專利名稱：一種治療上消化道潰瘍并有效抑制其復(fù)發(fā)的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其應(yīng)用，特別是涉及一種具有治療上消化道潰瘍并能有效抑制其復(fù)發(fā)作用的藥物組合物及其應(yīng)用。
上消化道潰瘍，尤其是胃潰瘍和十二指腸球部潰瘍，是一種常見病，其病因和發(fā)病機(jī)理至今不甚明了。
七十年代以前，治療消化性潰瘍一直沒有有效的辦法。到了七十年代初，組胺H2受體拮抗劑出現(xiàn)了，這種H2受體拮抗劑通過抑制胃酸分泌，達(dá)到治愈胃潰瘍的作用。如西咪替丁(Cimetidine)、雷尼替丁(Ranitidine)、法莫替丁(Famotidine)等。80年代中期出現(xiàn)的“泰胃美”(有效成分為西咪替丁)已使消化性潰瘍在臨床上的愈合取得了突破性的進(jìn)展。
80年代，人們又對將酸泵入胃腔的H+K+-ATP酶進(jìn)行了研究，并從H+K+-ATP酶抑制劑中找到了奧美拉唑(即洛賽克)，有報(bào)道病人只需每日服用20毫克，4周愈合率達(dá)90％，8周愈合率幾乎是100％。
80年代中期，由于從胃粘膜中分離出了幽門螺桿菌，該菌主要存在于胃粘膜表面，十二指腸潰瘍的檢出率為90-100％，胃潰瘍的檢出率為70％以上，故認(rèn)定該菌與大多數(shù)的消化道潰瘍發(fā)病有關(guān)。已有報(bào)道采用混合抗生素治療胃潰瘍的效果要好于抗酸藥。
雖然上述藥物能達(dá)到治愈消化性潰瘍的目的，但不能保證治愈后潰瘍病不再復(fù)發(fā)。有人認(rèn)為，消化性潰瘍的愈合已不存在問題，關(guān)鍵在于復(fù)發(fā)，而目前消化性潰瘍的復(fù)發(fā)已近半數(shù)，對此又尚無解決的辦法。本發(fā)明人在近三年的醫(yī)療實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，以目前市售的“泰胃美”(有效成分為西咪替丁)為例，統(tǒng)計(jì)半年、一年、兩年、三年治療例共36例，其胃及十二指腸球部潰瘍復(fù)發(fā)率已達(dá)19.4％。
如何抑制上消化道潰瘍的復(fù)發(fā)，是人們長期以來一直渴望解決，但一直沒能解決的難題。
本發(fā)明的目的是要提供一種能有效抑制上消化道潰瘍復(fù)發(fā)的藥物組合物。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種既能治療上消化道潰瘍又能有效抑制其復(fù)發(fā)的藥物組合物。
本發(fā)明的再一目的是要提供上述藥物組合物在制藥中的應(yīng)用。
為達(dá)到上述發(fā)明目的，本發(fā)明的藥物組合物含有土霉素和呋喃唑酮，兩者的重量比為2.5-4∶1。
本發(fā)明的藥物組合物，還可含有有效量的止吐成分，如甲氧氯苯酰胺，其與所述的呋喃唑酮的重量比為1∶0-0.08。
本發(fā)明的藥物組合物中所述的土霉素、呋喃唑酮的重量比可為5∶2；或優(yōu)選為，所述的土霉素、呋喃唑酮和甲氧氯苯酰胺的重量比為4∶1∶0.08；或，還含有維生素B6，其中所述的土霉素、呋喃唑酮、甲氧氯苯酰胺和維生素B6的重量比為2.5∶1∶0.04∶0.1。
本發(fā)明的藥物組合物可應(yīng)用于制備治療上消化道潰瘍、尤其是應(yīng)用于制備具有抑制上消化道潰瘍復(fù)發(fā)作用的藥品。
作為本發(fā)明組合物的成分之一的呋喃唑酮(Furazolidonum，F(xiàn)urazolidone)，又名“痢特靈”，為廣譜抗菌藥物，對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌都有作用，對大腸桿菌、克魯伯氏肺炎桿菌、沙門氏菌屬、痢疾桿菌、葡萄球菌、腸球菌都有效，其抑菌原理尚不清楚。呋喃唑酮是一種常用的治療腸炎、痢疾、傷寒、副傷寒的藥品，并對治療胃、十二指腸潰瘍有效。該藥具有抗菌廣、性能穩(wěn)定、口服方便、合成容易、價(jià)格低廉和不易產(chǎn)生抗藥性，與其他抗菌藥物無交叉抗藥形等優(yōu)點(diǎn)，但有一定毒副作用，且口服吸收差，故只能作腸道炎癥治療藥。
目前市場上的“斯達(dá)莫克(薄膜衣片)(Tabellae Stomachi)”(哈爾濱制藥四廠出品)中就含有呋喃唑酮。“斯達(dá)莫克”適用于治療胃、十二指腸潰瘍病，慢性胃炎等。但并末見其在治愈后有抑制消化道潰瘍復(fù)發(fā)的作用，且其副作用較大。
本發(fā)明組合物的另一主要成分是土霉素(Oxytetracycline)，其對球菌、革蘭氏陽性桿菌、螺旋體、放線菌都有效，但不及青霉素，對革蘭氏陰性菌有效，對傷寒、副傷寒桿菌不夠敏感，對綠膿桿菌臨床效果不佳，對立克次體、衣原體、支原體作用較強(qiáng)。其抗菌原理是抑制蛋白質(zhì)合成。雖有利用抗生素治療消化道潰瘍的報(bào)道，但臨床中土霉素一直應(yīng)用于各種感染性疾病，尚未見有應(yīng)用于治療上消化道潰瘍，也未見其具有對消化道潰瘍復(fù)發(fā)的作用的報(bào)道。
上述土霉素和呋喃唑酮按2.5-4∶1混合后制成的組合物即有治療上消化道潰瘍并抑制其復(fù)發(fā)的作用，如

圖1和2所示，用上述藥物組合物治療前后胃潰瘍部分明顯好轉(zhuǎn)。但副反應(yīng)較大，如惡心、嘔吐等，故在該組合物中加入一定比例的止吐藥，優(yōu)選為甲氧氯苯酰胺，其藥名為滅吐靈(Paspertinum，Paspertin)，又名胃復(fù)安(Primperan)，或者再加入維生素B6等。
甲氧氯苯酰胺為常用的止吐劑，它能促進(jìn)胃蠕動(dòng)、加速胃內(nèi)容物排空、改善胃功能；由于能促進(jìn)胃排空，防止十二指腸液返流入胃，破壞胃粘膜屏障，可預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生，對消化性潰瘍有一定療效。但未見這類止吐藥有抑制消化道潰瘍復(fù)發(fā)的報(bào)道。
故本發(fā)明的藥物組合物可含有上述三種或三種以上的成分，且其中土霉素、呋喃唑酮和甲氧氯苯酰胺的重量比為2.5-4∶1∶0-0.08，優(yōu)選為土霉素、呋喃唑酮和甲氧氯苯酰胺的重量比為4∶1∶0.08，或土霉素、呋喃唑酮、甲氧氯苯酰胺和維生素B6的重量比為2.5∶1∶0.04∶0.1。
本發(fā)明的組合物應(yīng)用于制備具有治療上消化道潰瘍，尤其是抑制上消化道潰瘍復(fù)發(fā)的藥物時(shí)，可直接將上述三種或四種化合物混合后，計(jì)量裝入膠囊中，或與一定量藥學(xué)上可接受的載體混合后，制成片劑或其他類型的口服劑。上述制備方法對本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說是熟悉的。
上述藥物口服的常規(guī)用量分別是土霉素0.5克，3-4次/日；呋喃唑酮0.2克，3次/日；甲氧氯苯酰胺8毫克，3次/日。
本發(fā)明的藥物組合物在用于治療上消化道潰瘍以及抑制上消化道潰瘍復(fù)發(fā)時(shí)，療程8天，總共12至28克，每天1-4次，每次0.7-1.4克，但控制各種成分每日用量不超過其單獨(dú)使用時(shí)的常規(guī)用量，優(yōu)選服用次數(shù)按日遞減。
或者，分別取市售的土霉素片、痢特靈片和胃復(fù)安片按比例置于干燥乳缽中研磨，過篩(如用80目篩)，使得混合后的藥粒均勻且具有一定的細(xì)粒，分裝于膠囊或壓成片劑中，即制成了上述的藥品。
本發(fā)明的藥物組合物治療胃及十二指腸球部潰瘍，0.5-8年后，其平均治愈率為98.9％，平均復(fù)發(fā)率為1.1％；而用如“泰胃美”治療胃及十二指腸球部潰瘍，3-6年后，其平均治愈率為80.4％，平均復(fù)發(fā)率為19.4％。具體比較例見后。可見，與現(xiàn)有技術(shù)涉及的治療消化道潰瘍的藥物相比，本發(fā)明的藥物組合物不僅顯著地提高上消化道潰瘍的治愈率，而且特別有效地控制了上消化道潰瘍的復(fù)發(fā)，即抑制了治愈后潰瘍病的復(fù)發(fā)。
本發(fā)明中，發(fā)明人分別單獨(dú)使用土霉素、呋喃唑酮與本發(fā)明組合物做對照，結(jié)果顯示土霉素對上消化道潰瘍無效，呋喃唑酮對上消化道潰瘍有一定效果，但幾乎不能控制潰瘍的復(fù)發(fā)。
附圖簡要說明如下圖1A和B為用本發(fā)明的藥物組合物治療前和治療后患者的胃球部胃鏡照片；圖2A和B為用本發(fā)明的藥物組合物治療前和治療后患者的胃角部胃鏡照片。
以下結(jié)合實(shí)施例及治療和對照例對本發(fā)明的藥物組合物進(jìn)行說明，但不用于限制本發(fā)明。下述實(shí)施例中所用的片劑土霉素、痢特靈以及胃復(fù)安及所用的原料土霉素、呋喃唑酮、甲氧基苯酰胺以及VB6均為市售。
實(shí)施例1各取0.25克/片的土霉素80片和0.1克/片的痢特靈80片，粉碎后，壓成片劑A，共40片，每片含土霉素0.5克，呋喃唑酮0.2克。
實(shí)施例2各取0.25克/片的土霉素160片、0.1克/片的痢特靈100片，以及4毫克/片的胃復(fù)安200片粉碎后，用80目過篩后裝入0號膠囊，共制成膠囊B100丸。每片含土霉素0.4克，呋喃唑酮0.1克，甲氧基苯酰胺8毫克。
實(shí)施例3各取0.25克/片的土霉素160片、0.1克/片的痢特靈100片，以及4毫克/片的胃復(fù)安200片粉碎后，用80目過篩后裝入1號膠囊，共制成膠囊C300丸。每片含土霉素0.13克，呋喃唑酮0.3克，甲氧基苯酰胺2.7毫克。
實(shí)施例4各取土霉素400克、呋喃唑酮100克，以及甲氧基苯酰胺8克，以及適量的載體，混合均勻后制成片劑D，其中每片含土霉素0.4克，呋喃唑酮0.1克，以及甲氧氯苯酰胺8毫克。
實(shí)施例5各取土霉素250克、呋喃唑酮100克，甲氧基苯酰胺4克，維生素B610克，以及適量載體混合均勻后裝如0號膠囊，制成膠囊E，其中每丸含土霉素0.25克，呋喃唑酮0.1克，甲氧氯苯酰胺4毫克，VB610毫克。
以下治療例中所用胃鏡為P10型(OLYMPUS出品)，GI為島津出品。
治療例11985年，胃及十二指腸潰瘍患者5例，用實(shí)施例1制成的膠囊A，療程8天，第一、二天，4次/日，每次2粒，第三、四天，3次/日，每次2粒，第五、六天，2次/日，每次2粒，第七、八天，1次/日，每次2粒。治療期間反應(yīng)為惡心、頭暈及乏力，治療后疼痛消失，飲食量顯著增加，治愈例5例，治愈率為100％，至今(8年)無復(fù)發(fā)。
圖1A、B及圖2A、B反映其典型治療前后的胃球部及胃角部潰瘍的愈合情況。
治療例21986年，胃及十二指腸潰瘍患者7例，用實(shí)施例2制成的膠囊B，療程8天，服藥方式同治療例1。治療期間反應(yīng)為惡心、頭暈及乏力，治療后疼痛消失，飲食量顯著增加，治愈例7例，治愈率為100％，至今(7年)無復(fù)發(fā)。
治療例31987年，胃及十二指腸潰瘍患者24例，用實(shí)施例4制成的片劑D，療程8天，服藥方式同治療例1。治療期間反應(yīng)為惡心、頭暈及乏力，治療后疼痛消失，飲食量顯著增加，治愈例23例，治愈率為95.8％，至今(6年)復(fù)發(fā)1例，復(fù)發(fā)率4.2％。
治療例41988年，胃及十二指腸潰瘍患者133例，用實(shí)施例4制成的片劑D，療程8天，服藥方式同治療例1。治療期間反應(yīng)為惡心、頭暈及乏力，治療后疼痛消失，飲食量顯著增加，治愈例132例，治愈率為99.2％，至今(5年)復(fù)發(fā)1例，復(fù)發(fā)率0.8％。
治療例51990年，胃及十二指腸潰瘍患者116例，用實(shí)施例2制成的膠囊B，療程8天，服藥方式同治療例1。治療期間反應(yīng)為惡心、頭暈及乏力，治療后疼痛消失，飲食量顯著增加，治愈例115例，治愈率為99.1％，至今(4年)復(fù)發(fā)1例，復(fù)發(fā)率0.9％。
治療例61991年，胃及十二指腸潰瘍患者77例，用實(shí)施例2制成的膠囊B，療程8天，第一至四天，3次/日，每次2粒，第五、六天，2次/日，每次2粒，第七、八天，1次/日，每次2粒。治療期間反應(yīng)為輕度乏力及頭暈，治療后疼痛消失，飲食量顯著增加，治愈例75例，治愈率為97.4％，至今(3年)復(fù)發(fā)2
例，復(fù)發(fā)率2.6％。
治療例71992年，胃及十二指腸潰瘍患者17例，用實(shí)施例3制成的膠囊C，療程8天，服藥方式同治療例6。治療期間反應(yīng)為輕度乏力及頭暈，治療后疼痛消失，飲食量顯著增加，治愈例17例，治愈率為100％，至今(2年)無復(fù)發(fā)。
治療例81993年，胃及十二指腸潰瘍患者28例，用實(shí)施例5制成的膠囊E，療程8天，服藥方式同治療例6。治療期間反應(yīng)為輕度乏力及頭暈，治療后疼痛消失，飲食量顯著增加，治愈例28例，治愈率為100％，至今(1年)無復(fù)發(fā)。
治療例91994年，胃及十二指腸潰瘍患者146例，用實(shí)施例5制成的膠囊E，療程8天，服藥方式同治療例6，或根據(jù)病情增加一個(gè)療程。治療期間反應(yīng)為輕度乏力及頭暈，治療后疼痛消失，飲食量顯著增加，治愈例144例，治愈率為98.6％，至今(6至12月)復(fù)發(fā)2例，復(fù)發(fā)率1.4％。
綜合上述治療例1-9，總病例637人，治愈630例，復(fù)發(fā)7例，總治愈率為98.9％，復(fù)發(fā)率為1.1％。
對比例用西安楊森制藥廠出品的“泰胃美”治療胃及十二指腸球部潰瘍后0.5-3年，共36例，治愈29例，復(fù)發(fā)7例，總治愈率為80.4％，復(fù)發(fā)率為19.4％。具體治療及臨床觀察如表1所示。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，該藥物組合物含有土霉素和呋喃唑酮，兩者的重量比為2.5-4∶1。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于它還含有有效量的止吐成分。
3.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于還可含有甲氧氯苯酰胺，其與所述的呋喃唑酮的重量比為1∶0-0.08。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的土霉素、呋喃唑酮的重量比為5∶2。
5.如權(quán)利要求2或3所述的藥物組合物，其特征在于所述的土霉素、呋喃唑酮和甲氧氯苯酰胺的重量比為4∶1∶0.08。
6.如權(quán)利要求2或3所述的藥物組合物，其特征在于其中還含有維生素B6，其中所述的土霉素、呋喃唑酮、甲氧氯苯酰胺和維生素B6的重量比為2.5∶1∶0.04∶0.1。
7.一種具有抑制上消化道潰瘍復(fù)發(fā)作用的藥品，其中含有有效量的如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物和載體。
8.一種具有治療上消化道潰瘍并能抑制其復(fù)發(fā)作用的藥品，其中含有有效量的如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物和載體。
9.如權(quán)利要求1或2的藥物組合物在制備具有抑制上消化道潰瘍復(fù)發(fā)作用的藥物中的應(yīng)用。
10.如權(quán)利要求1或2的藥物組合物在制備具有治療上消化道潰瘍并抑制其復(fù)發(fā)作用的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
一種能治療上消化道潰瘍，特別是能有效抑制上消化道潰瘍復(fù)發(fā)的藥物組合物，該組合物含有重量比為2.5-4∶1的土霉素和呋喃唑酮，還可含有甲氧氯苯酰胺，其與呋喃唑酮的重量比為1∶0-0.08。
文檔編號A61K31/65GK1129107SQ9510138
公開日1996年8月21日 申請日期1995年2月14日 優(yōu)先權(quán)日1995年2月14日
發(fā)明者袁鳳蘭 申請人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院, 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤研究所