專利名稱：含太樂(lè)菌素的緩釋獸醫(yī)用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥用制劑，尤其涉及肌內(nèi)和皮下給予太樂(lè)菌素的獸醫(yī)用制劑。
太樂(lè)菌素是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，在臨床上適用于菜牛，非授乳奶牛和豬的多種細(xì)菌性感染。
可使用含50mg/ml或200mg/ml活性成分的太樂(lè)菌素非腸道制劑，通常每天給藥一次，三天一個(gè)療程。然而這樣的制劑起效快，作用持續(xù)時(shí)間短并對(duì)注射部位有刺激。因此臨床需要一種太樂(lè)菌素制劑，它在幾天內(nèi)持續(xù)釋放太樂(lè)菌素并可以最小不良組織反應(yīng)給藥。本發(fā)明的一個(gè)目的是排除或減緩上述不利因素。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種在有助于持續(xù)釋放活性組分的系統(tǒng)中包含有太樂(lè)菌素的肌內(nèi)和皮下給藥的獸醫(yī)用制劑。
本發(fā)明提供一種緩釋放組合物，它含有太樂(lè)菌素和含膠化劑如脂肪酸鋁鹽的油狀賦形劑。優(yōu)選地，油狀賦形劑為低粘度的短鏈天然衍生的脂肪酸多元醇二酯，典型地為丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯。優(yōu)選地，該賦形劑以商品名Neobee Oil而獲得。油狀賦形劑優(yōu)選為組合物重量的70—90％，最優(yōu)選為84％。
典型的膠化劑為二硬脂酸鋁。二硬脂酸鋁的含量可為重量的0.75—1.25％，但最優(yōu)選0.94％，也可以用其它硬脂酸鹽代替二硬脂酸鋁，即單硬脂酸鋁或三硬脂酸鋁。優(yōu)選地，單硬脂酸鋁的含量為重量的1—3％，但最優(yōu)選約1.8％?；蛘撸瑧?yīng)含有相當(dāng)量的三硬脂酸鋁。
本發(fā)明也提供一種將活性組分如太樂(lè)菌素混在油狀賦形劑中的方法。
優(yōu)選地，太樂(lè)菌素的含量為3—30％，最優(yōu)選約為15％(重量/體積)。優(yōu)選地，控制活性組分的顆粒范圍，使得當(dāng)用Coueter計(jì)數(shù)技術(shù)測(cè)定時(shí)90％的顆粒具有小于25μm的主直徑，或當(dāng)用別種方法測(cè)定時(shí)，具有相當(dāng)?shù)闹睆?。更?yōu)選地，顆粒大小應(yīng)小于10μm。
本發(fā)明也提供一種制備前文定義的肌內(nèi)和皮下給藥的獸醫(yī)用制劑的方法，包含下列步驟為將可藥用的(無(wú)菌的)賦形劑和緩釋用試劑混合并使用足夠的熱量來(lái)充分混合，讓混合物冷卻形成凝膠基質(zhì)，加入太樂(lè)菌素來(lái)在凝膠基質(zhì)中形成混懸體。
通過(guò)僅作為實(shí)施例而給出的處方的描述，可以更清楚地理解本發(fā)明。處方 量(g/l)太樂(lè)菌素 150.00二硬脂酸鋁9.35Neobee Oil M20840.65在無(wú)菌區(qū)，將Neobee Oil放在不銹鋼壓力容器內(nèi)。然后，將容器內(nèi)的物質(zhì)加熱至160℃并保持該溫度1小時(shí)來(lái)使容器內(nèi)的物質(zhì)消毒。冷卻，當(dāng)溫度到120℃時(shí)，加入二硬脂酸鋁并輕輕攪拌直至溶解。隨后讓溶液冷卻并不再攪拌直至室溫。這時(shí)加入太樂(lè)菌素并無(wú)菌混懸。為獲得要求的太樂(lè)菌素顆粒大小，將產(chǎn)品通過(guò)常規(guī)研磨裝置。優(yōu)選地，該研磨裝置為珠狀磨，例如以名稱為Myno Mill出售的。最終產(chǎn)品為穩(wěn)定的灰白色/膏狀混懸劑，它可以預(yù)防和治療對(duì)太樂(lè)菌素敏感的微生物感染的牛和豬。通常，該產(chǎn)品最好是肌肉注射。
太樂(lè)菌素最理想的濃度為150mg/ml。該濃度是經(jīng)考慮單次給藥后產(chǎn)生所要求治療效果而需要的劑量之后選擇的。
在選擇適宜的油狀賦形劑中，首先檢定幾種候選物在制劑中的適宜性。結(jié)果，選擇了短鏈天然衍生的脂肪酸的多元醇二酯，丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯。該油粘度低，凝固點(diǎn)低，因此為非腸道制劑使用的賦形劑。
用二硬脂酸鋁來(lái)膠化油狀賦形劑，并因此有助于太樂(lè)菌素在注射部位緩慢釋放。加熱賦形劑，加入硬脂酸鋁并讓產(chǎn)品冷卻產(chǎn)生穩(wěn)定的可觸變膠體，它既保證太樂(lè)菌素保留在混懸劑中又保證劑量準(zhǔn)確。所用的硬脂酸鋁的量選擇為容易形成混懸劑和能夠注射的量。
所用太樂(lè)菌素顆粒大小范圍是極其重要的，因?yàn)樗_保產(chǎn)品良好的再混懸并有助于產(chǎn)品的持續(xù)活性。因此，當(dāng)用Coulter計(jì)數(shù)技術(shù)測(cè)定時(shí)，優(yōu)選90％的顆粒具有小于25μm的主直徑或當(dāng)用別種技術(shù)測(cè)定時(shí)，具有相當(dāng)?shù)闹睆?。?shí)際上，更優(yōu)選顆粒大小為小于10μm。
通過(guò)下列試驗(yàn)實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明的功效實(shí)施例1按通常工業(yè)慣用步驟來(lái)制備15％(W/V)的太樂(lè)菌素Neobee油制劑(下文統(tǒng)一為“太樂(lè)菌素LA”)。以20mg/kg體重的劑量率肌內(nèi)注射來(lái)給牛用藥，從而進(jìn)行血漿水平研究并因此獲得產(chǎn)品的功效。
計(jì)算每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的太樂(lè)菌素值的平均值，確定標(biāo)準(zhǔn)差，結(jié)果見(jiàn)表1并繪圖表示(

圖1)。在3±0.5小時(shí)后獲得平均Cmax為2.162±0.249μg/ml。平均曲線下面積(AUC)為31.32±1.84μg/ml、hr。測(cè)定消除半衰期為10.01±1.7小時(shí)。
表1用太樂(lè)菌素LA治療的牛的太樂(lè)菌素血漿水平給藥后時(shí)間(小時(shí))
檢測(cè)限0.10μg/mlND-未檢到實(shí)施例2通過(guò)肌內(nèi)給予太樂(lè)菌素LA和專賣太樂(lè)菌素產(chǎn)品治療誘導(dǎo)呼吸道感染的豬來(lái)進(jìn)行功效研究。
該研究證明了非腸道給予太樂(lè)菌素來(lái)治療誘導(dǎo)的，急性下呼吸道感染出血敗血性巴斯德菌和肺下部肺炎(hypopneumonia)支原體的豬的功效。該研究包含總數(shù)40頭豬。
該研究包括三個(gè)治療組
1.太樂(lè)菌素LA，劑量20mg/kg體重，一次給藥。2.太樂(lè)菌素LA，劑量30mg/kg體重，一次給藥。3.專賣太樂(lè)菌素產(chǎn)品(50mg/ml)，劑量10mg/kg體重，三次/天。
表2和3分別為平均體溫和平均臨床評(píng)價(jià)結(jié)果一覽表。
誘導(dǎo)豬產(chǎn)生可重復(fù)嚴(yán)重肺炎人工感染模型。用三種劑量方式中的一種進(jìn)行治療來(lái)比較太樂(lè)菌素LA和專賣太樂(lè)菌素產(chǎn)品的功放。所有動(dòng)物對(duì)治療的臨床反應(yīng)都是極好的，它們?cè)诮臃N后，最初24小時(shí)存活下來(lái)，與用抗生素治療慣常臨床疾病相似，顯示出明顯的臨床改善。
用加權(quán)評(píng)分系統(tǒng)來(lái)顯示，當(dāng)與三天療程的專賣太樂(lè)菌素產(chǎn)品比較時(shí)，用任何一種劑量率單次給予太樂(lè)菌素LA(單次給予20mg/kg或30mg/kg)表明其恢復(fù)率具有統(tǒng)計(jì)性的顯著改善。因此，可以推斷在治療肺炎時(shí)，單劑量給予太樂(lè)菌素LA至少與用這種療程的專賣太樂(lè)菌素產(chǎn)品的治療一樣有效。
表2平均體溫
這些時(shí)間點(diǎn)時(shí)的n＝10+給予太樂(lè)菌素LA和第一次給予專賣產(chǎn)品++第二次給予專賣產(chǎn)品+++第三次給予專賣產(chǎn)品表3平均臨床評(píng)價(jià)
這些時(shí)間點(diǎn)時(shí)n＝10+給予太樂(lè)菌素LA和第一次給予專賣產(chǎn)品++第二次給予專賣產(chǎn)品+++第三次給予專賣產(chǎn)品
權(quán)利要求
1.一種含有太樂(lè)菌素和含膠化劑的油狀賦形劑的緩釋組合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的緩釋組合物，其中膠化劑為脂肪酸的鋁鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的緩釋組合物，其中脂肪酸為硬脂酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的緩釋組合物，其中油狀賦形劑為低粘度的短鏈天然衍生的脂肪酸多元醇二酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的緩釋組合物，其中油狀賦形劑為丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的緩釋組合物，其中的油狀賦形劑是從商品名為“Neobee Oil”得到的油狀賦形劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2的緩釋組合物，其中油狀賦形劑的含量為組合物重量的70—90％。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2的緩釋組合物，其中油狀賦形劑的含量為組合物重量的84％。
9.根據(jù)權(quán)利要求3的緩釋組合物，其中膠化劑為二硬脂酸鋁。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的緩釋組合物，其中二硬脂酸鋁的含量為組合物重量的0.75—1.25％。
11.根據(jù)權(quán)利要求9的緩釋組合物，其中二硬脂酸鋁的含量為組合物重量的0.94％。
12.根據(jù)權(quán)利要求3的緩釋組合物，其中膠化劑選自單硬脂酸鋁，二硬脂酸鋁和三硬脂酸鋁。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的緩釋組合物，其中單硬脂酸鋁的含量為1—3％重量。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的緩釋組合物，其中單硬脂酸鋁的含量約為1.8％重量。
15.一種將活性組分如大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如太樂(lè)菌素混合于油狀賦形劑中的方法，它包括控制所說(shuō)活性組分的粒度以便用Coulter計(jì)數(shù)技術(shù)測(cè)定時(shí)90％的顆粒主直徑小于25μm并將所說(shuō)的活性組分混合到所說(shuō)的油狀賦形劑中。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中活性組分太樂(lè)菌素的含量為3—30％重量/體積。
17.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中控制活性組分的顆粒范圍使得90％的顆粒主直徑小于10μm。
18.一種制備肌內(nèi)和皮下給藥的獸醫(yī)用制劑的方法，包括下列步驟(ⅰ)將藥學(xué)上可接受的賦形劑和具有緩釋特性的凝膠劑混合，并使用足夠的熱量來(lái)充分混合。(ⅱ)將混合物冷卻來(lái)形成凝膠基質(zhì)，和(ⅲ)加入太樂(lè)菌素，在凝膠基質(zhì)中形成混懸劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其太樂(lè)菌素的濃度為150mg/ml。
20.一種治療太樂(lè)菌素敏感微生物感染的牧畜的方法，它包括以20—30mg/kg(體重)的量單次肌內(nèi)或皮下給予含有太樂(lè)菌素和含膠化劑的油狀賦形劑的緩釋組合物。
全文摘要
一種肌內(nèi)或皮下給藥的緩釋獸用組合物。它含有太樂(lè)菌素和含膠化劑的油狀賦形劑，其中膠化劑可為脂肪酸如硬脂酸的鋁鹽，且油狀賦形劑可為低粘度的短鏈天然衍生的脂肪酸的多元醇二酯如丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯。
文檔編號(hào)A61K9/22GK1123525SQ94192118
公開(kāi)日1996年5月29日 申請(qǐng)日期1994年3月22日 優(yōu)先權(quán)日1993年3月24日
發(fā)明者A·帕梯爾森, D·霍米斯 申請(qǐng)人:奴布盧克實(shí)驗(yàn)室有限公司