專利名稱：二氟斯特酮抗病毒類似物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的斯特酮(Statone)抗病毒類似物，其制備方法和用于制備它們的中間體以及它們作為抗病毒劑的應用。
逆轉錄病毒是一類能轉運其遺傳物質核糖核酸而非脫氧核糖核酸的病毒。逆轉錄病毒與人體多種疾病有關，其中之一為艾滋病。盡管已有文獻公開了其它對艾滋病治療有用的抗病毒劑，例如參見專利申請EP0218688，EP0352000和PCT/US91/09741，但本發(fā)明化合物在前仍未被公開過。PCT/US91/09741在此可列入本文作為參考。
更準確地說，本發(fā)明涉及新的式I二氟斯特酮類似物和其立體異構體，水合物，電子等排物以及其可藥用鹽 其中P1為C1-6亞烷基 其中T為〔(O)b-W-R〕且T1為〔(O)b1-W1-R1〕或H，其中W和W1各自獨立為C1-6亞烷基或不存在，其條件是當W與R中氮原子直接相連時，W為C2-6亞烷基；當W1直接與R1中的氮原子相連時，W1為C2-6亞烷基；P2為C1-6烷基，環(huán)戊基，羥基C1-6烷基，苯基，芐基或3-四氫呋喃基；R和R1各自獨立表示C2-6亞烯基，哌嗪基，取代哌嗪基，哌啶基，嗎啉基，吡啶基，吡嗪基或嘧啶基，其中取代哌嗪基為其一個氮原子上被CHO，C(O)NHR4，C1-4烷基或CO2R4取代的哌嗪基；R1為芐氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，苯基，芐基，苯乙基，芴基亞甲氧基，2-喹啉基，PDL， NHSO2R4，N(R4)(芐基)，或N(R4)(PDL)；PDL表示-(CH2)a-2-，3-，或4-吡啶基，或對位取代的芐氧基，其中取代基為硝基，OH，氨基，C1-6烷氧基，羥基C1-6-亞烷基，或鹵素；R3表示C1-6鏈烯基，C1-6烷氧基，羥基-C1-6烷基，C1-6烷基或OH；R4表示H，C1-6烷基，苯基或芐基；R5表示H，C1-6烷基，OH，C1-6烷氧基， CH2Si(CH3)2(R3)，
式-CH(Y)(Z)，Y為C1-6羥基亞烷基，C1-6烷基或(CH2)e-C6H4-(V)e，和Z為CHO，CO2R4，CO2NHR4，或(CH2)e-OR4，和V為OR4或羥基C1-6亞烷基；R6的定義同R5，但當R5為H，以及當R5和R6與它們所連接的氮原子一起同形成下述各式雜環(huán)部分時，R6不是H R7表示CH2OR4或C(O)NHR4，CHO，R8表示(H，OH)或＝O；
a為0，1，2或3；b和b1各自獨立為0或1；d和d1各自獨立為1或2；e和e1各自獨立為0，1或2；以及x為0或1。
式I化合物的電子等排物包括其中(a)P1和P2取代基的α-氨基酸殘基為非天然構型(當存在天然構型時)的化合物或(b)當正肽型氨基甲酰其鍵被改性形成下述其團時的化合物-CH2NH-(還原)， (N-甲基酰胺)，-COCH2-(酮)，-CH(OH)CH2-(羥基)，-CH(NH2)CH2-(氨基)，-CH2CH2-(烴)。作為優(yōu)選，本發(fā)明化合物不應以電子等排體形式存在。除非另有說明，所述α-氨基酸優(yōu)選以其L-構型存在。
本發(fā)明化合物可以以游離形式，如兩性形式，或以鹽如酸加成鹽或陰離子鹽形式存在。游離形式的化合物可用本專業(yè)公知的方法轉化成鹽，反之亦然。
式I肽的可藥用鹽(水或油溶形式或可分散產(chǎn)物)包括這些肽的常規(guī)無毒鹽或季胺鹽，它們由如無機酸或有機酸或堿形式。這類酸加成鹽的實例包括乙酸鹽，己二酸鹽，藻酸鹽，天冬氨酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，亞硫酸鹽，丁酸鹽，檸檬酸鹽，樟腦酸，樟腦磺酸鹽，環(huán)戊烷丙酸鹽，二葡糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，富馬酸鹽，葡庚糖酸，甘油磷酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基乙烷磺酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，草酸鹽，Paemoate，果膠酸鹽，過(二)硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，新戊酸鹽，丙酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，硫氰酸鹽，甲苯磺酸鹽和十一烷酸。堿鹽包括銨鹽，堿金屬鹽如鈉和鉀鹽，堿土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽，與有機堿形成的鹽如二環(huán)己基胺鹽，N-甲基-D-葡糖胺鹽，以及與氨基酸如精氨酸，賴氨酸形成的鹽，等等。此外，堿性含氮基團也可被試劑季銨化，這些試劑如低級烷基鹵化物，如甲基，乙基，丙基和丁基氯化物，溴化物及碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯，二丁酯；以及硫酸二戊酯，長鏈鹵化物如癸基，月桂基，十四烷基和十八烷氯化物，溴化物和碘化物，芳烷基鹵如芐基和苯乙基溴以及其它試劑。
式I化合物的水合物為具有下述部分結構的水合化合物并且在其最終應用時一般是活性形式 一般來講，除非另有說明，本文所用術語“烷基”包括其直鏈，支鏈及環(huán)化形式，特別是如甲基，乙基，異丙基，正丁基，叔丁基，-CH2-叔丁基，環(huán)丙基，正丙基，戊基，環(huán)戊基，正己基，環(huán)己基和環(huán)己基甲基這些部分。所用術語“芳烷基”包括那些連接有亞烷基橋部分，優(yōu)選甲基或乙基的芳基部分。
“芳基”既包括碳環(huán)部分又包括雜環(huán)部分，主要指苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，吲唑基，呋喃基和噻吩基；這些部分包括它們的位置異構體，例如象2-，3-，或4-吡啶基，2-或3-呋喃基和噻吩基，1-，2-或3-吲哚基或1-和3-吲唑基，以及呋喃基和噻吩基部分的二氫和四氨類似基團。此外術語“芳基”還可以包括稠合碳環(huán)部分如并環(huán)戊二烯基，茚基，萘基， 基，并庚間三烯基，苊基，芴基，非那烯基，菲基，蒽基，醋菲烯基，醋蒽基，三亞苯基，芘基，基和并四苯基。同樣術語“芳基”還包括其它雜環(huán)基如2-或3-苯并〔b〕噻吩基，2-或3-萘并〔2，3-6〕噻吩基，2-或3-噻蒽基，2H-吡喃-3-(或4-或5-)基，1-異苯并呋喃基，2H-苯并吡喃-3-基，2-或3-吩噻噁基(Phenoxathiinyl)，2-或3-吡咯基，4-或3-吡唑基，2-吡嗪基，2-嘧啶基，3-噠嗪基，2-中氮茚基，1-異吲哚基，4H-喹嗪-2-基，3-異喹啉基，2-喹啉基，1-(2，3-二氮雜萘)基，1，8-二氮雜萘基，2-喹喔啉基，2-喹唑啉基，3-噌啉基，2-蝶啶基，4αH-咔唑-2-基，2-咔唑基，β-2-咔啉-3-基，3-菲啶基，2-吖啶基，2-啶基，1-吩嗪基，3-異噻唑基，2-吩噻嗪基，3-異噁唑基，2-吩噁嗪基，3-異苯并吡喃基，7-苯并吡喃基，2-吡咯啉-3-基，2-咪唑烷基，2-咪唑啉-4-基，2-吡唑烷基，3-吡唑啉-3-基，2-哌啶基，2-哌嗪基，1-二氫吲哚基，1-異二氫吲哚基，3-嗎啉基，苯并〔b〕異喹啉基和苯并〔6〕呋喃基，除雜環(huán)部分不能通過其氮原子直接連結之外，還包括其位置異構體，并帶有一個，兩個或三個獨立下述基團的取代基C1-6烷基，鹵代烷基，烷氧基，硫代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羥基，鹵素，巰基，硝基，甲?；?carboxaldehide)，羧基，烷氧羰基和甲酰胺基(carboxamide)。
同樣，術語“亞烷基”(二價烷烴基)包括直鏈或支鏈部分。支鏈亞烷基的一些實例包括乙基-1，2-亞乙基，2-甲基-1，3-亞丙基，2，2-二甲基-1，3-亞丙基，等等。例如C3亞烷基可以指 所有(C1-6)部分如C1-6烷基，C1-6亞烷基，C2-6亞烯基(C2-6烯撐)，C1-6烷氧基，和羥基C1-6烷基較優(yōu)選為C1-3部分(含有1-3個碳原子以替代1-6個碳原子，較優(yōu)選C1-2部分且最優(yōu)選C1部分)?！皝喯┗?二價不飽和部分)也可指“鏈烯基”如乙烯基(一價不飽和部分)。
芴基甲氧基部分一般用縮寫詞FMOC表示，并且是指在芴基的9-位上載有-CH2O的芴基部分。本文中所定義的其它術語包括哌嗪基 或取代哌嗪基 取代基(★)僅存在于分子的一個氮原子上且不與分子的其它部分相連(通過氮原子連接)。所述取代基選自CHO，C(O)NHR4，C1-4烷基或CO2R4中之一。哌啶基和嗎啉基均通過它們各自的氮原子與分子 的其它部分鍵合，而嘧啶基，吡啶基和哌嗪基在除其各自的氮原子外的任何位置與分子 的其它部分鍵合。
更準確地講，在其中R2為C1-6烷基或羥基-C1-6烷基的情況下，優(yōu)選象-C(CH3)3，-CH(CH3)2，-CH(CH3)(C2H5)，-C(OH)(CH3)2和-CH(OH)CH3這樣的部分?！傲u基C1-6烷基”部分可用一個-CH2-OH實例說明，“C1-6烷氧基C1-6烷基”部分可用一個-CH2-OCH3實例說明，(不過在各種情況下，C1-6亞烷基可以是直鏈或支鏈形式且羥基并不限于在烷基部分的端碳原子上)。
由于具有被稱之為氨基保護基(Pg)的基團通常是十分有利的，故式1化合物的范圍包括其中R1部分與其鄰位羰基部分一同形成如下所述基團的化合物乙?；?Ac)，琥珀?；?Suc)，苯甲酰基(Bz)，叔丁氧羰基(Boc)，芐氧羰基(CBZ)，甲苯磺酰基(Ts)，1-二甲胺基萘-5-磺酰(DNS)，異戊酰基(IVa)，甲氧琥珀?；?MeO-Suc)，1-金剛烷磺?；?AdSO2)，1-金剛烷乙?；?AdAc)，苯乙酰基，叔丁基乙酰基(Tba)，雙〔(1-萘基)甲基〕乙酰基(BNMA)和Rz，其中Rz為前述被1至3個獨立選自下述基團取代的芳基氟，氯，溴，碘，三氟甲基，羥基，含1至6個碳原子的烷基，C1-6烷氧基，羧基，其中烷基部分為含1至6個碳原子的烷基羰基氨基，5-四唑基，以及含1至15個碳原子的酰基磺酰氨基(即酰氨基磺?；突酋０被驶?，其條件是當?；酋０被蟹蓟鶗r。芳基可進一步被選自氟，氯，溴，碘和硝基的基團取代。
在其中存在Rz部分的情況下，優(yōu)選Rz代表?；酋０被绕涫瞧渲絮；酋０被斜畸u素取代的芳基部分(優(yōu)選苯基)的那些基團。優(yōu)選的Rz部分為4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯基羰基，4-〔(4-溴苯基)磺酰氨基羰基〕苯基羰基和4-〔苯基磺酰氨基羰基〕-苯基羰基(上述部分相應地被縮寫作4-Cl-φ-SAC-Bz，4-Br-φ-SAC-Bz和φ-SAC-Bz)。
所期待的氨基保護基的種類是下述之一(1)酰基類保護基如甲?；?，三氟乙?；?，鄰苯二甲酰，對甲苯磺?；?甲苯磺?；?，苯磺?；趸絹喕酋；?，三苯甲基亞磺?；?，鄰硝基苯氧基乙?；?，和α-氯丁?；?；(2)芳族尿烷類(aromatic urethane type)保護基如芐氧羰基和取代芐氧羰基如對-氯芐氧羰基，對-甲氧基芐氧羰基，對-硝基芐氧羰基，對-溴芐氧羰基，1-(對-聯(lián)苯基)-1-甲基乙氧羰基，α-α-二甲基-3，5-二甲氧基芐氧羰基，以及二苯甲氧基羰基；(3)脂族尿烷類(aeiphatic urethane)保護基如叔丁氧羰基(Boc)，二異丙基甲氧羰基，異丙氧羰基，乙氧羰基和烯丙氧羰基；(4)環(huán)烷基尿烷類(Cycloalkgl urethane type)保護基如環(huán)戊氧羰基，金剛烷氧基羰基，以及環(huán)己氧基羰基；(5)硫代尿烷類(thio urethanetype)保護基如苯基硫代羰基；(6)烷基類保護基如三苯甲基和芐基(Bzl)；(7)如果合適可以為三烷基硅烷類保護基如三甲基硅烷。優(yōu)選的α-氨基保護基為叔丁氧羰基(Boc)或芐氧羰基(CBZ)。Boc作為氨基酸的α-氨基保護基的應用見Bodansky等人在下述文獻中所述“The Practice of Peptide Synthesis”，Springer.Verlag，Berlin(1984)，p.20。
一般說來本發(fā)明化合物可使用類似于本專業(yè)公知的標準化學反應來制備。
在其中想要制備下式化合物的情況下， 其中R1，P2，P1，R5和R6的定義同前，較有利的是使用下述反應流程中所列的方法來進行。
反應流程 A
反應流程 A′
反應流程 A″
在實施反應流程A，A′或A″時，上述方法通過進行瑞佛爾馬斯基型反應開始，其中式(3)醛與溴代二氟乙酸酯，優(yōu)選為乙基酯在鋅存在下于無水非質子傳遞溶劑如四氫呋喃，乙醚，二甲氧基乙烷等中并于氮氣或氬氣惰性氣氛中進行縮合反應。將上述反應緩慢加熱到60℃反應1-12小時或者用超聲波處理得到化合物(4)。
得到化合物(5)或(14)的步驟(b)可以直接或間接進行。在一種情況下，式(4)或(13)酯在水存在下使用部分與水混溶溶劑(如四氫呋喃，二甲氧基乙烷，二噁烷)于室溫中用強堿(LiOH，KOH，NaOH等)脫酯化。利用類肽偶合方法，將如此得到的脫酯化化合物然后用合適的R5R6-取代胺胺化，即使用混合酐方法使用DCC和羥基苯并三唑于室溫在溶劑如CH2Cl2，四氫呋喃或二甲基甲酰胺中進行上述胺化反應。另一方法是酯(4)或(13)可以直接與合適的R5R6-取代胺在無或有溶劑(四氫呋喃)存在下于約80℃進行反應。
在步驟(c)中，化合物(6)，(8)或(11)可利用常規(guī)方法，如氫化除去P″1保護基而制得。然后游離酚官能化物與合適的烷基鹵在惰性溶劑中(優(yōu)選無水二噁烷或無水二甲基甲酰胺)于堿(碳酸鉀或銫)存在下在有或無碘化鉀存在下于室溫或回流溫度下反應。
在步驟(C1)中，化合物(13)可利用常規(guī)方法如氫化除去P″1保護基而制得，POH為所制得的化合物。POH為游離酚。
在步驟(C2)中，POH衍生物(14)，(16)或(17)與合適的烷基鹵在惰性溶劑中于堿存在下反應制得化合物(6)，(8)或(11)。
在步驟(d)中，為制備化合物(7)，(9)和(15)，保護基Pg可以很容易通過常規(guī)方法，優(yōu)選酸/堿水解而除去(如在室溫下用甲酸處理，隨后用碳酸鈉處理，并提取游離堿)。
在步驟(e)中，將化合物(7)，(9)或(15)與適當保護的式R1CONHCH(P2)CO2H或R1CO2H酸進行肽偶合反應，使用此處所述方法(或通過任何其它目前可使用的方法，或申請?zhí)枮?3401785.6的歐洲專利申請中所述的方法)可制得化合物(8)和(11)(由化合物(7)制備)；(10)和(12)(由化合物(9)制備)；以及(16)和(17)(由化合物(15)制備)。
在步驟(f)中，所述氧化可通過公知的Swern氧化法進行，或用1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氫-1，2-苯并二氧雜環(huán)戊二烯-3(1H)-酮進行。當醇前體(8)或(11)中存在多于一個堿性基時優(yōu)選后一種方法。所述氧化法按本專業(yè)公知的標準方法進行。
通常上述Swern氧化〔參見Synthesis(1981)，165〕通過使2至20當量二甲亞砜(DMSO)與約1至10當量三氟(甲基)乙酸酐〔(CF3CO)2O〕或草酰氯〔(COCl)2〕反應來進行，所述反應體溶在惰性溶劑如二氯甲烷(CH2Cl2)內且所述反應是在惰性氣氛中(如氮氣或等同官能氣體)于無水條件下于約-70℃至-30℃的溫度下形成原位锍加合物，該加合物加入到1當量合適醇化合物(8)和(11)中。作為優(yōu)選，上述醇溶于惰性溶劑如CH2Cl2，四氫呋喃，或最少量DM-SO中，并將反應混合物溫熱至-50℃或-20℃(在約20-60分鐘內)，然后通過加入約3至30當量叔胺如三乙胺，二異丙基乙胺，N-甲基嗎啉等完成反應。
另一個將醇轉化成所需要的酮的可能方法是使用Periodane(即1，1，1-三(乙酰氧基)-1，2-苯并二氧雜環(huán)戊二烯-3(1H)-酮)進行氧化反應〔參見Dess Martin，J.Org.Chem.，48，4155，(1983)〕。此氧化作用通過使約1當量醇與1至5當量Periodane(優(yōu)選1.5當量)接觸來進行，所述試劑懸浮在惰性溶劑中(如二氯甲烷)，上述反應是在惰性氣氛中(優(yōu)選氮氣)于無水條件下在0℃至50℃(優(yōu)選室溫)下進行并使反應物相互作用1至48小時。根據(jù)需要在酮分離出之后將胺保護基選擇脫保護。
通常，改進的瓊斯氧化法可以通過醇與重鉻酸吡啶鎓在脫水分子篩粉(如磨粉的3埃分子篩)中接觸反應而很方便地進行，其中所述接觸是在冰乙酸存在下于約0℃至50℃，優(yōu)選室溫下進行，隨后進行分離并選擇性除去胺保護基。
另一方法是將1至5當量鉻酸酐—吡啶復合物(即原位制備的Sarett試劑)〔參見Fieser和Fieser“Reagents for Organic Synthe-sis”，Vol.1，pp.145和Sarettt等，J.A.C.S.25，422，(1953)〕。加入到1當量醇中，使反應物相互反應約1至15小時，隨后進行分離并選擇性除去胺保護基，對于所必需的式(3)醛的制備，以及用于與式(7)，(9)或(15)的胺偶合的酸的制備，依據(jù)P1和/或P2部分是還是不是天然氨基酸殘基可使用交替烷基化法(alternative alkylation procedures)。其中P1或P2部分為天然氨基酸殘基(或其稍微改進的基團，如P1或P2為酪氨酸的芐基或甲基醚)的這些中間體的制備，以及所述化合物或為已知的或者通過本專業(yè)公知的方法和技術進行制備。
為了制備下式中間體 其中Pg為氨基保護基，P3或為P1部分或為P2部分，且P′1和P′2的定義分別與P1和P2的定義相同，只是它們不是天然存在的氨基酸的殘基，且R9部分表示烷基，優(yōu)選的是當P3為P′1時R9為甲基，當P3為P′2時R9為乙基，可使用兩種以上方法。
為制備下式中間體 可利用下述反應流程反應流程B 其中P3的定義同前且X為離去基團，優(yōu)選為鹵素或三氟甲磺酰氧基(triflate)，當P3為P′1時R9為甲基，以及當P3為P′2時R9為乙基。
實質上，化合物(19)的制備是利用Krapcho方法〔TetrahedronLetters，26，2205(1976)〕烷基化，其中按照標準Krapcho條件將化合物(18)用堿如LDA(二異丙基氨化鋰)處理，隨后與所期望的P3X在TMEDA(即四甲基乙二胺)存在下于溶劑中(四氫呋喃)和在有或無HMPA(即六甲基磷酰胺)存在下進行反應。烷基化后，使用二異丁基氫化鋁(Dibal)將所得化合物在溶劑混合物中于約-78℃下還原1小時，所述溶劑如乙醚，甲苯，己烷，四氫呋喃。在制得式(10B)醛之后，此化合物可用于反應流程A，A′和/或A″的方法中。
另一方面，化合物(19)可通過下述反應流程所述的Malonate/Curtius反應順序制備〔參見Yamada等，J.Amer.Chem.Soc.，(1972)94，6203〕反應流程C 其中t-Bu為叔丁基，不過還可使用其它能選擇除去的酸保護基，且P3X如前所述，此反應包括丙二酸酯(20)的烷基化，繼之選擇除去叔丁基保護基制得化合物(22)。利用Curtius重排將化合物(22)然后轉化成(19)，該重排通過立即形成疊氮化物，異氰酸酯，胺，然后將胺用常規(guī)氨基保護基保護，優(yōu)選在原位保護，使得化合物(22)轉化成被保護胺。
在其中P3表示P″1部分的情況下，使用標準二異丁基氫化鋁還原技術將上述(19)酯轉化成所要的式(3)醛，特別是在這種情況下(其中P1不是天然氨基酸的殘基)更是如此進行。另一方面，(作為優(yōu)選，當P1為天然氨基酸殘基時)上述酯脫酯化成為其相應的酸，并轉化成其相應的異羥肟酸酯且異羥肟酸酯通過用氫化鋁鋰處理轉化成其醛。在其中P3表示P2′部分的情況下，化合物(19)的乙基酯被除去且所生成的化合物隨時可以用于反應流程A′中所述的偶合。
在一般性描述了本發(fā)明化合物的制備方法之后，用下述具體實施例來說明所進行的合成的化學和技術。
下述實施例給出了反應流程A，A′或A″中所描述的典型合成。應當理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明，它們不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。下述術語具有所指定的含義”g”表示克；“mmol”表示毫摩爾；“ml”表示毫升；“bp”表示沸點；“mp”表示熔點；“℃”表示攝氏度；“mmHg”表示汞柱的毫米數(shù)；“μl”表示微升；“mg”表示毫克；以及“μM”表示微摩爾；“Cbz”表示芐氧羰基。實施例14-(N-芐氧羰基-L-纈氨酰)氨基-2，2-二氟-3-氧代-5-〔4-(2-{N-嗎啉基}乙氧基)苯基〕-N-芐基戊酰胺 步驟A4-叔丁氧羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-〔(4-芐氧基)苯基〕N-芐基戊酰胺向4-叔丁氧羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-〔(4-芐氧基)苯基〕戊酸乙酯〔此化合物見1991年12月20日登記的專利申請PCT/US91/09741中所述，此文獻在此引入作為參考〕(4.79g，10mmol)的無水四氫呋喃(25ml)溶液內加入芐胺(6.42g，60mmol)。混合物室溫攪拌過夜。粗混合物用乙酸乙酯(150ml)稀釋，0.1N鹽酸(3×50ml)，水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥。
過濾及真空移去溶劑之后，殘留物用快速色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/環(huán)己烷2∶8)，得標題化合物(3.80g，71％產(chǎn)率)。Rf0.47(乙酸乙酯/環(huán)己烷)mp.142℃MS〔MH〕+＝541，〔MNH4〕+＝558元素分析C30H34N2O5F2計算值C，66.65；H，6.34；N，5.18實測值C，66.96；H，6.34；N，5.15。步驟B4-氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-〔(4-芐氧基)苯基〕-N-芐基戊酰胺將4-叔丁氧羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-〔(4-芐氧基)苯基〕N-芐基戊酰基(0.65g，1.2mmol)的甲酸(20ml)溶液室溫攪拌4小時。真空除去溶劑。殘留物溶于乙酸乙酯(60ml)中并用飽和碳酸氫鈉溶液(3×10ml)，及鹽水(10ml)洗滌。有機層用硫酸鎂干燥。
過濾并真空除去溶劑，得白色固體標題化合物(0.42g，80％產(chǎn)率)，此產(chǎn)物不用進一步純化而用于下步中。Rf0.62(AcOH/bBuOH/H2O∶2∶6∶2)MS〔MH〕+＝441元素分析C25H20N2O2F2計算值C，68.17；H，5.95；N，6.36實測值C，67.88；H，5.88；N，6.56。步驟C4-(N-叔丁氧羰基-L-纈氨酰)氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-〔(4-芐氧基)苯基〕-N-芐基戊酰胺室溫下向N-叔丁氧羰基-L-纈氨酸-酐(0.387g，0.93mmol)的無水二氯甲烷(10ml)溶液內加入4-氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-〔(4-芐氧基)苯基〕N-芐基戊酰胺(0.41g，0.93mmol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(3ml)和無水二氯甲烷(2ml)的溶液?；旌衔锸覝財嚢柽^夜。
蒸發(fā)并用快速色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/環(huán)己烷2∶8至1∶1梯度洗脫)，得白色固體(0.45g，76％產(chǎn)率)。Rf0.38(AcOEt/環(huán)己烷1∶1)MS〔MH〕+＝640元素分析C35H43N3O6F2計算值C，65.71；H，6.77；N，6.57實測值C，65.92；H，6.87；N，6.45。步驟D4-(N-叔丁氧羰基-L-纈氨酰)氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-〔(4-(羥基)苯基〕-N-芐基戊酰胺向4-(N-叔丁氧羰基-L-纈氨酰)氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-〔(4-芐氧基)苯基〕N-芐基戊酰胺(0.35g，0.55mmol)的無水乙醇(15ml)和無水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液內加入10％載于活性碳上的鈀(0.1g)。此混合物在氫氣氣氛下室溫攪拌過夜。
濾除催化劑且真空蒸發(fā)，得90％白色固體標題化合物(0.27g)。Rf0.29(乙酸乙酯/環(huán)己烷1∶1)步驟E4-(N-叔丁氧羰基-L-纈氨酰)氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-〔4-(2-{N-嗎啉基}乙氧基)苯基〕N-芐基戊酰胺向4-(N-叔丁氧羰基-L-纈氨酰)氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-〔(4-羥基)苯基〕N-芐基戊酰胺(0.27g，0.49mmol)的無水二噁烷(20ml)溶液內加入無水碳酸銫(0.422g，1.3mmol)。碘化鉀(0.01g)和N-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(0.111g，0.6mmol)。此混合物加熱回流72小時。粗混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋并用水及鹽水洗滌三次。有機層用硫酸鎂干燥。
過濾并真空蒸除溶劑，得殘留物，將殘留物通過快速色譜純化(硅膠，乙酸乙酯)。以62％的產(chǎn)率得到標題化合物(0.2g)。Rf0.33(CHCl3/CH3OH92∶8)MS〔MH〕+＝663步驟F4-(L-纈氨酰)氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-〔4-(2-{N-嗎啉基}乙氧基)苯基〕N-芐基戊酰胺將4-(N-叔丁氧羰基-L-纈氨酰)氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-〔4-(2-{-嗎啉基}乙氧基)苯基〕N-芐基戊酰胺(0.19g，0.28mmol)的甲酸(15ml)溶液室溫攪拌4小時。真空蒸除溶劑之后，殘留物用乙酸乙酯(50ml)稀釋并用飽和碳酸鈉溶液洗滌三次(3×10ml)以及鹽水洗滌(10ml)。有機層用硫酸鎂干燥。
過濾并真空蒸除溶劑，得白色固體標題化合物(0.11g，69％產(chǎn)率)，此產(chǎn)物不用進一步純化而用于下步中。步驟G4-(N-芐氧羰基-L-纈氨酰)氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-〔4-(2-{N-嗎啉基}乙氧基)苯基〕N-芐基戊酰胺向4-(L-纈氨酰)氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-〔4-(2-{N-嗎啉基}乙氧基)苯基〕N-芐基戊酰胺(0.1g，0.18mmol)的無水二氯甲烷(10ml)溶液內加入二碳酸芐酯(0.055g，0.19mmol)。混合物室溫攪拌過夜。
真空蒸除溶劑之后，通過快速色譜純化殘留物(硅膠，CH2Cl2/CH3OH99∶1)并重結晶(乙酸乙酯/戊烷)，得白色固體標題化合物(0.075g，60％產(chǎn)率)。Rf0.38(氯仿/甲醇92∶8)MS〔MH〕+＝697元素分析C37H46N4O7F2計算值(上述化合物含0.25H2O)C，63.77；H，6.68；N，7.98實測值C，63.34；H，6.64；N，8.08。步驟H4-(N-芐氧羰基-L-纈氨酰)氨基-2，2-二氟-3-氧代-5-〔4-(2-{N-嗎啉基}乙氧基)苯基〕N-芐基戊酰胺氮氣氛下于-60℃向草酰氯(0.102g，0.8mmol)的無水二氯甲烷(1ml)溶液內加入二甲亞砜(經(jīng)氫化鈣處理蒸餾所得)(0.125g，1.6mmol)的無水二氯甲烷(1ml)溶液。攪拌10分鐘后，加入4-(N-芐氧羰基-L-纈氨酰)氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-〔4-(2-{N-嗎啉基}乙氧基)苯基〕N-芐基戊酰胺(0.06g，0.08mmol)的無水二氯甲烷(3ml)溶液。混合物在-60℃下攪拌3小時，然后將溫度升至-10℃。加入三乙胺(0.101g，1mmol)無水二氯甲烷(1ml)溶液。此混合物在溫度升至室溫后攪拌15小時。粗混合物轉移至乙酸乙酯(30ml)中并用0.1N鹽酸(3×8ml)，鹽水(8ml)洗滌，硫酸鎂干燥。
過濾并真空蒸除溶劑，得粗殘留物，將殘留物用快速色譜純化(硅膠，二氯甲烷/甲醇99∶1)。分離得到白色固體標題化合物(0.036g，61％產(chǎn)率)。Rf0.40(氯仿/甲醇92∶8)MS〔MH〕+＝695元素分析C37H44N4O7F2計算值C，63.96；H，6.38；N，8.06實測值C，64.10；H，6.50；N，7.65。
19FNMR顯示出為兩種立體異構體(40/60)混合物且酮/水合物為75/25。實施例24-(N-芐氧基羰基-L-纈氨酰)氨基-2，2-二氟-3-氧代-5-〔4-({2-吡啶基}甲氧基苯基〕N-芐基戊酰胺 步驟A4-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-〔(4-羥基)苯基〕N-芐基戊酰胺室溫下將4-(叔丁氧羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-〔(4-芐氧基)苯基〕N-芐基戊酰胺(1.90g，3.5mmol)的無水乙醇(100ml)溶液與10％鈀/活性碳(0.6g)在氫氣氣氛下攪拌過夜。
濾除催化劑并將濾液真空蒸發(fā)，得89％標題化合物白色固體(1.40g)Rf0.38(乙酸乙酯/環(huán)己烷)元素分析C23H28N2O5F2·0.25H2O計算值C，60.72；H，6.31；N，6.16實測值C，60.60；H，6.25；N，6.03。步驟B4-叔丁氧羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-〔4-({2-吡啶基}甲氧基)苯基〕N-芐基戊酰胺向4-叔丁氧羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-〔(4-羥基)苯基〕N-芐基戊酰胺(0.59g，1.3mmol)的無水二噁烷(25ml)溶液內加入無水碳酸銫(1.11g，3.4mmol)，碘化鉀(0.01g)和2-吡啶甲基氯鹽酸鹽(0.246g，1.5mmol)。此混合物加熱回流6小時。粗混合物用乙酸乙酯(150ml)稀釋并用水洗滌三次和鹽水洗滌一次。有機層用硫酸鎂干燥。
過濾并真空蒸發(fā)溶劑，得殘留物，殘留物用快速色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/環(huán)己烷3∶7至1∶1梯度洗脫)，分離到標題化合物(0.23g)，產(chǎn)率40％。Rf0.49(AcOEt/環(huán)己烷1∶1)MS〔MH〕+＝542。步驟C4-氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-〔4-({2-吡啶基}甲氧基)苯基〕N-芐基戊酰胺室溫下將4-叔丁氧羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-〔4-({2-吡啶基}甲氧基)苯基〕N-芐基戊酰胺(0.28g，0.52mmol)的甲酸(25ml)溶液攪拌4小時。真空蒸除溶劑。殘留物溶于乙酸乙酯(60ml)中并用飽和碳酸鈉溶液(3×20ml)和鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。
過濾并真空除去溶劑，得標題化合物白色固體(0.17g，75％產(chǎn)率)，此產(chǎn)物未經(jīng)進一步純化而用于下步中。步驟D4-(N-芐氧羰基-L-纈氨酰)氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-〔4-({2-吡啶基}甲氧基)苯基〕N-芐基戊酰胺向CbZ-L-纈氨酸酐(0.184g，0.38mmol)的無水二氯甲烷(8ml)溶液中加入4-氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-〔4-({2-吡啶基}甲氧基)苯基〕-N-芐基戊酰胺(0.17g，0.38mmol)的無水二氯甲烷(3ml)和無水N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液。此混合物室溫攪拌過夜。
真空除去溶劑且將殘留物通過快速色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/環(huán)己烷3∶7至75∶25梯度洗脫)。分離到白色固體標題化合物(0.195g，76％產(chǎn)率)。Rf0.45(乙酸乙酯)MS〔MH〕+＝675元素分析C37H40N4O6F2計算值C，64.15；H，6.11；N，8.09實測值C，64.31；H，6.05；N，7.96。
19FNMR表明為兩種異構體85/15的混合物。步驟E4-(N-芐氧羰基-L-纈氨酰)氨基-2，2-二氟-3-氧代-5-〔4-({2-吡啶基}甲氧基)苯基〕N-芐基戊酰胺氮氣氛下，于-60℃向草酰氯(0.303g，2.5mmol)的無水二氯甲烷(3ml)溶液內加入二甲亞砜(0.39g，5mmol)的無水二氯甲烷(1ml)溶液。攪拌10分鐘后，加入4-(N-芐氧羰基-L-纈氨酰)氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-〔4-({2-吡啶基}甲氧基)苯基〕N-芐基戊酰胺(0.17g，0.25mmol)的無水二氯甲烷(4ml)溶液?；旌衔镌诘獨夥障掠?60℃攪拌3小時，然后將溫度升至-10℃。加入三乙胺(0.303g，3mmol)的無水二氯甲烷(1ml)溶液。當溫度升至室溫下將混合物攪拌15小時。粗混合物轉移至乙酸乙酯(50ml)內并用0.1N鹽酸洗滌(3×10ml)。有機層用水，鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。
過濾和真空除去溶劑之后，殘留物用快速色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/環(huán)己烷4∶6至75∶25梯度洗脫)。分離到白色固體標題化合物(0.09g，53％產(chǎn)率)。Rf0.50(EtOAt)MS〔MH〕+＝673元素分析C37H38N4O6F2計算值C，66.06；H，5.69；N，8.33實測值C，66.12；H，5.77；N，8.15。
19FNMR表明為兩種立體異構體40/60的混合物。實施例34-(N-芐氧羰基-L-纈氨酰)氨基-2，2-二氟-3-氧代-5-〔4-(氧代-4-戊烯基)苯基〕N-芐基戊酰胺 步驟A4-叔丁氧羰基氨基-2，2-二氟代-3-羥基-5-〔4-(氧代-4-戊烯基)苯基〕N-芐基戊酰胺向實施例2中步驟A中所述化合物(0.45g，1mmol)的無水二噁烷(15ml)溶液內加入無水碳酸鉀(0.116g，1.2mmol)，碘化鉀(0.01g)和5-溴-1-戊烯(1.64g，11mmol)。混合物加熱回流3天。
粗混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋并用水洗滌三次和鹽水洗滌一次。有機層用硫酸鎂干燥。
過濾并真空除去溶劑，所得殘留物通過快速色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/環(huán)己烷1∶9至2∶8梯度洗脫)。分離到白色固體標題化合物(0.16g，31％產(chǎn)率)。Rf0.53(AcOEt/環(huán)己烷1∶1)MS〔MH〕+＝519〔MNH4〕+＝536。步驟B4-氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-〔4-(氧代-4-戊烯基)苯基〕N-芐基戊酰胺將4-叔丁氧羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-〔4-(氧代-4-戊烯基)苯基〕N-芐基戊酰胺(0.16g，0.30mmol)的甲酸(10ml)溶液室溫攪拌4小時。真空除去溶劑。
殘留物溶于乙酸乙酯(60ml)并用飽和碳酸鈉溶液(3×20ml)和鹽水(20ml)洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。過濾并真空除去溶劑，得白色固體標題化合物(0.08g，63％產(chǎn)率)，此產(chǎn)物未經(jīng)純化而用于下步中。步驟C4-(N-芐氧羰基-L-纈氨酰)氨基-2，2-二氟-3-經(jīng)基-5-〔4-(氧代-4-戊烯基)苯基〕N-芐基戊酰胺向CbZ-L-纈氨酸酐(0.092g，0.20mmol)的無水二氯甲烷(10ml)溶液內加入4-氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-〔4-(氧代-4-戊烯基)苯基〕-N-芐基戊酰胺(0.08g，0.19mmol)的無水二氯甲烷(3ml)溶液。此混合物室溫攪拌過夜。
真空除去溶劑且將殘留物通過快速色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/環(huán)己烷3∶7)。分離得到白色固體標題化合物(0.09g，73％產(chǎn)率)。Rf0.37(乙酸乙酯/環(huán)己烷1∶1)MS〔MH〕+＝652。步驟D4-(N-芐氧羰基-L-纈氨酰)氨基-2，2-二氟-3-氧代-5-〔4-(氧代-4-戊烯基)苯基〕N-芐基戊酰胺氮氣氛下，于-60℃向草酰氯(0.178g，1.4mmol)的無水二氯甲烷(10ml)溶液內加入無水二甲亞砜(0.218g，2.8mmol)的無水二氯甲烷(1ml)溶液。攪拌10分鐘后，加入4-(N-芐氧羰基-L-纈氨酰)氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-〔4-(氧代-4-戊烯基)苯基〕N-芐基戊酰胺(0.09g，0.14mmol)的無水二氯甲烷(3ml)溶液。
上述混合物在氮氣氛下于-60℃攪拌3小時，然后將溫度升至-10℃。加入溶在無水二氯甲烷(1ml)中的三乙胺(0.162g，1.6mmol)。此混合物在溫度升至室溫后攪拌15小時。粗混合物轉移至乙酸乙酯(50ml)中并用0.1N鹽酸(3×10ml)洗滌。有機層用水，鹽水洗滌并用無水硫酸鎂干燥。過濾且真空蒸除溶劑之后，殘留物通過快速色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/環(huán)己烷2∶8)。分離到白色固體標題化合物(0.038g，43％產(chǎn)率)。Rf0.39(乙酸乙酯/環(huán)己烷1∶1)MS〔MH〕+＝650〔MNH4〕+＝667。元素分析C36H41N3O6F2計算值C，66.55；H，6.36；N，6.47實測值C，65.75；H，6.09；N，5.79。
19FNMR表明為兩種立體異構體65/35和酮/水合物83％/17的混合物。實施例4N-〔3-(3-吡啶基)丙?；?4-(L-纈氨酰)-氨基-2，2-二氟-3-氧代-5-〔4-2-{N-嗎啉基}-乙氧基)苯基〕N-芐基戊酰胺 步驟AN-〔3-(3-吡啶基)丙?；?4-(L-纈氨酰)-氨基-2，2-二氟-3-羥基5-〔4(2-{N-嗎啉基}-乙氧基)苯基〕N-芐基戊酰胺向N-〔3-(3-吡啶基)丙酰基〕-4-(L-纈氨酰)-氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-〔(4-羥基〕N-芐基戊酰胺(0.17g，0.29mmol)的無水二噁烷(20ml)的溶液內加入無水碳酸銫(0.325g，1mmol)，碘化鉀(0.01g)和N-2-氯乙基嗎啉鹽酸鹽(0.075g，0.40mmol)。此混合物加熱回流過夜。粗混合物真空蒸發(fā)且將殘留物通過快速色譜純化(硅膠，二氯甲烷∶甲醇98∶2至92∶8梯度洗脫)。分離到白色固體標題化合物(75％產(chǎn)率，0.15g)。Rf0.49(二氯甲烷∶甲醇9∶1)MS〔MH〕+＝696。步驟BN-〔3-(3-吡啶基)丙?；?4-(L-纈氨酰)-氨基-2，2-二氟-3-氧代-5-〔4-2-{N-嗎啉基}-乙氧基)苯基〕N-芐基戊酰胺氮氣氛下，于-60℃向草酰氯(0.254g，2mmol)的無水二氯甲烷溶液內加入二甲亞砜(0.312g，4mmol)的無水二氯甲烷(2ml)溶液。在-60℃攪拌10分鐘后，加入N-〔3-(3-吡啶基)丙酰基〕4-(L-纈氨酰)氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-〔(4-(2-{w-嗎啉基}乙氧基)苯基〕N-芐基戊酰胺(0.14g，0.20mmol)的無水二氯甲烷(5ml)溶液?；旌衔镌诘獨夥障掠?60℃攪拌4小時后將溫度升至-10℃。然后加入溶在無水二氯甲烷(1ml)中的三乙胺(0.303g，3mmol)并將混合物在溫度升至室溫后于氮氣氛中攪拌15小時。粗混合物轉移至乙酸乙酯(50ml)內并用水(3×10m)和鹽水(10ml)洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。
過濾并真空除去溶劑，所得殘留物用快速色譜純化(硅膠，二氯甲烷/甲醇98∶2至92∶8梯度洗脫)。分離得到淺黃色固體標題化合物(10％產(chǎn)率，0.014g)。Rf0.51(二氯甲烷/甲醇9∶1)MS〔MH〕+＝694。實施例5N-〔3-(3-吡啶基)丙酰基〕-4-(L-纈氨酰)-氨基-2，2-二氟-3-氧代-5-〔4-{2-吡啶基}-甲氧基)-苯基〕N-芐基戊酰胺 步驟A4-(L-纈氨酰)氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-〔(4-芐氧基)苯基〕N-芐基戊酰胺將4-〔(N-叔丁氧羰基-L-纈氨酰)氨基-3，3-二氟-3-羥基-5-〔(4-芐氧基)苯基〕N-芐基戊酰胺(1.28g，2mmol)的甲酸(50ml)溶液室溫攪拌4小時。真空除去溶劑并將殘留物溶于乙酸乙酯(100ml)且用飽和碳酸鈉溶液洗滌三次(3×30ml)，鹽水洗滌一次(30ml)。有機層用無水硫酸鎂干燥。過濾并真空除去溶劑，得白色固體標題化合物(0.90g，84％產(chǎn)率)，此產(chǎn)物未經(jīng)純化而用于下步中。步驟BN-〔3-(3-吡啶基)丙酰基〕4-(L-纈氨酰)-氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-〔(4-芐氧基)-苯基〕N-芐基戊酰胺向3(3-吡啶基)丙酸(0.242g，1.6mmol)的無水乙腈(10ml)溶液中加入溶在無水乙腈(1ml)內的N-甲基嗎啉(0.182g，1.8mmol)?；旌衔镌诘獨夥障吕鋮s到-20℃并加入溶在無水乙腈(2ml)內的氯甲酸異丁酯(0.218g，1.6mmol)。在氮氣氛下于-20℃攪拌10分鐘后，加入溶在無水N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的4-(L-纈氨酰)-氨基-2.2-二氟-3-羥基-5-〔(4-芐氧基)-苯基〕N-芐基戊酰胺(0.9g，1.6mmol)。混合物在氮氣氛下于-20℃攪拌4小時，然后升至室溫攪拌過夜。真空蒸發(fā)粗混合物并將殘留物通過快速色譜純化(硅膠，二氯甲烷/甲醇99∶1至92∶8梯度洗脫)。分離到白色固體標題化合物(0.8g，75％產(chǎn)率)。Rf0.36(二氯甲烷/甲醇92∶8)MS〔MH〕+＝673元素分析C36H42N4O5F2計算值C，66.95；H，6.36；N，8.22實測值C，66.71；H，6.19；N，8.04。步驟CN-〔3-(3-吡啶基)丙?；?-(L-纈氨酰)-氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-〔(4-羥基)-苯基〕N-芐基戊酰胺室溫下將N-〔3-(3-吡啶基)丙?；?-(L-纈氨酰)-氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-〔(4-芐氧基)-苯基〕N-芐基戊酰胺(0.43g，0.64mmol)的無水乙醇(20ml)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液與10％鈀/活性碳(0.12g)在氫氣氣壓下攪拌過夜。濾除催化劑并真空蒸發(fā)濾液，得81％白色固體標題化合物(0.3g)。Rf0.20(二氯甲烷/甲醇92∶8)MS〔MH〕+＝582步驟DN-〔3-(3-吡啶基)丙?；?-(L-纈氨酰)-氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-〔(4-({2-吡啶基}-甲氧基)苯基〕N-芐基戊酰胺向N-〔3-(3-吡啶基)丙?；?-(L-纈氨酰)-氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-〔4-(羥基)-苯基〕N-芐基戊酰胺(0.3g，0.51mmol)的無水二噁烷(50ml)溶液內加入無水碳酸銫(0.43g，1.3mmmole)，碘化鉀(10mg)和2-吡啶甲基氯(0.108g，0.66mmol)。混合物加熱回流30小時。粗混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋并用水洗滌三次(3×20ml)和鹽水洗滌一次。有機層用無水硫酸鎂干燥。過濾并真空蒸除溶劑，所得殘留物通過快速色譜純化(硅膠，二氯甲烷/甲醇98∶2至92∶8梯度洗脫)。分離到白色固體標題化合物(41％產(chǎn)率，0.140g)。Rf0.47(二氯甲烷/甲醇9∶1)MS〔MH〕+＝674元素分析C37H41N5O5F2計算值C，65.96；H，6.13；N，10.39實測值C，64.13；H，5.87；N，10.11。
19FNMR表明為兩種立體異構體80/20混合物。步驟EN-〔3-(3-吡啶基)丙?；?-(L-纈氨酰)-氨基-2，2-二氟-3-氧代-5-〔4-({2-吡啶基}-甲氧基)苯基〕N-芐基戊酰胺氮氣氛下，于-60℃向草酰氯(0.085g，0.67ml)的無水二氯甲烷(5ml)溶液內加入二甲亞砜(0.11g，0.70mmol)的無水二氯甲烷(2ml)溶液。在-60℃攪拌10分鐘后，加入N-〔3-(3-吡啶基)丙?；?-(L-纈氨酰)氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-〔4({2-吡啶基}甲氧基)苯基〕N-芐基戊酰胺(0.045g，0.067mmol)的無水二氯甲烷(3ml)溶液?；旌衔镌诘獨夥障掠?60℃攪拌4小時后將溫度升至-10℃。然后加入溶在無水二氯甲烷(2ml)中的三乙胺(0.202g，2mmol)并將混合物在溫度升至室溫后于氮氣氛中攪拌15小時。粗混合物轉移至乙酸乙酯(50ml)內并用0.1N鹽酸(3×10ml)洗滌三次。有機層水和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。
過濾并真空除去溶劑，所得殘留物用快速色譜純化(硅膠，二氯甲烷/甲醇98∶2至95∶5梯度洗脫)。分離得到白色固體標題化合物(44％產(chǎn)率，0.019g)。Rf0.50(二氯甲烷/甲醇9∶1)MS〔MH〕+＝672。實施例6N-〔4-(N-芐氧羰基-L-纈氨酰)氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-{2-N-嗎啉基}乙氧基)苯基-戊基〕-O-芐基-D-纈氨醇 步驟A4-叔丁氧羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-(4-羥基)苯基戊酸乙酯將4-叔丁氧羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-〔(4-芐氧基)苯基〕N-芐基戊酰胺(0.719g，1.5mmol)的乙醇(50ml)溶液在10％鈀/活性碳(0.074g)存在下于氫氣氣氛中保持7.5小時。氫氣氣氛被氮氣氣氛更換，過濾懸浮液并真空濃縮溶液。如此得到的標題衍生物用于下步反應(0.500g，83％產(chǎn)率)Rf0.51(硅膠，石油醚/乙酸乙酯1/1)。步驟BN-叔丁氧羰基-D-纈氨醇(N-tert-Butoxycarbonyl-D-Valinol)將D-纈氨醇(5.1g，49.4mmol)和二碳酸二叔丁酯(10.9g，52mmol)的甲醇(60ml)溶液在室溫下攪拌17小時。真空濃縮后，殘留物通過快速色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/石油醚3/7，Rf0.37)，以定量產(chǎn)率得到標題化合物(10.07g，無色油)。MS〔MH〕+＝204。步驟CN-叔丁氧羰基-O-芐基-D-纈氨醇氮氣氛下，于-5℃向N-叔丁氧羰基-D-纈氨醇(10g，49.3mmol)和芐基溴(5.86ml，49.3mmol)的無水二甲基甲酰胺(50ml)溶液內以內部溫度不超過+5℃的方式分批加入固體叔丁醇鉀(11.06g，98.6mmol)。反應混合物在0℃攪拌2小時，用乙酸乙酯(2×300ml)稀釋，并用1N硫酸氫鉀溶液(50ml)和水(250ml)提取并用水洗滌二次(2×200ml)，所得油用快速色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/石油醚1/9，Rf0.42)，得無色油狀標題化合物(9.95g，69％產(chǎn)率)。步驟DO-芐基-D-纈氨醇將N-叔丁氧羰基-O-芐基-D-纈氨醇(9.95g，34mmol)的甲醇(50ml)溶液室溫攪拌4小時。真空移去甲酸后，膠粘殘留物溶于水中(100ml)，用飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)中和且將有機物用乙酸乙酯(2×200ml)提取兩次。有機相用水(2×200ml)洗至中性并將合并的有機層用硫酸鈉干燥。過濾并真空蒸除溶劑，得標題胺(5.20g，79％)，為稍微帶黃色的油。MS〔MH〕+＝194。步驟EN-〔4-叔丁氧羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-1-氧代-5-(4-羥基)苯基-戊基〕O-芐基-D-纈氨醇按實施例1，步驟A中所給出的方法，標題化合物由實施例6，步驟A和D所述的化合物制得。步驟FN-〔4-叔丁氧羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-1-氧代-5-(4-{2-N-嗎啉基}乙氧基)苯基-戊基〕O-芐基-D-纈氨醇利用實施例1，步驟E的方法，標題衍生物由實施例6，步驟E的酚和N-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽制得。步驟GN-〔4-氨基-2，2-二氟-3-羥基-1-氧代-5-(4-{2-N-嗎啉基}乙氧基)苯基-戊基〕O-芐基-D-纈氨醇利用實施例1，步驟B中所述的脫保護方法，由實施例6，步驟F的化合物制得標題胺。步驟HN-〔4-(N-叔丁氧羰基-L-纈氨酰)氨基-2，2-二氟-3-羥基-1-氧代-5-(4-{2-N-嗎啉基}乙氧基)苯基-戊基〕O-芐基-D-纈氨醇按照實施例1，步驟C中所給出的方法，標題化合物由實施例6，步驟G的胺和N-芐氧羰基-L-纈氨酸酐制得。步驟IN-〔4-(N-芐氧羰基-L-纈氨酰)氨基-2，2-二氟-1，3-氧代-5-(4-{2-N-嗎啉基}乙氧基)苯基-戊基〕O-芐基纈氨醇使用實施例1，步驟H中所述的氧化法，由實施例6，步驟H的醇制得標題衍生物。實施例7N-〔4-(N-芐氧羰基-L-纈氨酰)氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-{2-N-嗎啉基}乙氧基)苯基-戊基〕O-甲基-D-纈氨醇 步驟AN-叔丁氧羰基-O-甲基-D-纈氨醇按照實施例6，步驟C中給出的烷基化方法，由實施例6，步驟B的醇和甲基碘制得標題化合物，產(chǎn)率67％。Rf0.27(硅膠，乙酸乙酯/石油醚1/9)。步驟BO-甲基-D-纈氨醇將實施例7，步驟A的化合物(1.9g，8.76mmol)的HCl飽和的干燥乙醚溶液室溫下保持2小時。真空除去溶劑。殘留物溶于少量二氯甲烷和二乙胺的95/5混合物內并通過硅膠快速色譜純化，用同一溶劑混合物洗脫。制得標題胺，產(chǎn)率59％。Rf0.01(乙酸乙酯/甲醇8/2)。步驟CN-〔4-叔丁氧羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-1-氧代-5-(4-羥基)苯基-戊基〕-O-甲基-D-纈氨醇按照實施例1，步驟A中所給出的反應方法，由實施例6，步驟A的化合物和實施例7，步驟B的胺制得標題衍生物(79％產(chǎn)率)。Rf0.16(乙酸乙酯/石油醚4∶6)，MS〔MH〕+＝461。步驟DN-〔4-叔丁氧羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-1-氧代-5-(4-{2-N-嗎啉基}乙氧基)苯基-戊基〕O-甲基-D-纈氨醇利用實施例1，步驟E中所述的方法，由實施例7，步驟C的酚和N-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽制得標題化合物(58％產(chǎn)率)。Rf0.18(乙酸乙酯)。步驟EN-〔4-氨基-2，2-二氟-3-羥基-1-氧代-5-(4-{2-N-嗎啉基}乙氧基)苯基-戊基〕O-甲基-D-纈氨醇利用實施例1，步驟B中給出的脫保護法，由實施例7，步驟D的化合物制得標題胺(85％產(chǎn)率)。步驟FN-〔4-(N-芐氧羰基-L-纈氨酰)氨基-2，2-二氟-3-羥基-1-氧代-5-(4-{2-N-嗎啉基}乙氧基)苯基-戊基〕O-甲基-D-纈氨醇利用實施例1，步驟C中給出的偶合方法，由實施例7，步驟E的胺和N-芐氧羰基-L-纈氨酸酐制得標題醇(78％產(chǎn)率)。Rf0.24(二氯甲烷/甲醇95∶5)。MS〔MH〕+＝707元素分析C36H52N4O8F2·0.5H2O計算值C，60.40；H，7.46；N，7.83實測值C，60.29；H，7.36；N，7.78。步驟GN-〔4-(N-芐氧羰基-L-纈氨酰)氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-{2-N-嗎啉基}乙氧基)苯基-戊基〕O-甲基-D-纈氨醇將實施例7，步驟F的醇(0.130g，0.184mmol)，1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氫-1，2-苯并二氧雜環(huán)戊二烯-3(1H)-酮(Dess Martin Periodane，0.312g，0.736mmol)和叔丁醇(0.035ml，0.368mmol)在新蒸餾的二氯甲烷(經(jīng)五氧化二磷處理，5ml)的混合物室溫攪拌15小時。反應混合物用異丙醇(0.6ml)水解并真空濃縮。殘留物懸浮于二氯甲烷(1.5ml)內，通過Fluoropore濾器過濾，并用二氯甲烷(2×1ml)漂洗兩次，真空濃縮濾液(0.335g)。通過快速色譜純化(硅膠，二氯甲烷／甲醇98∶2洗脫除去來自Dess Mar-tin試劑的副產(chǎn)物，然后用96∶4洗脫回收標題酮(0.109g)和被原料醇嚴重粘污的不純凈酮(0.121g)。這些不純凈物按上述方法進行第二次氧化，得更多的酮(0.099g)。合并兩批產(chǎn)物(0.208g)并用乙酸乙酯/戊烷重結晶，得標題酮，產(chǎn)率69％。Rf0.1(二氯甲烷/甲醇95∶5)。MS〔MH〕+＝704元素分析C36H50N4O8F2·0.75H2O計算值C，60.20；H，7.23；N，7.80實測值C，60.28；H，7.26；N，7.94。
本發(fā)明化合物可用作需要復制的逆轉錄病毒蛋白酶，特別是HIV-1和HIV-2病毒蛋白酶的抑制劑，可用于預防或治療人免疫缺陷病毒(HIV)引起的感染以及治療易被HIV病毒感染引起的哺乳動物繼發(fā)性病理病癥如獲得性免疫缺陷綜合癥(艾滋病)。治療艾滋病，預防HIV病毒引起的感染或治療HIV引起的感染的含義是包括，但不限于，治療各種HIV感染狀態(tài)艾滋病，ARC(艾滋病相關復合癥)，既包括有癥狀又包括無癥狀，以及急性或潛在的HIV感染。例如，本發(fā)明化合物可在通過輸血，使用外來注射針頭(acci-dential needle stick)，或在外科手術中接觸病人血液可能曝露于HIV之后預防HIV感染。
術語“立體異構體”是指各個分子的所有異構體的一般術語，這些異構體僅僅是其原子在空間取向上不相同。它包括鏡像異構體(對映體)，幾何(順式/反式)異構體，以及含有多于一個手性中心的化合物的彼此間為非鏡像的異構體(非對映異構體)。對于氨基酸，可使用IUPAC-IUB聯(lián)合含有關生物命名原則(Eur.J.Biochem.1389-37(1984)中所述的符號L/D，或R/S。
為實現(xiàn)這些目的，本發(fā)明可通過口服，胃腸外給藥(包括皮下注射，靜脈內，肌內，經(jīng)皮，胸骨內注射或輸注技術)，噴霧吸入，或直腸給藥方式給用單位劑量含有常規(guī)無毒可藥用的載體，輔助劑和賦形劑的制劑。
因此，本發(fā)明進一步提供了治療方法和用于治療HIV感染和AIDS的藥物組合物。所述治療包括給需要這種治療的患者給用藥物組合物，這種藥物組合物包含藥用載體和治療有效量的本發(fā)明化合物，或其可藥用鹽。
這些藥物組合物可為口服懸浮劑或片劑；鼻噴霧劑；無菌注射制劑，例如無菌注射水或油劑或栓劑等形式，或者它們可經(jīng)皮給用。
當以懸(浮)劑形式口服給藥時，這些組合物可按照藥物制劑領域公知的技術制備并可含有用于增大體積的纖維素，作為懸浮劑的藻酸或藻酸鈉，作為增粘劑的甲基纖維素，以及本專業(yè)公知的增甜劑/增香劑。對于即刻釋放片劑，這些組合物可包含微晶纖維素，磷酸二鈣，淀粉，硬脂酸鎂和乳糖和/或其它本領域公知的賦形劑，粘合劑，崩解劑，稀釋劑和潤滑劑。
當以鼻氣霧劑或吸入劑形式給藥時，這些組合物可按照藥物制劑領域公知的技術制備并可使用芐醇或其它防腐劑，增強生物利用率的吸收促進劑，碳氟化合物，和/或其它本專業(yè)已知的增溶劑或分散劑制成溶在生理鹽水中的溶液。
按照已知技術，利用合適無毒，腸胃外給藥可接受的稀釋劑或溶劑，如甘露糖醇，1，3-丁二醇，水，Ringer溶液或等滲氯化鈉溶液，或合適的分散劑或濕潤劑和懸浮劑，如無菌，刺激性小的固定油，包括合成甘油單酯或甘油二酯，以及脂肪酸，包括油酸，可配制可注射的溶液或懸浮液。
當以栓劑形式直腸給藥時，這些組合物可通過混合藥物和合適的無刺激性賦形劑而制得，賦形劑如可可脂，合成甘油酯或聚乙二醇，這些賦形劑在常溫下為固體但在直腸腔內能液化和/或溶解以稀出藥物。
在治療或預防上述病癥時，可使用的劑量為每天0.02至5.0或10.0克，口服劑量更高。例如，每天分一至三次給用每千克體重1至50毫克化合物能有效治療HIV感染。但是，應當知道，對于任一特定患者，具體給藥劑量和劑量頻度可以不同，這取決于多種因素，包括所用具體化合物的活性，化合物的代謝穩(wěn)定性及作用的持續(xù)時間，年齡，體重，全身健康狀況，性別，飲食，給藥方式和時間，排泌率，特殊嚴重病癥結合用藥的藥物，以及接受治癥的宿主等。優(yōu)選的化合物為其中P2為C1-6烷基且尤為C1-3烷基，W和/或W1為C1-3烷基，和/或R1為嗎啉基，C1-4亞烯基(C1-4alkylenyl)或哌啶基的化合物。
本發(fā)明的目的還在于本發(fā)明抑制HIV-蛋白酶化合物可以與一種或多種艾滋病治療中有用的藥劑結合用藥，例如與已知適合治療HIV1和HIV2病毒感染的抗病毒劑如AZT結合用藥，與或不同PNP酶抑制劑結合用藥，或與DDI和PNP酶抑制劑結合治療。
利用下述公開方法測定本發(fā)明化合物對HIV-蛋白酶抑制活性。
逆轉錄病毒酶的制備和蛋白酶抑制試驗A)逆轉錄病毒酶的制備為制備重組蛋白酶，將HIV蛋白酶按C.Guenet等人在下述文獻中公開的方法通過大腸桿菌表達European Journal of Phar-macolcgy，Molecular Pharmacology，Section，172(1989)，443-451。B)重組病毒蛋白酶抑制試驗蛋白酶與肽底物〔Ser-Gln-Ash-Tyr-Pro-He-Val-NH2，Km＝1)的反應的抑制是在50mM乙酸鈉，10％甘油，5％乙二醇(pH5.5)中于37℃進行1小時。向80μl試驗溶液中加入溶在10μlDMSO內不同濃度的抑制劑，加入10μl(1.6μg)重組蛋白酶引發(fā)反應。用16μl高氯酸中止反應。通過HPLC分離反應產(chǎn)物(VYDAC粗孔5cm C-18反相，乙腈梯度洗脫，0.1％三氟乙酸)。根據(jù)產(chǎn)物的峰高測定反應的抑制程度。獨立合成的產(chǎn)物的HPLC提供定量標準并證實產(chǎn)物成分。
按照上述所參考的技術，以及利用其它已知技術，并通過與用于治療上述病癥的已知化合物比較，可以確信，采用適當原料，本專業(yè)技術人員能夠實施本發(fā)明。
已發(fā)現(xiàn)大多數(shù)組類的本發(fā)明化合物在制藥工業(yè)上確實是有用的，較優(yōu)選某些亞組類和某些特定的化合物，如下述圖表中所例舉和顯出的化合物。
權利要求
1.式I化合物及其立體異構體，水合物，電子等排物和可藥用鹽 其中P1為C1-6亞烷基 其中T為〔(O)b-W-R〕且T1為〔(O)b1-W1-R〕或H，其中W和W1各自獨立為C1-6亞烷基或不存在，其條件是當W與R中氮原子直接相連時，W為C2-6亞烷基；當W1直接與R1中的氮原子相連時，W1為C2-6亞烷基；P2為C1-6烷基，環(huán)戊基，羥基C1-6烷基，苯基，芐基或3-四氫呋喃基；R和R1各自獨立表示C2-6亞烯基，哌嗪基，取代哌嗪基，哌啶基，嗎啉基，吡啶基，吡嗪基或嘧啶基，其中取代哌嗪基為其一個氮原子上被CHO，C(O)NHR4，C1-4烷基或CO2R4取代的哌嗪基；R1為芐氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，苯基，芐基，苯乙基，芴基亞甲氧基，2-喹啉基，PDL， NHSO2R4，N(R4)(ヒ芐基1)，或N(R4)(PDL)；PDL表示-(CH2)a-2-，3-，或4-吡啶基，或對位取代的芐氧基，其中取代基為硝基，OH，氨基，C1-6烷氧基，羥基C1-6-亞烷基，或鹵素；R3表示C2-6鏈烯基，C1-6烷氧基，羥基-C1-6烷基，C1-6烷基或OH；R4表示H，C1-6烷基，苯基或芐基；R5表示H，C1-6烷基，OH，C1-6烷氧基，-(CH2) CH2Si(CH3)2(R3)，(CH2)d PDL， 或-CH(Y)(Z)，Y為C1-6羥基亞烷基，C1-6烷基或(CH2)e-C6H4-(V)e，以及Z為CHO，CO2R4，CO2NHR4，或(CH2)e-OR4，和V為OR4或羥基C1-6亞烷基；R6的定義同R5，但當R5為H，以及當R5和R6與它們所連接的氮原子一同形成下述各式雜環(huán)部分時，R6不是H R7表示CH2OR4或C(O)NHR4，CHO，R8表示(H，OH)或＝O；a為0，1，2或3；b和b1各自獨立為0或1；d和d1各自獨立為1或2；e和e1各自獨立為0，1或2；以及x為0或1。
2.權利要求1的化合物，其中x為1。
3.權利要求2的化合物，其中P1為C1-3亞烷基
4.權利要求1的化合物，其中b為1。
5.權利要求1的化合物，其中T1為氫。
6.權利要求1的化合物，其中b為1，W為C1-3亞烷基，R為嗎啉基和T1為氫。
7.權利要求1的化合物，其中b為1，W為C1-3亞烷基，以及R為吡啶基和T1為氫。
8.權利要求1的化合物，其中b為1，W為C1-3亞烷基，以及R為乙烯基和T1為氫。
9.權利要求1的化合物，其中W為C1-2亞烷基。
10.權利要求1的化合物，其中P2為C1-6烷基。
11.權利要求1的化合物，其中P2為C1-3烷基。
12.權利要求1的化合物，其中R1為芐氧基。
13.權利要求1的化合物，其中R1為PDL。
14.權利要求1的化合物，其中R5為H且R6為芐基。
15.權利要求1的化合物，其中R5為H且R6為-CH(Y)(Z)，其中Y為C1-3烷基且Z為-(CH2)e-OR4，其中e為1以及R4為芐基或C1-3烷基。
16.權利要求1的化合物，所述化合物為4-(N-芐氧羰基-L-纈氨酰)氨基-2，2-二氟-3-氧代-5-〔4-(氧代-4-戊烯基)苯基〕N-芐基戊酰胺。
17.權利要求1的化合物，所述化合物為4-(N-芐氧羰基-L-纈氨酰)氨基-2，2-二氟-3-氧代-5-〔4-2{N-嗎啉基}乙氧基)苯基〕N-芐基戊酰胺。
18.權利要求1的化合物，所述化合物為4-(N-芐氧羰基-L-纈氨酰)氨基-2，2-二氟-3-氧代-5-〔4({2-吡啶基}甲氧基)苯基〕N-芐基戊酰胺。
19.權利要求1的化合物，所述化合物為N-〔3-(3-吡啶基)丙?；?-(L-纈氨酰)氨基-2，2-二氟-3-氧代-5-〔4-2{N-嗎啉基}乙氧基)苯基〕N-芐基戊酰胺。
20.權利要求1的化合物，所述化合物為N-〔3-(3-吡啶基)丙酰基〕4-(L-纈氨酰)氨基-2，2-二氟-3-氧代-5-〔4({2-吡啶基}甲氧基)苯基〕N-戊酰胺。
21.權利要求1的化合物，所述化合物為N-〔4-(芐氧羰基-L-纈氨酰)氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-〔(4{2-N-嗎啉基}乙氧基)苯基-戊基〕O-芐基-D-纈氨醇。
22.權利要求1的化合物，所述化合物為N-〔4-(芐氧羰基-L-纈氨酰)氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-〔(4-{2-N-嗎啉基}乙氧基)苯基-戊基〕O-甲基-D-纈氨醇。
23.用作藥學活性化合物的權利要求1的化合物。
24.在人免疫缺陷病毒感染的治療中使用的權利要求1的化合物。
25.藥物組合物，它包括權利要求1的化合物以及任選的與其結合的可藥用載體。
26.用于治療人免疫缺陷病毒感染的權利要求7的藥物組合物。
27.權利要求1的化合物，任選地與可藥用載體結合，用于制備治療人免疫缺陷病毒感染的藥物組合物。
28.制備式I化合物及其水合物，電子等排物和可藥用鹽的方法。 其中P1為C1-6亞烷基 其中T為〔(O)b-W-R1〕以及T1為〔(O)b1-W1-R1〕或H，其中W和W1各自獨立為C1-6亞烷基或不存在，其條件是當W與R中氮原子直接相連時，W為C2-6亞烷基；當W1與R1中的氮原子直接相連時，W1為C2-6亞烷基；P2為C1-6烷基，環(huán)戊基，羥基C1-6烷基，苯基，芐基或3-四氫呋喃基；R和R1各自獨立為C2-6亞烯基，哌嗪基，取代哌嗪基，哌啶基，嗎啉基，吡啶基，吡嗪基或嘧啶基，其中取代哌嗪基為其一個氮原子上被CHO，C(O)NHR4，C1-4烷基或CO2R4取代的哌嗪基；R1為芐氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，苯基，芐基，苯乙基，芴亞甲氧基，2-喹啉基，PDL， NHSO2R4，N(R4)(芐基)，或N(R4)(PDL)；PDL表示-(CH2)a-2-，3-，或4-吡啶基，或對位取代的芐氧基，其中取代基為硝基，CH，氨基，C1-6烷氧基，羥基C1-6亞烷基，或鹵素；R3為C2-6鏈烯基，羥基C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，C1-6烷基，或OH；R4為H，C1-6烷基，苯基或芐基；R5為H，C1-6烷基，OH，C1-6烷氧基， CH2Si(CH3)2(R3)， 式-CH(Y)(Z)，Y為C1-6羥基亞烷基，C1-6烷基，或(CH2)eC6H4-(V)e，以及Z為CHO，CO2R4，CO2NHR4或(CH2)eOR4，以及V為OR4或羥基C1-6亞烷基；R6的定義同R5，但當R5為H，以及當R5和R6與其所連結的氮原子一同形成下式雜環(huán)部分時，R6不為H R7為CH2OR4，C(O)NHR4或CHO；R8為(H，OH)或＝O；a為0，1，2或3；b和b1各自獨立為0或1；d和d1各自獨立為1或2；e和e1各自獨立為0，1或2；以及x為0或1，該方法包括氧化下式化合物 其中，R1，P1，P2，R5和R6的定義同上，并任選地將所得到的氧化化合物轉化為其可藥用鹽。
29.根據(jù)權利要求12的方法，其中氧化步驟使用Dess Mar-tin氧化。
30.根據(jù)權利要求1 2的方法，其中氧化步驟使用Swern氧化。
全文摘要
本發(fā)明公開了新的斯特酮抗病毒類似物，它們的制備方法和用于制備它們的中間體，以及它們作為抗病毒劑的用途。
文檔編號A61K31/5375GK1130898SQ94193321
公開日1996年9月11日 申請日期1994年8月10日 優(yōu)先權日1993年9月9日
發(fā)明者V·范·多塞利爾, D·希爾林, C·塔努斯 申請人:默里爾藥物公司