專利名稱：適于獸醫(yī)和醫(yī)療應(yīng)用的組合物的制作方法
適于獸醫(yī)和醫(yī)療應(yīng)用的組合物本申請是2004年8月26日提交的發(fā)明名稱為“適于獸醫(yī)和醫(yī)療應(yīng)用的組合物”的 第200480024992. 6號發(fā)明專利申請的分案申請。
背景技術(shù)：
胃腸(“GI”)功能紊亂是由于病原體侵入，廣譜抗生素治療后，飲食不當，緊張的 生活方式以及其它致病因素引起的。這是常見的疾病，其病征諸如在20%美國成年人中表 現(xiàn)出來的腸應(yīng)激綜合征(IBS)。在加拿大，IBS是僅次于感冒的導致在學校和工廠缺勤的主 要原因。迄今為止，還沒有治療IBS和炎性腸病(IBD)的良藥。令人滿意的具有治療目的 的組合物應(yīng)滿足下列條件 無毒性，可安全使用。 不會抑制內(nèi)臟中的益生菌或?qū)ζ洚a(chǎn)生副作用。 優(yōu)選地具有較低的口服生物利用率(無系統(tǒng)作用)。 不會產(chǎn)生細菌抗藥性。 抗炎癥。 止瀉，抑制分泌。 抗蠕動(anti-motility)。 增強免疫。 中和毒素。本發(fā)明力圖提供滿足以上一個或多個條件的用于GI功能紊亂的組合物和治療。在人體中，具有300-400m2面積的胃腸(GI)道是將機體與外界聯(lián)接的第二大表 面。每天都要消化l_2kg食物，GI免疫系統(tǒng)總是受到可吸收的毒物和病原體以及多種有害 抗原的威脅。胃腸道消化食物并吸收有利于機體的營養(yǎng)，同時去除對健康具有潛在危險的 成分。機體的大部分免疫系統(tǒng)都位于胃腸道壁以及也稱為腸相關(guān)淋巴組織(GALT)系統(tǒng)的 腸系膜淋巴結(jié)上。胃腸道分泌物富含諸如乳鐵蛋白和溶菌酶的抗菌因子以及其它因子，如 重要的生長和粘膜治療因子，例如表皮生長因子(EGF)。消化道粘膜通常僅覆有單一的粘液 保護層，并含有微生物菌群，其在GALT系統(tǒng)的調(diào)控中發(fā)揮著重要的作用。粘液在很大程度上是作為所述自身保護性微生物菌群的基質(zhì)。腸中含有約Ikg益 生菌。這些益生菌的作用是維持胃腸道的健康生態(tài)環(huán)境，合成維生素、激素和其它重要的因 子，并協(xié)助將復雜的蛋白和纖維分解成較小的分子，供粘膜細胞吸收[1]。既可作為致病因素又可作為癥狀，腸道中的病原菌在胃腸功能紊亂中占有重要的 一面。其它的紊亂可事實上導致胃腸道喪失益生菌并使得病原菌得以生長，從而最終導致 腸中的生態(tài)環(huán)境發(fā)生改變進而加劇胃腸功能紊亂。對于胃腸功能紊亂的治療而言，恢復健康的生態(tài)環(huán)境至關(guān)重要。本發(fā)明涉及對包 括IBS和IBD (包括大腸炎，克羅恩病和腹部疾病)的胃腸功能紊亂及其相關(guān)病征的治療。 期望該治療能改善腸道健康并緩解諸如便秘，腸胃氣脹和腹瀉的癥狀。其可在胃腸道中作 為胃腸清潔劑，增強免疫系統(tǒng)，抑制并去除病原菌，并且協(xié)助重建健康的生態(tài)系統(tǒng)。由此得 到的健康消化系統(tǒng)可維持機體的健康狀態(tài)并在包括人類的動物體內(nèi)產(chǎn)生健康的體重增加。
黃連素是從多種小蘗植物包括Berberis aristata和短萼黃 連(Coptischinensis)中衍生得到的異喹啉四價生物堿[2]。從中藥植物， Acangelisiagusanlung的提取物中分離到的黃連素的結(jié)構(gòu)類似物[3]，其在東方傳統(tǒng)醫(yī)藥中 已有超過2000年的時間被用于治療腸胃炎和分泌性腹瀉[4]，并對腹瀉動物模型的預(yù)防和 治療也相當有效[5_7]。黃連素具有抗菌[4]，抗蠕動[8]和抗分泌的性質(zhì)[9_11]。因而，有幾種 解釋黃連素治療有效性的機制。在中國，可采用100mg-300mg t. i. d劑量在成年人(6mg 18mg/kg/日)中將黃連素用作止瀉藥[12]。最終，黃連素穿透腸組織的表觀滲透系數(shù)(Papp) 為10_7cm/秒數(shù)量級[13]，是較難吸收化合物的典型數(shù)值，并由體內(nèi)的較低的生物利用度反映 出來。這種較低的口服生物利用度導致的較低的系統(tǒng)吸收可為黃連素的口服給藥提供較安 全的便利條件。某些飽和的低級二醛也具有對硫酸鹽還原細菌的抗菌活性[14]。此外也教導了含 有類似的飽和低級二醛的含醇的殺孢子組合物[15]。而且公知水溶性的二醛淀粉可作為止 齲劑摻入口香糖組合物中[16]，可以至少約0. 重量比將水不溶性的二醛多糖用于培養(yǎng)基 中抑制細菌生長[17]。已將合成的多聚二醛，如聚-(2-丙烯醇，2-丙烯酸)用于胃腸道疾 病的治療。然而，由于這些化合物的抗菌活性相當微弱，需要采用非常高的劑量，如500 2500mg/kg體重/日進行治療[18]。經(jīng)過尋找和篩選之后可知，包括以下通式(1)的化合物(特別是氯化黃連素)，和 以下通式(2)的化合物(特別是氧化纖維素)的組合物，各自都適于胃腸功能紊亂及其相 關(guān)病征的治療，并且適于在包括人類的動物體內(nèi)促進體重增加的方法。本發(fā)明最重要的發(fā) 現(xiàn)之一就是通過結(jié)合使用通式(1)的化合物與通式(2)的化合物得到了協(xié)同作用(參見以 下實施例4與實施例8)。該協(xié)同作用使得使用較低劑量的所述化合物成為可能，從而獲得 較高的安全性和經(jīng)濟價值。

發(fā)明內(nèi)容
在一方面，本發(fā)明涉及用于治療胃腸功能紊亂及其相關(guān)病癥，包括腸應(yīng)激綜合征 (IBS)；炎性腸病(IBD)，大腸炎，克羅恩病和腹部疾病；和/或促進動物體重增加的包括通 式(1)化合物和/或多聚二醛的組合物，其中通式(1)包括其中R1，R2，R7，R8，R9 和 Rici 可以相同或不同且選自 H，CH3, OH, OCH3, C2H5，OC2H5， OCH2Ph, OCH2PhNO2, F 或 Cl ；R3，R4，R5，R6 可以相同或不同且選自 H, CH3, OCH3, C2H5，OC2H5，OCH2Ph, OCH2PhNO2, F 或Cl，或R5 和 R6 相同或不同且選自 H, CH3, OCH3, C2H5，OC2H5，OCH2Ph, OCH2PhNO2, F 或 Cl，且
r9 R10
5R3和R4共同為=0，或R4 和 R6 相同或不同且選自 H, CH3, OCH3, C2H5，OC2H5，OCH2Ph, OCH2PhNO2, F 或 Cl，且 R3和R5共同形成雙鍵或共同為=0，或R3 和 R4 相同或不同且選自 H，CH3, OCH3, C2H5，OC2H5，OCH2Ph, OCH2PhNO2, F 或 Cl，且 R5和R6共同為=0;R11和R12共同形成=CH2，或R11和R12可以相同或不同且獨立地選自H，CH3,CH2CH3 和 CH2CH2CH3 ；且X 選自 Cl，Br，SO4, I 和 R13COO,其中 R13 是 CH3 或多元酸。優(yōu)選地，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9和 R10 為氫，R11 和 R12 共同形成=CH2 且 X-為 Cl，所以通式(1)為氯化黃連素?？蓮膹V泛的適合化合物中選擇所述多聚二醛。例如聚-(2-丙烯醛，2-丙烯酸)可 與通式(1)的化合物組合形成本發(fā)明的組合物。優(yōu)選地，所述多聚二醛是二醛多糖。特別 優(yōu)選的二醛多糖具有通式(2)的結(jié)構(gòu)式
權(quán)利要求
用于治療胃腸(GI)功能紊亂或相關(guān)病癥和/或促進動物體重增加的包括通式(1)化合物和多聚二醛的組合物，其中通式(1)包括通式(1)其中R1，R2，R7，R8，R9和R10可以相同或不同且選自H，CH3，OH，OCH3，C2H5，OC2H5，OCH2Ph，OCH2PhNO2，F(xiàn)或Cl；R3，R4，R5，R6可以相同或不同且選自H，CH3，OCH3，C2H5，OC2H5，OCH2Ph，OCH2PhNO2，F(xiàn)或Cl，或R5和R6相同或不同且選自H，CH3，OCH3，C2H5，OC2H5，OCH2Ph，OCH2PhNO2，F(xiàn)或Cl，且R3和R4共同為＝O，或R4和R6相同或不同且選自H，CH3，OCH3，C2H5，OC2H5，OCH2Ph，OCH2PhNO2，F(xiàn)或Cl，且R3和R5共同形成雙鍵或為＝O，或R3和R4相同或不同且選自H，CH3，OCH3，C2H5，OC2H5，OCH2Ph，OCH2PhNO2，F(xiàn)或Cl，且R5和R6共同為＝O；R11和R12共同形成＝CH2，或R11和R12可以相同或不同且獨立地選自H，CH3，CH2CH3和CH2CH2CH3；且X選自Cl，Br，SO4，I和R13COO，其中R13是CH3或多元酸。FSA00000293636300011.tif
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中R5和R6相同或不同且選自H，CH3,OCH3, C2H5，OC2H5， OCH2Ph, OCH2PhNO2, F 或 Cl，且 R3 和 R4 共同為=0。
3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中R4和R6相同或不同且選自H，CH3,OCH3, C2H5，OC2H5， OCH2Ph, OCH2PhNO2, F或Cl，且R3和R5共同形成雙鍵或為=0。
4.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中R3和R4相同或不同且選自H，CH3,OCH3, C2H5，OC2H5， OCH2Ph, OCH2PhNO2, F 或 Cl，且 R5 和 R6 共同為=0。
5.如權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述多聚二醛是聚-(2-丙烯 醛，2-丙烯酸)。
6.如權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述多聚二醛是二醛多糖。
7.如權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述二醛多糖包括通式(2)的化合物，R9 R10HO - RjP rP1Rr - H通式⑵其中，每種單體Rp和Rlr獨立地選自
8.如權(quán)利要求7所述的組合物，其中每種Rp和If為(A)且Rtl為(D)，所以所述多聚二酸為氧化纖維素。
9.如權(quán)利要求8所述的組合物，其中通式(1)為氯化黃連素且所述氧化纖維素含有 30% -100%的氧化單體。
10.治療胃腸紊亂的方法，包括對患有胃腸紊亂的動物給予有效量的權(quán)利要求1-9中 任一權(quán)利要求所述的組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療胃腸功能紊亂及其相關(guān)病癥，包括腸應(yīng)激綜合征；炎性腸病，大腸炎，克羅恩病和/或促進包括人類的動物體重增加的組合物，所述組合物包括通式(1)的黃連素或其衍生物(其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12和X如權(quán)利要求1所定義)和/或選自諸如二醛多糖的多聚二醛，例如氧化纖維素(oxycellulose)或氧化淀粉(oxystarch)或多聚(丙烯醛/丙烯酸)。
文檔編號A23L1/30GK101984976SQ20101029998
公開日2011年3月16日 申請日期2004年8月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月28日
發(fā)明者吳文揚, 金國蓓 申請人:澳大利亞生物醫(yī)學公司