專利名稱：藥用組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及關(guān)節(jié)炎的治療和藥用組合物及其用途。
通常，關(guān)節(jié)炎疾患的治療限于癥狀治療，例如緩解癥狀諸如炎癥和疼痛。因而，曾建議在治療關(guān)節(jié)炎疾患時(shí)使用例如所謂的非類固醇消炎藥(NSAID′S)，還曾建議使用各種止痛藥，包括類鴉片止痛藥，以減輕關(guān)節(jié)炎疾患的疼痛。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明，用(ⅰ)一種NSAID，和(ⅱ)一種類鴉片止痛藥治療關(guān)節(jié)炎疾患可用作治療關(guān)節(jié)炎疾患本身，這種治療是為抑制關(guān)節(jié)炎加重。
因此，本發(fā)明的一種實(shí)施方案提供采用NSAID與類鴉片止痛藥一起制備用于治療關(guān)節(jié)炎(骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎兩者)的藥物。本發(fā)明還提供通過對(duì)患者一起施用NSAID和類鴉片止痛藥治療關(guān)節(jié)炎的方法。本發(fā)明進(jìn)一步還提供一些含有NSAID和類鴉片止痛藥的藥用組合物。
對(duì)該疾病加重的抑制可由，例如，曾經(jīng)或正經(jīng)歷根據(jù)本發(fā)明治療的患者的平均放射學(xué)分的降低來顯示。其它的可表示根據(jù)本發(fā)明治療而抑制關(guān)節(jié)炎疾病加重的參數(shù)有關(guān)節(jié)直徑，血漿外滲物和組織微結(jié)構(gòu)。
根據(jù)本發(fā)明可采用的NSAID′S的例子包括，但不限于，二氯苯胺苯乙酸，氟聯(lián)苯丙酸，布洛芬，消炎痛，苯酮苯丙酸和甲氧萘丙酸。根據(jù)本發(fā)明可采用的類鴉片止痛藥包括，但不限于，嗎啡，氫化嗎啡酮，可待因，右旋丙氧吩，羥二氫可待因酮，二氫可待因酮和二氫可待因，及其藥理上可接受的鹽?？商岬降木唧w的NSAID/類鴉片止痛藥組合的例子包括消炎痛/嗎啡，布洛芬/可待因和二氯苯胺苯乙酸/可待因。
類鴉片止痛藥和NSAID的每日劑量比率取決于所用的具體活性成分的性質(zhì)。以例說明，對(duì)于硫酸嗎啡和消炎痛的組合，硫酸嗎啡的適合劑量為5-300mg，優(yōu)選5-200mg，更優(yōu)選5-60mg(例如，10-60mg或10-40mg)和消炎痛的適合劑量為5-300mg(例如，40-200mg)，優(yōu)選10-200mg，更優(yōu)選20-80mg;對(duì)于二氯苯胺苯乙酸/磷酸可待因組合，二氯苯胺苯乙酸的適合劑量為10-200mg(例如25-200mg)，優(yōu)選10-150mg(例如75-100mg)且更優(yōu)選20-80mg，磷酸可待因的適合劑量為12.5-310mg，優(yōu)選20-200mg，更優(yōu)選40-120mg(例如37.5-150mg);對(duì)于布洛芬/可待因組合，布洛芬的適合劑量為300-2400mg，優(yōu)選400-2400mg，更優(yōu)選400-1200mg(例如480-1200mg)，可待因的適合劑量如上所述。
在采用右旋丙氧吩作為類鴉片藥的組合實(shí)例中，右旋丙氧吩的每日總劑量可以是32.5-260mg，優(yōu)選65-130mg;根據(jù)本發(fā)明采用二氫可待因(DHC)作為組合的類鴉片藥的實(shí)例中，DHC的每日總劑量可以是20-180mg，優(yōu)選30-90mg。
前面的劑量可以表示用于進(jìn)行治療以抑制關(guān)節(jié)炎疾病加重的患者的每日總劑量。當(dāng)該劑量是以延遲或持續(xù)釋放形式提供時(shí)，每種活性成分的總劑量或適宜的總劑量的次級(jí)分配將以單位劑量形式提供。例如，適于每日二劑的消炎痛和硫酸嗎啡組合的單位劑量形式可以含有例如，2.5-150mg，優(yōu)選2.5-30mgor5-20mg硫酸嗎啡和2.5-150mg，優(yōu)選5-100mg或10-40mg消炎痛。布洛芬和可待因組合的實(shí)例中，例如，每日二劑的單位劑量形式可含有150-1，200mg，優(yōu)選200-1，200mg或200-600mg布洛芬和50-150mg，優(yōu)選10-100mg或20-60mg可待因，而對(duì)二氯苯胺苯乙酸和可待因的組合，每日二劑的單位劑量可含有5-100mg，優(yōu)選5-75mg或10-40mg二氯苯胺苯乙酸和上述劑量的可待因。含有右旋丙氧吩組合的每日二劑的單位劑量可含16.25-130mg，優(yōu)選32.5-65mg，含有DHC組合的每日二劑的單位劑量可含10-90mg，優(yōu)選15-45mgDHC。不同組合可含上面給出的有效成分的量。含有那些有效成分的每日一劑或每日多于兩劑的單位劑量可含適當(dāng)?shù)馗嗷蜉^少量的有效成分。
其它具體的適當(dāng)組合可以是二氫可待因和布洛芬;二氫可待因和二氯苯胺苯乙酸;右旋丙氧吩和布洛芬以及右旋丙氧吩和二氯苯胺苯乙酸，以上面提到的適合劑量組合。
通常希望NSAID的劑量保持相對(duì)地低，因?yàn)殚L(zhǎng)期以高劑量施用NSAID，它本身，可以導(dǎo)致骨骼或軟骨破損。
采用NSAID和類鴉片止痛藥生產(chǎn)的藥物(下文中簡(jiǎn)稱本發(fā)明藥物)可采用各種廣泛的形式，但較適合口服給藥且，在這種情況下雖然也可采用體積形式如糖漿，懸浮液或舐膏劑，最優(yōu)選以單位劑量形式。當(dāng)藥物是以單位劑量形式時(shí)，它可以以例如片劑或裝填的膠囊(裝有液體填塞物或顆粒或固體填塞物)形式。該單位劑量形式可配制成施藥后即刻釋放有效成分或可以改進(jìn)成延遲或持續(xù)釋放或，實(shí)際上即刻和延遲或持續(xù)釋放兩者的組合。
用作包括在控制釋放基質(zhì)中的適合材料包括，例如(a)親水或疏水聚合物，諸如樹膠，纖維素酯，纖維素醚，蛋白衍生物，尼龍丙烯酸樹脂，聚乳酸，聚氯乙烯，淀粉，聚乙烯吡咯烷酮和纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯。這些聚合物中，優(yōu)選纖維素醚，特別是取代的纖維素醚諸如烷基纖維素(如乙基纖維素)，C1-C6羥基烷基纖維素(如羥丙基纖維素和特別是羥乙基纖維素)和丙烯酸樹脂(例如異丁烯酸酯如異丁烯酸共聚物)。控釋基質(zhì)可以適宜地含有1%至80%(按重量計(jì))的親水或疏水聚合物。
(b)可消化的長(zhǎng)鏈(C8-C50，特別是C8-C40)，取代或未取代碳?xì)浠衔?，如脂肪酸，氫化植物油如Cutina(商標(biāo))，脂肪醇(如十二烷醇，十四烷醇，十八烷醇，十六烷醇或優(yōu)選十六-十八烷醇)，脂肪酸甘油酯例如單硬脂酸甘油酯，礦物油和蠟(如蜂蠟，糖蠟，蓖麻蠟或加洛巴蠟)。優(yōu)選具有熔點(diǎn)為25℃和90℃之間的碳?xì)浠衔?。這些長(zhǎng)鏈碳?xì)洳牧现?，?yōu)選脂肪(脂族)醇。基質(zhì)含有可達(dá)60%(按重量計(jì))的至少一種可消化的長(zhǎng)鏈碳?xì)浠衔铩?c)聚亞烷基二醇?；|(zhì)含可達(dá)60%(重量比)的至少一種聚亞烷基二醇。
適合的基質(zhì)包括一種或多種纖維素醚或丙烯酸樹脂，一種或多種C12-C36，優(yōu)選C14-C22脂肪醇和/或一種或多種氫化植物油。
特別適合的基質(zhì)包括一種或多種烷基纖維素，一種或多種C12-C36，優(yōu)選C14-C22脂肪醇和可選擇的一種或多種聚亞烷基二醇。
優(yōu)選基質(zhì)含有0.5%至60%，特別是1%至50%(按重量計(jì))的纖維醚。
丙烯酸樹脂優(yōu)選異丁烯酸酯如異丁烯酸共聚物USNFA型(EudragitL,商標(biāo))，B型(EudragitS,商標(biāo))，C型(EudragitL100-55，商標(biāo))，EudragitNE30D，EudragitE，EudragitRL和EudragitRS。優(yōu)選基質(zhì)含有按重量計(jì)0.5%至60%特別是按重量計(jì)1%至50%的丙烯酸樹脂。
無聚亞烷基二醇時(shí)，基質(zhì)優(yōu)選含有1%至40%，特別是2%至36%(按重量計(jì))的脂肪醇。當(dāng)聚亞烷基二醇存在于口服劑量形式中時(shí)，脂肪醇和聚亞烷基二醇合重優(yōu)選占基質(zhì)的2%至40%，特別是2%至36%(按重計(jì))。
聚亞烷基二醇可以是，例如，聚丙二醇或，優(yōu)選聚乙二醇。至少一種聚亞烷基二醇的數(shù)均分子量?jī)?yōu)選為200和15000特別400和12000之間。
采用常規(guī)制藥技術(shù)如濕法造粒，干混，干法造?；蚬渤恋韺⒒钚猿煞址稚⑷肟蒯岓w系便可容易地制備出含有控釋基質(zhì)的藥物。
將一種或多種活性成分與團(tuán)成球狀劑如微晶纖維素一起團(tuán)成球狀也可生產(chǎn)出維持釋放劑型。另外，活性成分可以熔化成丸狀與疏水可融載體結(jié)合，載體如氫化蓖麻油，氫化植物油，蜂蠟或卡洛巴蠟。如果需要，可與該可融載體一起使用溶解釋放控制劑，這樣的例子包括水溶有機(jī)材料如聚亞烷基二醇或粉狀固體如磷酸二鈣。
任一具體劑量形式中NSAID和類鴉片止痛藥的含量取決于一些變數(shù)包括所期的每日服用劑數(shù)和所期的每日劑量。
NSAID/類鴉片止痛藥組合的效果已由動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)。
通過注射輔藥材料入大鼠尾的基部在14組鼠(每組n=6)誘導(dǎo)多關(guān)節(jié)炎。兩個(gè)自然組用作對(duì)照(每組n=6)。各組以高或低劑量從第0天或輔助疾病的臨床癥狀剛開始顯現(xiàn)時(shí)接受不同的治療法，即消炎痛，嗎啡或組合(即嗎啡+消炎痛)。關(guān)節(jié)炎對(duì)照組在實(shí)驗(yàn)過程里不接受治療。實(shí)驗(yàn)期間每天測(cè)量足墊直徑和臨床分。第21天將鼠殺死并放射照影其后肢。
實(shí)驗(yàn)例1將重200-300g的雄性Wistar大鼠，一組6只養(yǎng)在籠中，保持20℃溫度，光照12小時(shí)，每周清潔一次并隨意飼喂實(shí)驗(yàn)室飼料和水。
通過皮內(nèi)對(duì)鼠尾基部注射一次0.1mull的10mg/mull輔藥懸浮液(溶于消毒石蠟油，加熱殺死結(jié)核桿菌)誘導(dǎo)急性多關(guān)節(jié)炎。無疾患的動(dòng)物用作對(duì)照。
用于研究的排除標(biāo)準(zhǔn)是致死，毛皮差，流鼻涕和腹瀉。
通過每天給藥實(shí)行兩種實(shí)驗(yàn)藥物，嗎啡和消炎痛的長(zhǎng)期施藥。
1)將溶于0.1%偏硫酸氫鈉的嗎啡(MartindalePharmaceuticals)稀釋至5ml/ml和溶于0.9%消毒鹽水嗎啡被稀釋至0.5ml/ml。該嗎啡以藥團(tuán)通過腹腔內(nèi)注射施用。
2)在2%碳酸氫鈉中制備消炎痛(Sigma)，2.5mg/ml和0.5mg/ml溶液。然后將PH調(diào)至7。該消炎痛以藥團(tuán)經(jīng)口服施用。
將鼠分成下列實(shí)驗(yàn)組。
A高劑量組組1臨床上明顯的疾病開始起施用嗎啡5mg/kg/天。
組2臨床上明顯的疾病開始起施用消炎痛2.5mg/kg/天。
組3臨床上明顯疾病開始起施用嗎啡5mg/kg/天和消炎痛2.5mg/kg/天。
組4關(guān)節(jié)炎對(duì)照組。
組5無疾患對(duì)照組。
B低劑量組組6臨床上明顯的疾病開始起施用嗎啡0.5mg/kg/天。
組7臨床上明顯疾病開始起施用消炎痛0.5mg/kg/天。
組8臨床上明顯的疾病開始起施用嗎啡0.5mg/kg/天和消炎痛0.5mg/kg/天。
組9關(guān)節(jié)炎對(duì)照組。
組10無疾患對(duì)照組。
疾病分析整個(gè)21天期間每天檢測(cè)大鼠的下列參數(shù)(a)臨床分如下所述對(duì)鼠進(jìn)行臨床評(píng)分臨床0分=無炎癥臨床1分=足輕微紅腫臨床2分=足腫大使得腱不再可見臨床3分=顯著炎癥和踝關(guān)節(jié)變形(b)后肢足墊直徑用游標(biāo)卡尺在鼠后肢指定的高度/點(diǎn)測(cè)量?jī)芍缓笾銐|直徑(以毫米計(jì))。
(c)放射學(xué)評(píng)價(jià)采用固定器，將后肢暴露于40kvp的X射線源25分鐘(5×5分鐘照射)。沖洗X膠片，固定，然后置于幻光片中，用投影儀觀察評(píng)價(jià)。
對(duì)后腿的各放射照片，盲目地評(píng)定下列參數(shù)的存在和嚴(yán)重度。
1)骨骼礦化0級(jí)正常1級(jí)只有輕微近關(guān)節(jié)骨質(zhì)疏松
4級(jí)嚴(yán)重骨質(zhì)疏松伴有病理骨折。
2)侵蝕0級(jí)無侵蝕1級(jí)關(guān)節(jié)表面角上有一點(diǎn)骨不規(guī)則4級(jí)關(guān)節(jié)表面完全破損3)骨膜炎0級(jí)無骨膜炎1級(jí)涉及遠(yuǎn)側(cè)脛骨或附骨的足底面的骨膜下新骨的薄軟層4級(jí)包裹整個(gè)關(guān)節(jié)區(qū)的嚴(yán)重不規(guī)則骨穿孔4)輕骨空間0級(jí)正常1級(jí)輕微關(guān)節(jié)空間變窄4級(jí)輕骨骨關(guān)節(jié)強(qiáng)硬和破損5)軟組織腫大0級(jí)正常1級(jí)輕微特殊軟組織腫大。
對(duì)各放射照片盲目地給出上述五種參數(shù)的存在和嚴(yán)重度分?jǐn)?shù)。
對(duì)上述五種可能的發(fā)現(xiàn)的每一種定出0至4級(jí)(0等于正常而4等于如上規(guī)定的嚴(yán)重變化)，由此得任一只給定鼠的各單項(xiàng)級(jí)分總和的總分。因而任一鼠可能得到的最高總分為20。
所得結(jié)果圖示于附圖的

圖1-6中實(shí)施例2進(jìn)一步的輔助關(guān)節(jié)炎研究采用了與實(shí)驗(yàn)例1類似的方案進(jìn)行(另參見“ModelsforArthritis,thesearchforantinarthriticdrugs”ChapterI,BillinghamM.E.T.,1990pp147,PergammonPress)。評(píng)價(jià)嗎啡和消炎痛單獨(dú)或組合施用對(duì)臨床分和關(guān)節(jié)直徑;和放射學(xué)和組織學(xué)分的作用。此研究的結(jié)果示于圖7和8中。
與未治療的關(guān)節(jié)炎組或用每種化合物分別治療的組相比，組合治療(消炎痛0.5mg/kg/天加嗎啡0.25;0.50;1.00和2.00mg/kg/天)產(chǎn)生明顯抑制的臨床分圖7a，關(guān)節(jié)直徑圖7b，放射學(xué)分圖8a和組織學(xué)分圖8b?？梢韵嘈?，協(xié)同作用與相加效力一起作用。
可觀察到嗎啡施用的整個(gè)范圍里都出現(xiàn)組合治療對(duì)關(guān)節(jié)炎疾病參數(shù)的抑制作用。
實(shí)驗(yàn)例3進(jìn)行mBSA研究(BreckertzD.etal.ArthritisandRheumatism,Vol20,pp841-850，1977)以確定類鴉片和非類固醇消炎藥對(duì)滑液小管反應(yīng)的作用和是否這些化合物的組合治療會(huì)具有對(duì)此參數(shù)具有抑制效果。評(píng)價(jià)嗎啡，可待因，消炎痛和布洛芬單獨(dú)或組合給藥對(duì)基礎(chǔ)外滲物的影響。
如圖9a中所示，與未治療動(dòng)物相比，嗎啡和消炎痛產(chǎn)生對(duì)基礎(chǔ)血漿外滲物并不令人滿意的顯著的抑制，而與之相反，組合治療給出對(duì)基礎(chǔ)血漿外滲物的明顯抑制。設(shè)定劑量為0.5mg/kg/天消炎痛和1.0mg/kg/天嗎啡。正如可見到的，組合治療與每種藥物個(gè)別施用相比在降低基礎(chǔ)血液外滲物上更有效。
如圖9b中所示用口服可待因和布洛芬組合治療也產(chǎn)生明顯抑制的基礎(chǔ)血液外滲物，結(jié)果與那些用嗎啡和消炎痛所獲得的相仿。采用的劑量為2.5mg/kg/天磷酸可待因和5mg/kg/天布洛芬。
上面的實(shí)驗(yàn)研究證明實(shí)用非類固醇消炎藥和類鴉片藥，例如，嗎啡和消炎痛與可待因和布洛芬的組合治療可以基本上抑制關(guān)節(jié)炎疾病加重。
具體地，類鴉片和非類固醇之間的效應(yīng)已發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)在外圍組織，且意外低劑量的口服類鴉片和非類固醇消炎藥可以產(chǎn)生令人驚奇的有益臨床作用。
為了更好地理解本發(fā)明，僅以說明的方式給出根據(jù)本發(fā)明制備的下列實(shí)施例。
實(shí)施例1mg/膠囊消炎痛10.0硫酸嗎啡20.0乳糖118.5滑石0.75膠態(tài)無水硅膠0.75總計(jì)150.0
實(shí)施例2mg/膠囊二氯苯胺苯乙酸鈉75.0磷酸可待因37.5乳糖85.5滑石1.0膠態(tài)-無水硅膠1.0總計(jì)200.0實(shí)施例3mg/膠囊布洛芬300.0磷酸可待因15.0乳糖81.0滑石2.0膠態(tài)無水硅膠2.0總計(jì)400.0
權(quán)利要求
1.一種非類固醇消炎藥和一種類鴉片止痛藥一起制成治療關(guān)節(jié)炎的藥物的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中藥物是固體口服劑量形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中藥物適合于每天服用一或兩劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3之任一項(xiàng)的用途，其中非類固醇消炎藥為布洛芬，二氯苯胺苯乙酸，或消炎痛或它們的一種藥理上可接受的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4之任一項(xiàng)的用途，其中類鴉片止痛藥為嗎啡，可待因，二氫可待因或右旋丙氧吩或它們的一種藥理上可接受的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5之任一項(xiàng)的用途，其中藥物含有嗎啡和消炎痛;或嗎啡和布洛芬;或嗎啡和二氯苯胺苯乙酸;或其鹽，或可待因和布洛芬;或可待因和二氯苯胺苯乙酸，或可待因和消炎痛;或其鹽，或右旋丙氧吩和布洛芬，或右旋丙氧吩和二氯苯胺苯乙酸;或右旋丙氧吩和消炎痛;或其鹽;或二氫可待因和布洛芬;或右旋丙氧吩和二氯苯胺苯乙酸;或右旋丙氧吩和消炎痛;或其鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中藥物含有可待因和布洛芬或右旋丙氧吩和布洛芬。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中藥物含5-150mg，優(yōu)選10-100mg可待因或其鹽和150-1，200mg，優(yōu)選200-600mg布洛芬或其鹽;或含有16.25-130mg右旋丙氧吩，優(yōu)選32.5-65mg右旋丙氧吩和150-1200mg，優(yōu)選200-600mg布洛芬或其鹽。
9.治療患有關(guān)節(jié)炎的病人以抑制關(guān)節(jié)炎疾病加重的方法，它包含向需要治療的病人施用前面任一權(quán)利要求所定義的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及非類固醇消炎藥和類鴉片止痛藥一起制成藥物防治關(guān)節(jié)炎的用途。
文檔編號(hào)A61K31/215GK1108934SQ9411375
公開日1995年9月27日 申請(qǐng)日期1994年9月22日 優(yōu)先權(quán)日1993年9月22日
發(fā)明者R·B·米勒, A·J·米勒, S·G·道格拉斯 申請(qǐng)人:歐洲凱爾特公司