用于同時、分開或連續(xù)給藥，特別是用于敗血性休克的預(yù)防和/或治療中。對病人來說，這就意謂著G-SCF和TNF-BP在同一時間(同時)分別用于病人，或者以有協(xié)同作用的加續(xù)方式分別應(yīng)用于病人。但是，該組合也包含其中G-CSF和TNF-BP在同一分隔室中以混合物的形式的組合。
在按上文提及的敗血性休克的預(yù)防和/或治療方法中，給病人使用G-CSF的給藥途徑可從是本領(lǐng)域中已知的，如肌肉注射，靜脈注射，皮下注射等任何已知的途徑，如EP246322所述的皮下給藥，如EP459516和EP459795中所述的以特定口服劑量形式口服給藥，如EP565722中所述的經(jīng)鼻給藥，或者如EP505123中所述的經(jīng)肺部給藥。
可依據(jù)所選擇的特殊給藥途徑將G-CSF配制成適當(dāng)?shù)膭┬汀．?dāng)G-CSF是通過任何已知的方法得到的含G-CSF溶液時，最好將其保存在4℃左右的溶液中，但是根據(jù)所得到的G-CSF類型，也可將其儲存在冷凍狀態(tài)?；蛘?，在按EP355423中針對PEG-G-CSF所描述的凍干或真空干燥脫水之后，可將溶液以凍干形式保存。如果需要，可將G-CSF保存在適當(dāng)?shù)木彌_液中，然后通過微孔濾器或用任何其它適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行無菌過濾，以便配制成可供注射的制劑。
為了制成適合于通過一定途徑對病人給藥的劑型，在本發(fā)明的治療方法中所用的G-CSF可包含適當(dāng)?shù)奶砑游?，這些添加物可選自已知的藥物載體、賦形劑、稀釋劑、穩(wěn)定劑例如人血清白蛋白等蛋白質(zhì)、抗吸附劑、防腐劑、溶解劑和如DE3723781中所述的乳化劑，或者將該G-CSF配制成如EP373679中所述的穩(wěn)定化的疏水配制品形式，或者采用如EP263490或EP58481中所描述的或如EP473268中針對pegylatedG-CSF所述的延遲釋放的顆粒制劑。
G-CSF的給藥劑量水平和頻率可依據(jù)不同因素例如將被治療的休克嚴(yán)重程序、病人的體重、年齡和性別、以及給藥的途經(jīng)等而適當(dāng)?shù)卮_定。給藥劑量一般可以是10-2000μg/kg，較好是大約50-1500μg/kg，最好是大約10-250μgG-CSF/kg體重。
本發(fā)明的TNF-BP較好是通過經(jīng)腸道外途徑注射給藥，但其它的有效的給藥形式，例如關(guān)節(jié)內(nèi)注射劑、口服用的活性制劑、穿皮離子電滲劑或栓劑也是可行的。一個較好的載體是生理鹽水溶液，但是也預(yù)料到其它一些藥學(xué)上可接受的載體也可以使用。在這樣一種載體中基本溶劑，在本質(zhì)上可以是含水的或不含水的。另外，該載體可含有用于修飾或維持pH值、滲透壓、粘度、透明度、顏色、無菌性、穩(wěn)定性、溶解率，或制備物之氣味等的藥學(xué)上可接受的賦形劑。類似地，該載體還可含有用于修飾或維持穩(wěn)定性、溶解率，TNF抑制劑的釋放或吸收等藥學(xué)上可接受的賦形劑。這樣的賦形劑是通常用于配制以單位劑量或多劑量形式經(jīng)胃腸道外途徑給藥之制劑的那些物質(zhì)。
一旦配制了治療組合物后，即可將其從溶液，懸浮液、凝膠、乳液、固體，或脫水或凍干粉的形式保存在無菌小瓶中。這些配制品可以以易于使用的形式，或者可在給藥前立即重新配制的形式保存。這些配制品的優(yōu)選保存條件是至少在4℃以下且最好在-70℃。含TNF-BP的配制品較好在生理pH或接近該生理pH的條件下保存和給藥。
在某些具體實(shí)例中，為了使病人血液中有預(yù)選的TNF-BP濃度范圍，而設(shè)計(jì)了給藥劑量。為了有效，認(rèn)為保持每毫升血漿中TNF-BP的循環(huán)濃度大于0.01ng是必要的。
用于治療敗血性休克的可能劑量范圍，大約在每24小時每公斤病人體重0.1-200mg之間，每24小時以相等劑量給藥大約4-15次。用量頻率和最適劑量將取決于所用制劑中TNF-BP的藥物動力學(xué)參數(shù)。
敗血性休克的治療應(yīng)在敗血病發(fā)生后盡可能早地治療，或者在被診斷為可能是敗血病時開始治療。例如，可在手術(shù)后或事故后或任何可能包括敗血性休克的事件之后立即進(jìn)行治療。
不管采用什么給藥方式，均根據(jù)病人的近似體重計(jì)算具體劑量。更精確的計(jì)算對于由本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員確定上述每種制劑的適當(dāng)治療劑量是必要的。
實(shí)施例由彌漫性大腸桿菌腹膜炎菌誘發(fā)的敗血性休克按表1的設(shè)計(jì)，給Swissalbino小鼠注射G-CSF(Neupogen，Hoffmann-laRoche，Basle，CH;0.1mg/kgsc)和/或TNFR/IgG3(按EP417563所描述的TNF-BP，它由融合到人類IgG3重鏈的鉸鏈區(qū)上的并在小鼠J558L骨髓瘤細(xì)胞中表達(dá)的人類P55-TNFR的前182個氨基酸組成;2.5mg/kg，ip)的水溶液。通過向腹膜腔內(nèi)注射106CFU3(集落形成單位)大腸桿菌25922的過夜培養(yǎng)物以誘導(dǎo)腹膜炎，該培養(yǎng)物的量大約是在72小時內(nèi)殺死50%未用藥治療的動物所需求的細(xì)菌量的500倍。對照和治療組各由5-10只小鼠組成。在細(xì)菌攻擊后3.8小時給用頭孢三嗪噻肟〔Hoffmann-la Roche，Basle，CH;1mg/kg，Se)以中止所有動物的彌溫性感染的發(fā)展。這樣便導(dǎo)致血流中細(xì)菌被清除，但這對于阻止80%以上的未被保護(hù)動物發(fā)生致命性敗血性休克已為時太晚。攻擊后24小時，存活小鼠再次接受附加的頭孢三嗪噻肟治療。感染后分別觀察24小時，48小時和72小時的存活率。殺死在攻擊后的21小時或更長時間病況嚴(yán)重的且不能吃和喝的動物，并作為治療失敗進(jìn)行登記。從治療組和對照組中至少一只死亡的或處死的小鼠中取得用于對照的心臟血，并培養(yǎng)在瓊脂上。用G-CSF和所提及的特異性TNF-BP進(jìn)行的幾個實(shí)驗(yàn)的綜合數(shù)據(jù)，示于表1中。當(dāng)給予單一化合物時，G-CSF產(chǎn)生20%的存活率，特定的TNF-BP產(chǎn)生22%的存活率。通過合用G-CSF和特異性TNF-BP，能實(shí)現(xiàn)保護(hù)作用的顯著改善。以合并方式給用G-CSF三次，即當(dāng)在感染前2小時，24小時和48小時，所有的小鼠均存活。所有的這些動物在感染之后的3小時，象對照組動物一樣，均表現(xiàn)出開始出現(xiàn)敗血性休克的可見征象。但是，它們并沒有死亡，并且在攻擊之后的大約24小時開始恢復(fù)。當(dāng)除去以合并給藥方式于感染前2小時所給用的最后一劑G-CSF時，保護(hù)率降至65%。在攻擊之后3小時，當(dāng)通過頭孢三嗪噻肟給藥中止敗血病時，在G-CSF加特異性TNF-BP組的存活細(xì)菌計(jì)數(shù)僅比鹽水組略低(分別是2.6×108CFU/mL對3.5×108CFU/mL)。已用鱟屬阿粑狀細(xì)胞溶胞產(chǎn)物分析法(敏感度0.06EU/ml)，測定了G-CSF(25μg/mL)和TNFR/IgG3(250μg/ml)的內(nèi)毒素含量小于0.05EU/mL。因此可以排除抗LPS的脫敏感作用。表2中列出了在Swiss albino小鼠中由大腸桿菌所誘發(fā)之休克的G-CSF劑量依賴性(在攻擊前2小時、24小時和48小時，按所指出的不同劑量給用G-CSF，并在攻擊前2小時每只小鼠給予50μg TNFR/IgG3)。

表2
權(quán)利要求
1.含有G-CSF或其藥學(xué)上可接受的鹽和TNF結(jié)合蛋白或其藥學(xué)上接受的鹽，以及如果需要的話還含有藥學(xué)上可接受的載體的作為組合制劑的產(chǎn)品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的產(chǎn)品，可同時、分別或相繼地用于敗血性休克的治療和/或預(yù)防。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的產(chǎn)品，其中TNF結(jié)合蛋白包含TNF受體或其仍結(jié)合TNF的部分。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的產(chǎn)品，其中TNF結(jié)合蛋白包括其部分仍與TNF結(jié)合的P55-或P75-TNF-受體的一部分。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的產(chǎn)品，其中TNF結(jié)合蛋白是其可溶部分仍與TNF結(jié)合的P55或P75-TNF-受體的可溶部分。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的產(chǎn)品，其中TNF結(jié)合蛋白是嵌合的多肽，該多肽包含P55或P75-TNF受體的可溶部分，和人免疫球蛋白重鏈或輕鏈恒定域的所有部分或其中一部分。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的產(chǎn)品，其中嵌合多肽包含除諸如IgG、IgA、IgM或IgE等人免疫球蛋白重鏈恒定區(qū)的第一區(qū)域以外的所有區(qū)域。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的產(chǎn)品，其中人免疫球蛋白是IgG，特別是IgG1或IgG3。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2的產(chǎn)品，其中TNF結(jié)合蛋白是抗TNF抗體。
10.根據(jù)1到9中的任何一項(xiàng)的產(chǎn)品，其中G-CSF是天然的G-CSF或其原核或真核表達(dá)的產(chǎn)物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的產(chǎn)品，其中的G-CSF是原核表達(dá)的產(chǎn)物。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或11的產(chǎn)品，其中G-CSF是被修飾過的。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的產(chǎn)品，其中的G-CSF是pygylatedG-CSF。
14.權(quán)利要求10至13中任一項(xiàng)所限定的G-CSF或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造預(yù)防和/或治療接受如權(quán)利要求2到9中任一項(xiàng)所限定的TNF結(jié)合蛋白或其藥學(xué)上可接受的鹽之病人的敗血性休克的藥物。
15.權(quán)利要求9中任一項(xiàng)所限定的TNF結(jié)合蛋白或其在藥學(xué)上可接受的鹽用于制造預(yù)防和/或治療接受如權(quán)利要求10到13中任一項(xiàng)所限定的G-CSF的病人之?dāng)⊙孕菘说乃幬铩?br> 全文摘要
本發(fā)明涉及含有G-CSF或其藥學(xué)上可接受的鹽和TNF結(jié)合蛋白或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且如果需要時還含有藥學(xué)上可接受之載體的作為組合制劑的產(chǎn)品，G-CSF或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造預(yù)防和/或治療接受TNF結(jié)合蛋白或其藥學(xué)上可接受的鹽之病人的敗血性休克的藥物，TNF結(jié)合蛋白或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造預(yù)防和治療接受G-CSF之病人的敗血性休克的藥物。本發(fā)明還涉及治療和/或阻敗血性休克的方法，該方法包含合用TNF結(jié)合蛋白或其藥學(xué)上有活性的鹽和G-CSF或其藥學(xué)上有活性的鹽。
文檔編號A61P31/04GK1111158SQ9510167
公開日1995年11月8日 申請日期1995年1月27日 優(yōu)先權(quán)日1994年2月4日
發(fā)明者G·阿爾伯, P·安蓋恩 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司