噻唑并嘧啶酮用于治療炎癥性腸病的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種低劑量藥物組合物，優(yōu)選口服組合物，包括治療有效量的[(2-羥 基-4-氧代-6, 7, 8, 9-四氫-4H，5H-10-硫雜-1，4a-二氮雜-苯并[a]甘菊環(huán)-3-羰基）-氨 基]-醋酸（化合物A)，范圍在2. 5mg至60mg內(nèi)。本發(fā)明還涉及一種在哺乳動(dòng)物中通過(guò)給 予所述低劑量藥物組合物治療炎癥性腸?。╥nflammatory bowl disease)的方法。此外， 本發(fā)明涉及化合物A用于制備用于在哺乳動(dòng)物中治療炎癥性腸病的低劑量藥物組合物的 應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 炎癥性腸病（IBD)是給予引起胃腸道慢性炎癥的一組疾病的名稱(chēng)。其是由對(duì)宿主 腸道菌群的免疫應(yīng)答失調(diào)所引起的原發(fā)性疾病。IBD過(guò)程變化廣泛，帶有急性疾病期伴隨其 后的間歇期緩解。IBD的2種主要類(lèi)型為潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病。
[0003] 潰瘍性結(jié)腸炎影響結(jié)腸和直腸，并且通常僅涉及最里面的內(nèi)層或粘膜，表現(xiàn)為連 續(xù)區(qū)域的炎癥和潰瘍，沒(méi)有正常組織分段。該疾病僅涉及結(jié)腸和直腸的最末端部分，稱(chēng)為潰 瘍性直腸炎；在降結(jié)腸以下的疾病稱(chēng)為受限或遠(yuǎn)端結(jié)腸炎；而涉及整個(gè)結(jié)腸的疾病稱(chēng)為全 結(jié)腸炎（Kathleen Head, et al ;Altern Med Rev. 2003 ;8 (3) :247-83) 〇
[0004] 克羅恩氏病是透壁性（影響腸中的所有層）炎癥，能夠影響消化道從口腔到肛門(mén) 的任何部分，但主要是在終端回腸和/或結(jié)腸中看到?？肆_恩氏病中的腸道炎癥和潰瘍是 非對(duì)稱(chēng)的并以"斑塊"出現(xiàn)，伴隨健康組織區(qū)域散布，并深入延伸到腸壁內(nèi)，形成肉芽腫性損 傷?？肆_恩氏病的幾類(lèi)已經(jīng)進(jìn)行了描述，由所涉及的消化道部分和呈現(xiàn)癥狀定義（Kathleen Head et al;Altern Med Rev. 2004 ;9 (4) :360-401)。這些癥狀取決于所涉及腸的部分，通 常比潰瘍性結(jié)腸炎更具變化性。
[0005] IBD的臨床癥狀包括腹部絞痛和疼痛、出血性腹瀉、嚴(yán)重的緊急性大便、不完全排 空的感覺(jué)、發(fā)燒、食欲不振、體重減輕和貧血。用于治療IBD的可用治療策略包括5-氨基水 楊酸鹽（美沙拉秦）、皮質(zhì)類(lèi)固醇、免疫調(diào)節(jié)劑，抗生素和抗-腫瘤壞死因子（TNF)劑。對(duì)于 IBD最常用的藥物治療是美沙拉秦，其在劑量強(qiáng)度250mg至2g的范圍內(nèi)可用，推薦通過(guò)口服 途徑給藥至少每天I g或甚至更高的劑量。盡管提及的治療策略發(fā)現(xiàn)是有用的，對(duì)5-氨基 水楊酸鹽無(wú)反應(yīng)性的患者、與高水平和持久的皮質(zhì)類(lèi)固醇使用相關(guān)的副作用和不應(yīng)答/失 去應(yīng)答、使用的生物制劑的高成本和增加感染和惡化的風(fēng)險(xiǎn)，特別是與免疫調(diào)節(jié)劑結(jié)合時(shí)， 是限制性的（Cummins et al ;Lab Invest_. 2013 ;93:378_383)。這表示可用治療中存在間 隙和存在開(kāi)發(fā)新的治療劑用于IBD治療方式的強(qiáng)烈需要。而且，如上所述，IBD是一種慢性 疾病，需要較長(zhǎng)的藥物持續(xù)時(shí)間，例如，美沙拉秦通常推薦經(jīng)口途徑6至8周的4g的總?cè)談?量。因此，高劑量的藥物長(zhǎng)期使用可能會(huì)降低患者的依從性。
[0006] 盡管還未建立IBD的確切病因，但是研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在IBD期間，增加的組織 代謝和脈管炎使慢性發(fā)炎的粘膜且尤其是上皮細(xì)胞缺氧，導(dǎo)致缺氧響應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子缺氧誘導(dǎo) 因子（HIF)的激活。
[0007] Karhausen等人首次研究了 HIF-I在小鼠結(jié)腸炎中的保護(hù)作用（J Clin Invest. 2004;114:1098-1106)。在噁唑酮和三硝基苯磺酸（TNBS)誘導(dǎo)的急性結(jié)腸炎模 型兩者中，HIF-Ia在結(jié)腸上皮上中的條件刪除增加結(jié)腸炎的嚴(yán)重性和屏障功能障礙。已 知HIF激活是與保持腸屏障功能關(guān)聯(lián)的一組目標(biāo)基因例如HSP 70和抗炎細(xì)胞因子白介 素（IL)-IO 的上調(diào)-(Braat et al;Clinical Gastroenterology and Hepatology 2006; 4:754-759)〇
[0008] 腸上皮HSP 70通過(guò)穩(wěn)定腸上皮細(xì)胞間的緊密連接在保護(hù)粘膜完整性和功能中 起著重要的作用。這種腸上皮保護(hù)與限制性細(xì)菌移位和減少炎癥有關(guān)（Liedel幾 et al;，Pediatr Res. 2011;69:395-400)。而且IL-10表達(dá)直接與炎性病癥關(guān)聯(lián)。已表明 IL-10缺陷型小鼠產(chǎn)生類(lèi)似于人類(lèi)中的克羅恩氏病的慢性腸道疾病，且在敲除IL-10的小 鼠中灌胃給予重組乳酸乳球菌株分泌鼠源IL-10防止結(jié)腸炎發(fā)病，并在由葡聚糖硫酸鈉誘 導(dǎo)的慢性結(jié)腸炎中引起炎癥減少50%。（Braat et al;Clinical Gastroenterology and Hepatology 2006;4:754-759)
[0009] W02009002533公開(kāi)了通過(guò)給予抑制HIF羥化酶活性的藥劑治療IBD法方法。它公 開(kāi)了吡啶-2-甲酰胺、喹啉-2-甲酰胺和異喹啉-3-甲酰胺作為HIF羥化酶抑制劑用于治 療IBD。它公開(kāi)了在TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎動(dòng)物模型中，以劑量為20mg/kg和40mg/kg每天腹 膜內(nèi)用藥來(lái)給藥化合物，且發(fā)現(xiàn)較高劑量更有效。
[0010] 以上數(shù)據(jù)表明公開(kāi)的HIF羥化酶抑制劑可能有在動(dòng)物中治療IBD的潛力。然而， 還沒(méi)有HIF羥化酶抑制劑可以有效用于治療的IBD，特別是通過(guò)口服給藥的確切證據(jù)是可 用的，并且市場(chǎng)上還沒(méi)有可購(gòu)買(mǎi)的可以用于有效治療IBD的HIF羥化酶抑制劑藥物。
[0011] W02011045811公開(kāi)了噁唑并和噻唑并的衍生物作為HIF羥化酶抑制劑用于治療 貧血癥、局部缺血或由局部缺血病癥引起的組織損傷。它公開(kāi)了當(dāng)通過(guò)腹膜內(nèi)途徑給藥至 患病動(dòng)物時(shí)，化合物10對(duì)于慢性腎臟疾病（CKD)在較高劑量如在20mg/kg每天兩次（約 450mg/天等同人類(lèi)劑量）的劑量下是有效的。
[0012] Jamadarkhana 等人在 Am J. of nephrology (2〇12, 36: 2〇8_218)中公開(kāi)了化合物 [(2-羥基-4-氧代-6, 7, 8, 9-四氫-4H，5H-10-硫雜-1，4a-二氮雜-苯并[a]甘菊環(huán)-3-羰 基）-氨基]-醋酸，一種新型的HIF羥化酶抑制劑，當(dāng)腹膜內(nèi)給藥時(shí)發(fā)現(xiàn)其能有效地預(yù)防和 治療缺血急性腎損傷（AKI)。
[0013] Jamadarkhana等人和W02011045811均教導(dǎo)使用HIF羥化酶抑制劑，[(2-羥 基-4-氧代-6, 7, 8, 9-四氫-4H，5H-10-硫雜-1，4a-二氮雜-苯并[a]甘菊環(huán)-3-羰基）-氨 基]-醋酸，用于治療貧血、局部缺血或由局部缺血病癥引起的組織損傷如CKD或AKI，特別 是通過(guò)腸胃外途徑。
[0014] 本發(fā)明提供了用于非腸胃外給藥，優(yōu)選口服給藥的低劑量藥物組合物，包括HIF 羥化酶抑制劑，[(2-羥基-4-氧代-6, 7, 8, 9-四氫-4H，5H-10-硫雜-1，4a-二氮雜-苯并 [a]甘菊環(huán)-3-羰基）-氨基]-醋酸（下文稱(chēng)為化合物A)，其對(duì)于治療炎癥性腸?。ㄏ挛?稱(chēng)為IBD)在每天2. 5mg至60mg的劑量范圍內(nèi)是有用的。本發(fā)明還提供了通過(guò)給予包含范 圍在每天2. 5mg至60mg的低劑量是有效的治療有效量的化合物A的低劑量藥物組合物治 療在哺乳動(dòng)物中的炎癥性腸病的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 本發(fā)明的一方面是提供低劑量藥物組合物，其包含化合物A和至少一種選自稀 釋劑、粘結(jié)劑、崩解劑、PH調(diào)節(jié)劑和潤(rùn)滑劑的藥學(xué)上可接受的載體，其中所述組合物在每天 2. 5mg至60mg的劑量范圍內(nèi)用于在哺乳動(dòng)物中治療IBD是有效的。
[0016] 本發(fā)明的另一方面是提供用于口服給藥的低劑量藥物組合物，其包含化合物A和 至少一種選自稀釋劑、粘結(jié)劑、崩解劑、PH調(diào)節(jié)劑和潤(rùn)滑劑的藥學(xué)上可接受的載體，其中所 述組合物在每天2. 5mg至60mg的劑量范圍內(nèi)用于在哺乳動(dòng)物中治療IBD是有效的。
[0017] 本發(fā)明的另一方面是提供低劑量藥物組合物，其包含2. 5mg至60mg量的化合物A 和至少一種選自稀釋劑、粘結(jié)劑、崩解劑、pH調(diào)節(jié)劑和潤(rùn)滑劑的藥學(xué)上可接受的載體，其中 所述組合物用于在哺乳動(dòng)物中治療IBD是有效的。
[0018] 本發(fā)明的另一方面是提供用于口服給藥的低劑量藥物組合物，其包含2. 5mg至 60mg量的化合物A和至少一種選自稀釋劑、粘結(jié)劑、崩解劑、pH調(diào)節(jié)劑和潤(rùn)滑劑的藥學(xué)上可 接受的載體，其中所述組合物用于在哺乳動(dòng)物中治療IBD是有效的。
[0019] 本發(fā)明的另一方面是提供用于在哺乳動(dòng)物中治療IBD的低劑量藥物組合物，其包 含化合物A和至少一種選自稀釋劑、粘結(jié)劑、崩解劑、pH調(diào)節(jié)劑和潤(rùn)滑劑的藥學(xué)上可接受的 載體，其中所述組合物提供所述化合物給藥總量的至少50%的局部暴露。
[0020] 本發(fā)明的另一方面是提供通過(guò)給予含有治療有效量的化合物A的低劑量藥物組 合物在哺乳動(dòng)物中治療IBD的方法。
[0021] 本發(fā)明的另一方面是提供化合物A用于制備用于在哺乳動(dòng)物中治療IBD的低劑量 藥物組合物的應(yīng)用。
【附圖說(shuō)明】
[0022] 圖1 : 口服給予包含化合物A的藥物組合物或安慰劑（不含化合物A的組合物） 后，結(jié)腸炎動(dòng)物模型（在雄性BALB/c小鼠中TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎）中平均DAI分?jǐn)?shù)（圖la)、 平均肉眼檢查分?jǐn)?shù)（圖lb)、體重變化平均百分比（圖lc)和存活率（圖Id)。
[0023] 圖2 : 口服給予包含化合物A的藥物組合物或安慰劑（不含化合物A的組合物） 后，結(jié)腸炎動(dòng)物模型（在雌性BALB/c小鼠中DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎）或健康動(dòng)物的平均DAI分 數(shù)（圖2a)、體重變化平均百分比（圖2b)和平均結(jié)腸炎分?jǐn)?shù)（圖2c)，以及結(jié)腸炎動(dòng)物模型 (在雌性BALB/c小鼠中DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎）中HSP 70蛋白在結(jié)腸組織中的表達(dá)（圖2d)。
[0024] 圖3 :在結(jié)腸炎動(dòng)物模型（在雌性BALB/c小鼠中DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎）中通過(guò)口服 和腹膜內(nèi)途徑給予包含化合物A的藥物組合物后，化合物A在回腸、盲腸和結(jié)腸中的組織分 布。
[0025] 圖4:在口服給予安慰劑（不含化合物的化合物A)后健康動(dòng)物結(jié)腸中的隱窩結(jié)構(gòu) (crypt architecture)和炎性細(xì)胞（a);以及在結(jié)腸炎動(dòng)物模型（在雌