專利名稱：預(yù)防及治療膿毒癥的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及預(yù)防和治療人類和哺乳動(dòng)物膿毒癥的方法。特別地，本發(fā)明涉及預(yù)防和治療膿毒癥的方法，該方法包括施用抑制肌質(zhì)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放鈣的化合物，優(yōu)選硝苯呋海因鈉和/或azumolenesodium。
膿毒癥是外科特殊護(hù)理和新生兒病房死亡的首要原因。僅在美國，每年就有40萬病人患膿毒癥。其中，約10萬病人最終喪失生命。探討膿毒癥問題嚴(yán)重性的有關(guān)多血癥的文章表示需要更有效地控制膿毒癥參見Glauser，M.P.，etal.，“SepticShockpathogenesis”，338Lancet732(September21，1991);Fein，A.M.，etal.，“SepsisSyndrome”，10(11)InfectiousDiseaseNewsletter89-96(1991);Parillo，J.E.，“ManagementofSepticShockPresentandFuture”，115(6)Ann.Intern.Med.491-493(September15，1991);DiPiro，J.T.，“PathophysiologyandTreatmentofgram-negativesepsis”，47(3)AmericanJournalofHospitalPharmacyS6-S10(November1990);Bone，R.C.，“ThePathogenesisofSepsis”，115(6)Ann.Intern.Med.457-469(September15，1991);Dudley，M.N.，“OverviewofGramNegativeSepsis”，47(3)AmericanJournalofHospitalPharmacyS3-S6(November1990);Barriere，S.，etal.，“Gram-negativesepsis，thesepsissyndrome，andtheroleofantiendotoxinmonoclonalantibodies”，11(3)Clin.Pharm.223-235(March1992)andMurray，M.J.，etal.，“Sepsisandsepticshock-Deadlycomplicationsthatareontherise”，90(1)PostgraduateMedicine199-202，205-6，208(July1991).
外科強(qiáng)化護(hù)理和外傷病人最易患膿毒癥。膿毒癥為一種臨床綜合癥，其特征為白細(xì)胞增殖、精神狀態(tài)改變、呼吸急促、心動(dòng)過速、代謝性酸中毒、腎及肝功能損傷、低血壓和體溫過高或體溫過低。膿毒癥由革蘭氏陽性或陰性細(xì)菌、病源性病毒、真菌或立克次體或此類感染因子的付產(chǎn)物引起。如果不加以治療，膿毒癥會(huì)發(fā)展成膿毒性休克，此時(shí)病人會(huì)表現(xiàn)出膿毒癥的全部癥狀及低血壓(收縮壓降低到90mmHg以下或降至40mmHg基線收縮壓以下)。
在細(xì)胞水平上，有證據(jù)說明膿毒癥導(dǎo)致胞內(nèi)鈣的增加。下述文獻(xiàn)描述了維持胞內(nèi)鈣體內(nèi)平衡的重要性。
Rasmussen，H.，etal.，“CalciumIonasIntracellularMessengerandCellularToxin”，84EnvironmentalHealthPerspective17-25(1990);Pounds，J.G.，“TheRoleofCellCalciuminCurrentApproachestoToxicology”，84EnvironmentalHealthPerspectives7-15(1990);Farber，J.L.，“TheRoleofCalciumIonsinToxicCellInjury”，84EnvironmentalHealthPerspectives107-111(1990);andZaloga，G.P.，etal.“LowDoseCalciumAdministrationIncreasesMortalityDuringSepticPeritonitisinRats”，37Circul.Shock226-229(1992).
如果不能維持細(xì)胞鈣的體內(nèi)平衡，如在膿毒癥中，則胞內(nèi)鈣離子濃度上升可導(dǎo)致酶的激活，所述酶1)水解細(xì)胞膜，和2)裂解細(xì)胞骨架支柱導(dǎo)致細(xì)胞組織的損失，和3)導(dǎo)致控制蛋白合成的細(xì)胞DNA裂解。細(xì)胞組織的破壞最終導(dǎo)致組織和器官的破壞。見Benson，O.W.等人的“Effectofsppsisoncalciumuptakeandcontentinskeletalmuscleandregulationin vitro by calcium of total and myofibrillar protei
breakdownoin control and septic muscleResults from a preliminary study”，106(1)Surgery 87-93。(1989.7)。
目前對(duì)膿毒癥的治療包括抗微生物治療和呼吸及血液動(dòng)力學(xué)維持。然而，盡管運(yùn)用抗微生物治療，但仍有許多病人喪失生命。此外，這些病人的驗(yàn)尸檢查揭示沒有微生物感染的跡象，表明在沒有持續(xù)感染的情況下，衰弱過程可以持續(xù)。由于在膿毒癥治療中維持性及抗微生物療法僅能提供有限的效用，因此，已經(jīng)用影響胞內(nèi)鈣體內(nèi)平衡的化合物進(jìn)行了研究。
經(jīng)實(shí)驗(yàn)表明電壓敏感性鈣通道阻滯劑，如異搏停(一種抗高血壓劑)能提高誘導(dǎo)狗和小鼠膿毒癥的大腸桿菌(E.coli)的存活率。這是以鈣通道阻滯劑通過減少從細(xì)胞外部進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部的鈣而起作用為前提的。因此，用異搏停治療阻止了由胞外鈣的流入而引起的胞內(nèi)鈣的增加，并且，在異搏停有效地發(fā)揮作用的那些細(xì)胞中，它可以減少胞內(nèi)鈣超負(fù)荷造成的某些有害作用。參見Bosson，S.，etal.，“IncreasedSurvivalwithCalciumAntagonistsinAntibiotic-TreatedBacteremia”，19CirculatoryShock69-74(1986);Bosson，S.，etal.，“VerapamilImprovesCardiacFunctionandIncreasesSurvivalinCanineE.coliEndotoxinShock”，16CirculatoryShock307-316(1985);Lee，H.，etal.，“ProtectiveActionofCalciumEntryBlockersinEndotoxinShock”，18CirculatoryShock193-203(1986).
然而，理論上如異搏停那樣，僅能阻斷鈣進(jìn)入細(xì)胞但它并不能阻止從肌質(zhì)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放胞內(nèi)鈣。這樣，假定在膿毒癥中，從肌質(zhì)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放的鈣和持續(xù)水平的胞內(nèi)鈣激活了導(dǎo)致細(xì)胞破壞的酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)。肌肉松弛劑，硝苯呋海因鈉和azumolenesodium是已知抑制從肌質(zhì)網(wǎng)釋放胞內(nèi)鈣的化合物。見PhysicansDeskReference，46thEdition(1992)。
利用培養(yǎng)的細(xì)胞系的體外研究表明硝苯呋海因鈉抑制由腸病源性大腸桿菌(E.coli)引起的胞內(nèi)游離鈣的增加，該大腸桿菌是嬰兒期腹瀉的致病因素。研究人員認(rèn)為胞內(nèi)鈣的增加導(dǎo)致了蛋白質(zhì)的解聚和最終喪失經(jīng)腸絨毛的吸收能力。見Baldwin，T.J.等人，“ElevationofIntracellular-FreeCalciumLevelsinHEp-2CellInfectedWithEnteropathogenicEscherichiacoli(E.coli)InfectionandImmunity1599-1604(1991.5)。
相反地，其它研究表明硝苯呋海因?qū)τ诨寄摱景Y的大鼠膿毒性肌肉中，全部或肌原纖維蛋白的分解并沒有明顯影響。參見Benson，O.W.等人的“EffectofsepsisoncalciumuptakeandcontentinskeletalmuscleandregulationinvitrobycalciumoftotalandmyofibribrillarproteinbreakdownincontrolandsepticmuscleResultsfromapreliminarystudy”，106(1)Surgiry87-93(1987.7)特別是在最近，進(jìn)行了一項(xiàng)研究以評(píng)估將敗血癥誤診為惡性體溫過高時(shí)使用硝苯呋海因鈉的潛在危險(xiǎn)。膿毒癥的癥狀與患惡性體溫過高的患者所表現(xiàn)出的癥狀非常相似。對(duì)大鼠和狗進(jìn)行的研究表明硝苯呋海因鈉對(duì)患膿毒癥的動(dòng)物并沒有不利影響，研究人員得出結(jié)論既使在惡性體溫過高與膿毒癥比較的診斷完全不清楚時(shí)，使用該藥多半也是安全的。在這些實(shí)驗(yàn)中，沒有對(duì)硝苯呋海因鈉治療膿毒癥的效用進(jìn)行評(píng)價(jià)。參見Beebe，D.S.等的“IsDantroleneSafetoAdministerinSepsis”，73Anesth.Analg.289-294(1991)。
很清楚，硝苯呋海因鈉和azumolenesodium用于治療膿毒癥的用途在本領(lǐng)域并未公開。本領(lǐng)域也沒有建議將硝苯呋海因鈉和azumolenesodium用于治療膿毒癥。另外，使用硝苯呋海因鈉和azumolenesodium治療膿毒癥優(yōu)于使用同樣也影響細(xì)胞鈣的異搏停。異搏停針對(duì)在平滑肌、骨胳肌和心肌細(xì)胞中占主導(dǎo)地位的電壓敏感性鈣通道發(fā)揮作用。參見Goodman和Gilman的ThePharmacologicalBasisofTherapeutics，第32章(1990年第8版)。硝苯呋海因鈉和azumolenesodium通過肌質(zhì)和/或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)直接或間接地進(jìn)行鈣的調(diào)節(jié)，該肌質(zhì)網(wǎng)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器，鈣儲(chǔ)存于此，人們發(fā)現(xiàn)這類細(xì)胞器不僅大量地存在于心肌細(xì)胞，平滑肌細(xì)胞和骨胳肌細(xì)胞，也存在于腦細(xì)胞、肝細(xì)胞、胰腺細(xì)胞和成骨細(xì)胞中。這樣，化合物例如硝苯呋海因鈉和azumolenesodium不僅能在肌肉組織而且能在膿毒癥可能損傷的其它主要靶器官中發(fā)揮作用。在治療膿毒癥領(lǐng)域中使用硝苯呋海因鈉和azumolenesodium是有明顯進(jìn)步性的。
一種預(yù)防和治療患膿毒癥的人和其它哺乳動(dòng)物的膿毒癥的方法，包括施用安全及有效量的能抑制從肌質(zhì)和/或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放鈣化合物，優(yōu)選硝苯呋海因鈉和azumolenesodium。
下面為本文中使用的術(shù)語定義表
術(shù)語“呼吸急促”，如本文所用，意味著通常以每分鐘大于20次呼吸的速率非常快速的呼吸。
術(shù)語“肌質(zhì)網(wǎng)”(復(fù)數(shù)-sarcoplasmicreticula)，如本文所用，意指儲(chǔ)存鈣的胞內(nèi)細(xì)胞器。肌質(zhì)網(wǎng)在心肌細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及骨胳肌細(xì)胞中占主要優(yōu)勢(shì)。
術(shù)語“內(nèi)質(zhì)網(wǎng)”(復(fù)數(shù)-endoplasmicneticula)，如本文所用的，意指儲(chǔ)存鈣的胞內(nèi)細(xì)胞器。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在心細(xì)胞、肝細(xì)胞、肺細(xì)胞、胰細(xì)胞、腦細(xì)胞、肌細(xì)胞及成骨細(xì)胞中占主要優(yōu)勢(shì)。
術(shù)語“骨胳肌松馳劑”，如本文所用的，意指通過直接作用于肌肉或作用于神經(jīng)肌肉接頭或作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)而引起骨胳肌松馳的化合物。硝苯呋海因鈉就是通過抑制肌質(zhì)網(wǎng)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放鈣而直接作用于肌細(xì)胞的一個(gè)骨胳肌松也劑的例子。氯苯氨丁酸是一種使γ-氨基丁酸(GABA)受體超極化而集中作用的肌松馳劑，琥珀膽堿通過抑制興奮性突觸后電位而作用于神經(jīng)肌肉接頭。胺苯環(huán)庚烯(cyclobenzoprine)作用于腦干的中樞神經(jīng)系統(tǒng)。
術(shù)語“敗血癥”，如本文所用，意指如不加以治療會(huì)導(dǎo)致膿毒癥，最終發(fā)展為膿毒性休克的一種血液帶有的感染。
術(shù)語“膿毒性休克”，如本文所用，意指臨床癥狀，其中由膿毒癥發(fā)展成一種心臟及器官功能明顯衰竭的狀態(tài)。
術(shù)語“創(chuàng)傷”，如本文所用，意味著作為，但不局限于汽車事故、飛機(jī)墜毀、槍射、航海事故、跌倒、刀傷、刺傷和燒傷的結(jié)果而造成的嚴(yán)重的物理傷害。
術(shù)語“擬交感神經(jīng)劑”，如本文所用，意指一種模擬交感神經(jīng)系統(tǒng)作用的藥物。刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)應(yīng)答身體或心理壓力。因此，將模擬交感神經(jīng)系統(tǒng)活性的藥劑用于治療許多臨床疾病，例如體克和心力衰竭。因此，擬交感神經(jīng)藥物，如多巴胺由于刺激心肌β-受體，增加了心臟收縮力。同樣地腎上腺素和去氧腎上腺素通過它們對(duì)心臟β-受體的作用來刺激心臟。由于膿毒性患者是身體緊張的，并且常伴有心臟功能障礙，可以給這類患者服用擬交感神經(jīng)劑如多巴胺或去氧腎上腺素。
本文中使用的術(shù)語“抗體”，意指應(yīng)答抗原刺激所形成的并用于中和上述抗原毒性作用的蛋白分子。有五種主要類型的人抗體IgG、IgA、IgM、IgO和IgE。具體地說，細(xì)菌的內(nèi)毒素是一種可以刺激抗體形成的抗原?？梢越o膿毒癥患者施用應(yīng)答內(nèi)毒素抗原所形成的抗體以干擾由內(nèi)毒素抗原所引起的細(xì)胞破壞。
活性物質(zhì)本發(fā)明的方法中使用的活性物質(zhì)包括某些骨胳肌松馳劑，最優(yōu)選的是那些抑制從肌質(zhì)和/或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放鈣的，和那些不一定是骨胳松馳劑，但能抑制經(jīng)肌質(zhì)和/或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放鈣的化合物。
下列美國專利(引入本文作為參考)描述了用作本文活性物質(zhì)的一些適宜的化合物Davis等人的美國專利3，415，821、1968年12.10出版;Conklin等人的美國專利3，689，654，1972年9月5日出版;White的美國專利4，049，650，1977年9月20日出版;和Pong的美國專利4，822，629，1989年4月18日出版。優(yōu)選的化合物包括硝苯呋海因鈉和azumolenesodium。最優(yōu)選的是硝苯呋海因鈉。
硝苯呋海因鈉本發(fā)明的方法包括給患膿毒癥的人或其它哺乳動(dòng)物施用安全和有效量的硝苯呋海因鈉。硝苯呋海因鈉(1-[[5-對(duì)-硝基苯基)亞糠基]-氨基]海因鈉鹽)具有如下結(jié)構(gòu)
Davis等人的美國專利3，415，821(1968年12月10日出版)描述了硝苯呋海因鈉及制備硝苯呋海因鈉的方法，在前引入本文作為參考。Conklin等人的美國專利3，689，654(1972年9月5日出版)描述了含硝苯呋海因鈉的藥物組合物，在前引入本文作為參考。
硝苯呋海因鈉是治療領(lǐng)域中普通專業(yè)人員已知的骨胳肌松馳劑。硝苯呋海因鈉抑制從肌質(zhì)網(wǎng)釋放鈣。參見PhysicansDeskReference，46thEdition(1992)。硝苯呋海因鈉也可用于治療包括心動(dòng)過速、呼吸急促和肌肉僵直的惡性體溫過高。參見PhysicansDeskReference，46thEdition(1992)。另外，臨床已將它用于治療包括過度換氣、肌肉強(qiáng)直和發(fā)燒的強(qiáng)直收縮癥狀。參見Duce，L.和Vigliette，G.的“TheUseofDantroleneinAcaseofSevereTetanicInfection”，51(4)MinervaAnestesiol。147-149(1985);OrtegaCerda，J.J.等人“DantroleneSodiuminTetanusReportofacase”，33(1)Rev.Invest.Clin.(Mexico)53-55(Jan-March1981)和Rocha，H.“MyorelaxantEffectofDantroleneSodiuminTetanus”，17Rev.Inst.Med.Trop.(SaoPaulo)257-262(July-Aug.1975)。
azumolenesodium本發(fā)明的方法包括給患膿毒癥的人或其它哺乳動(dòng)物施用安全和有效量的azumolenesodium。azumolenesodium(1-[[[5-4-溴苯基-2-噁唑基]甲烯基氨基]-2，4-咪唑烷-二酮)具有如下結(jié)構(gòu)
White的美國專利4，049，650(1977年9月20日出版)描述了azumolenesodium及制備azumolenesodium的方法，在前引入本文作為參考。Pong的美國專利4，822，629(1989年4月18日出版)公開了含azumolenesodium的藥物組合物，在前引入本文作為參考。
治療方法本發(fā)明的方法包括給易感或患有膿毒癥的人或其它哺乳動(dòng)物施安全和有效量的能抑制從肌質(zhì)和/或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放鈣的化合物，優(yōu)選的是硝苯呋海因鈉或azumolenesodium。
短語“安全和有效量的”。如本文所用，意指在合理的醫(yī)藥調(diào)節(jié)范圍內(nèi)化合物或組合物的量大到足以明顯有效地緩解所治療的癥狀或病癥，但小到足以避免嚴(yán)重的副作用(以合理的有益/危險(xiǎn)比率)。本發(fā)明的方法所用的藥物組合物中的活性成份的安全和有效量隨所治療的特定癥狀、年齡和所治療患者的身體狀況，疾病的嚴(yán)重性、治療時(shí)間、同期治療情況、使用的特定活性成份、使用的特定的藥物學(xué)可接受的賦形劑及包括參與治療醫(yī)師的知識(shí)和技能在內(nèi)的這類因素的不同而不同。
膿毒癥是與危急護(hù)理情形相關(guān)的主要問題。當(dāng)患者的身體異常緊張時(shí)產(chǎn)生危急護(hù)理情形。具體的危急護(hù)理情形包括，但不限于外科手術(shù)、創(chuàng)傷及早產(chǎn)。在這些情況下，病人處于異常高度危險(xiǎn)的感染中。如果對(duì)此類感染不加以控制，則可能導(dǎo)致危脅生命的膿毒癥。因此，對(duì)膿毒癥的治療通常要求迅速介入。硝苯呋海因鈉或azumolenesodium可以0.01mg/Kg至10.0mg/Kg的水平施用。優(yōu)選的是以0.01mg/Kg/小時(shí)至0.5mg/Kg/小時(shí)經(jīng)靜脈給患膿毒癥的病人施用硝苯呋海因鈉或azumolenesodium。更優(yōu)選地是以0.025mg/Kg/小時(shí)至0.35mg/Kg/小時(shí)施用。最優(yōu)選地是以0.05mg/Kg/小時(shí)至0.25mg/Kg/小時(shí)施用硝苯呋海因鈉或azumolenesodium。
也可以通過任何已知的給藥方法施用硝苯呋海因鈉或azumolenesodium，例如，口服、皮粘膜給藥(如表面、舌下、鼻腔內(nèi)和直腸)非腸道給藥(如，經(jīng)皮下注射、肌內(nèi)注射、關(guān)節(jié)內(nèi)注射、靜脈注射)及吸入法給藥。因此，具體的給藥方式包括，但不限于例如口服、經(jīng)皮、粘膜、舌下、肌內(nèi)、靜脈、腹膜內(nèi)、皮下給藥及局部用藥。
也可以同抗生素共同施用硝苯呋海因鈉或azumolenesodium。術(shù)語“共同服用”，如本文所用，意指用所有類型的助劑(即，復(fù)合)給主體下藥同步地(同時(shí))和繼后地(一種藥緊隨另一種藥后(服用)或一種藥在另一種藥服用片刻后(服用))。例如可以將硝苯呋海因鈉或azumolenesodium與某些抗生素藥劑包括但不限于青霉素類、頭孢菌素類、Ciprofloxacin、紅霉素和氨基糖或類抗生素共同服用，Goodman和Gilman的“ThePharmacologicalBasisofTherapeutics，”第44-49章(1990年第八版)描述了本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的，并用于本發(fā)明方法中的抗生素。另外，喹諾酮內(nèi)酰胺抗生素也可以與硝苯呋海因鈉或azumolenesodium共同服用。用于與硝苯呋海因鈉或azumolenesodium共同服用的喹諾酮內(nèi)酰胺抗生素在下下列文獻(xiàn)中得到描述Demuth等人的世界專利公報(bào)WO91/16327和WO91/16310(均于1991年10月31日公開，引入本文作為參考)和EPO公報(bào)366，640;366，193;366，189;366，643(均于1990年5月2日公開，一并引入本文作為參考)。
另外，硝苯呋海因鈉和azumolenesodium也可以與抗由革蘭氏陰性細(xì)菌產(chǎn)生的細(xì)菌內(nèi)毒素的抗體共同使用。由革蘭氏陰性細(xì)菌產(chǎn)生的細(xì)菌產(chǎn)生的細(xì)菌內(nèi)毒素為細(xì)菌膜脂多糖。脂多糖內(nèi)毒素觸發(fā)一系列導(dǎo)致膿毒癥，并最終導(dǎo)致膿毒性休克和死亡鏈鎖現(xiàn)象，具體地說，在應(yīng)答這些脂多糖的存在中，釋放出炎癥反應(yīng)介質(zhì)包括但不限于腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素、血小板激活因子、白細(xì)胞三烯、前列腺素、干擾素、血小板、舒緩肽。釋放炎癥反應(yīng)介質(zhì)會(huì)引起細(xì)胞損傷，這種損傷最后導(dǎo)致細(xì)胞破壞，并最終導(dǎo)致器官的死亡。參見
Glauser，M.P.，etal.，“SepticShockpathogenesis”，338Lancet732(September21，1991);Fein，A.M.，etal.，“SepsisSyndrome”，10(11)InfectiousDiseaseNewsletter89-96(1991);Parillo，J.E.，“ManagementofSepticShockPresentandFuture”，115(6)Ann.Intern.Med.491-493(September15，1991);DiPiro，J.T.，“PathophysiologyandTreatmentofgram-negativesepsis”，47(3)AmericanJournalofHospitalPharmacyS6-S10(November1990);Bone，R.C.，“ThePathogenesisofSepsis”，115(6)Ann.Intern.Med.457-469(September15，1991);Dudley，M.N.，“OverviewofGramNegativeSepsis”，47(3)AmericanJournalofHospitalPharmacyS3-S6(November1990);Barriere，S.，etal.，“Gram-negativesepsis，thesepsissyndrome，andtheroleofantiendotoxinmonoclonalantibodies”，11(3)Clin.Pharm.223-235(March1992)andMurray，M.J.，etal.，“Sepsisandsepticshock-Deadlycomplicationsthatareontherise”，90(1)PostgraduateMedicine199-202，205-6，208(July1991).
在Barriere等人的“TherapyReviewsGramNegativeSepsis，thesepsissyndrometheroleofantiendotoxinmonoclonalantibodies”11(3)，Clin.Pharm.223-225(1992年3月)中描述了具體的抗內(nèi)毒素抗體包括但不限于HA-IA和E5。HA-IA是由-人細(xì)胞系衍生的單克隆IgM抗體。E5為一鼠細(xì)胞系衍生的單克隆IgM抗體，參見Ziegler，E.J.，etal.，“Treatmentofgram-negativebacteriaandsepticshockwithHA-IAhumanmonoclonalantibodyagainstendotoxin”，324N.Engl.J.Med.429-436(1991)andGreenman，R.L.，etal.，“AControlledClinicalTrialofE5murinemonoclonalIgMantibodytoendotoxininthetreatmentofgramnegativesepsis”，266JAMA1097-1102(1991).
另外，也可將抗炎癥反應(yīng)介質(zhì)的抗體與硝苯呋海因鈉或azumolenesodium共同施用。具體地說可以將抗腫瘤壞死因子和白細(xì)胞介素的抗體與硝苯呋海因鈉或azumolenesodium共同施用。
此外，在患膿毒癥期間，因?yàn)橐部赡軗p害心臟功能，，所以可將硝苯呋海因鈉或azumolenesodium與擬產(chǎn)感神經(jīng)試劑，例如但不限于多巴胺、腎上腺素、去氧腎上腺素共同施用。
Goodman和Gilman的ThePharmacologicalBasisofTherapeutics，第10章(1990年，第八版)中記述了本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的并用于本發(fā)明方法的擬效感神經(jīng)藥劑。
服用硝苯呋海因鈉或azumolenesodium直至消除了膿毒癥。為防止膿毒癥的有害作用復(fù)發(fā)，術(shù)后膿毒癥消退后直至5天應(yīng)以0.01mg/Kg至10mg/Kg劑量術(shù)后施用硝苯呋海因鈉或azumolenesodium最好以0.01mg/Kg至0.50mg/Kg的劑量經(jīng)靜脈輸注，術(shù)后施用硝苯呋海因鈉或azumolenesodium。
膿毒癥的診斷可以包括，但不限于如下癥狀;呼吸急促、心動(dòng)過速、低血壓、體溫過高、或體溫過低、精神狀態(tài)改變、代謝性酸中毒、(如按通過增高白血及尿氮確定的)腎及肝功能損傷并最終導(dǎo)致喪失肌肉群。用血液培養(yǎng)物來測(cè)定感染微生物的存在。已知引起膿毒癥的感染微生物包括，但不限于革蘭氏陰性細(xì)菌如大腸桿菌(E.coli)、克雷白式桿菌屬、綠膿桿菌和腸桿菌;及革蘭氏陽性菌如表皮葡萄球菌和糞鏈球菌。
另外，檢測(cè)大量的代謝和生理參數(shù)以診斷膿毒癥。表1列出了這些參數(shù)。
表1.診斷膿毒癥患者需檢測(cè)的系列代謝和生理參數(shù)正常范圍1.動(dòng)脈血?dú)怏w和血漿電解質(zhì)a)動(dòng)脈血?dú)怏w分析包括:
PaO290～100mmHgPaCO235-40mmHgPH7.35～7.42b)血漿電解質(zhì)包括:
Na+135～140mEq/litK+3.5～5.0mEq/litCa++9.0～10.6mEq/litMg++1.5～2.5mEq/litCl95～103mEq/lit磷、無機(jī)1.8～2.6mEq/lit2.腎功能a)24小時(shí)尿排出一一可變的,最小尿排出1/2cc/Kg/hrb)血清肌酐0.2～0.6mg/dlb)血清BUN8～18mg/dlc)肌酐清除120cc/min
3.肝功能肝細(xì)胞損傷的血漿酶表示:
a)SGOT8～33μ/mlb)SGPT1～36μ/mlc)γGT2～39μ/ml4.血液與凝固系統(tǒng)a)血紅蛋白13～17gm/dlb)血細(xì)胞比容38～45%c)白細(xì)胞數(shù)4,500～11,000/μl中性粒細(xì)胞56%帶3%嗜酸性細(xì)胞2.7%淋巴細(xì)胞34%血小板數(shù)150,000～400,000/μl5.血漿代謝物葡萄糖70～110mg/dl乳糖<2.0mg/dl6.尿氮平衡-依賴蛋白攝入變化-病人應(yīng)處于正性氮平衡超出所述正常值范圍的數(shù)據(jù)表示是膿毒癥。在靜脈施用硝苯呋海因鈉或azumolenesodium期間，每天檢測(cè)表1的參數(shù)，以確定膿毒癥是否在消退。
本發(fā)明的方法也包括在患者術(shù)前服用硝苯呋海因鈉或azumolenesodium。用硝苯呋海因鈉術(shù)前進(jìn)行治療的病人可能是嚴(yán)重外傷的或準(zhǔn)備進(jìn)行會(huì)增加感染危險(xiǎn)的大手術(shù)的患者，例如，但不限于開胸手術(shù)或腹腔手術(shù)的病人。此類病人以0.01mg/Kg到10.0mg/Kg劑量施用硝苯呋海因鈉或azumolenesodium此類患者優(yōu)選的術(shù)前(術(shù)前一天)以0.01mg/Kg/小時(shí)到0.05mg/Kg/小時(shí)的劑量經(jīng)靜脈輸注硝苯呋海因鈉或azumolenesodium，準(zhǔn)備進(jìn)行大的手術(shù)的這類病人也可以術(shù)前(術(shù)前四小時(shí))在20分鐘以上的時(shí)間里以2mg/Kg的團(tuán)塊靜脈劑量施用硝苯呋海因鈉或azumolenesodium。
從外科損傷病人進(jìn)入急診室時(shí)及治療創(chuàng)傷的外科手術(shù)前，以0.01mg/Kg至10.0mg/Kg的劑量開始給患者，服用硝苯呋海因鈉或azumolenesodium，在外傷病人進(jìn)入急診室及治療創(chuàng)傷的外科手術(shù)前，優(yōu)選地以0.01mg/Kg/小時(shí)至0.5mg/Kg/小時(shí)的劑量靜脈施用硝苯呋海因鈉或azumolenesodium。
劑量形式本發(fā)明的方法包括靜脈服用硝苯呋海因鈉或azumolene sodiumo硝苯呋海因鈉作為由Procter & Gamble Pharmaceuticals(Norwich，New York)生產(chǎn)的Dantrium
Intravenous可從市場(chǎng)上購買。供應(yīng)的Dantrium
Intravenous裝于70ml小瓶中，該瓶中含有20mg硝苯呋海因鈉、3000mg甘露糖醇和足夠氫氧化鈉，以使當(dāng)用60ml USP規(guī)定的注射用無菌水新配時(shí)得到約9.5的PH。
以下非限定實(shí)施例描述了本發(fā)明方法。
實(shí)施例1一名74歲白種男性患者，因急性腹部疼痛和發(fā)燒被收住入醫(yī)院。該病人被送入手術(shù)室，并在術(shù)中發(fā)現(xiàn)闌尾破裂和腸內(nèi)容物溢出，且有難聞的感染腹膜腔液。經(jīng)手術(shù)修復(fù)，該病人被送入特護(hù)病房(S.I.C.U.)。進(jìn)入S.I.C.U.的重要病征是系統(tǒng)性動(dòng)脈血壓-130/70脈搏-125次/分(竇性心動(dòng)過速)溫度-39.5℃(直腸)呼吸-通過機(jī)械換氣機(jī)10次/分。
診斷為腹腔內(nèi)膿毒癥后，開始給病人使用廣譜抗生素，并開始靜脈輸注硝苯呋海因鈉(0.025mg/Kg/小時(shí))。
除了測(cè)定病人的重要病征(見上文)外，膿毒癥期間還要測(cè)定一系列實(shí)驗(yàn)室參數(shù)(見表1)。該患者的癥狀包括高熱、代謝性酸中毒、經(jīng)升高的血和尿氮確定的肌肉群明顯消失、損害的腎功能及異常性出血。
針對(duì)該患者惡化的病情，將硝苯呋海因鈉的輸注劑量提高到0.50mg/Kg/小時(shí)。在兩至三天后，該病人的臨床癥狀得到改善，表現(xiàn)為發(fā)熱的消退、酸堿平衡正常、肌肉蛋白裂解的降低(以24小時(shí)內(nèi)尿收集液中的正性氮平衡表示)和血小板數(shù)增加及出血減少。繼續(xù)輸注硝苯呋海因鈉七天直至膿毒性癥狀消失。但是在膿毒癥癥狀消退后，仍應(yīng)繼續(xù)施用硝苯呋海因鈉36小時(shí)。他進(jìn)一步好轉(zhuǎn)并于入院后十天出院。
實(shí)施例2一名因致命疼痛而剖腹產(chǎn)出生的2Kg女嬰(早產(chǎn)一個(gè)月)。她呈發(fā)紺且呼吸異常。給她插入導(dǎo)管，使其復(fù)蘇并與機(jī)械呼吸機(jī)相連。兩天后，注意到該嬰兒呼吸速率加快，血壓降低、且體溫降低。胸部X-射線表明右下肺葉有一浸潤處。開始使用廣譜抗生素，并以0.01mg/Kg/小時(shí)連續(xù)靜脈輸注硝苯呋海因鈉，兩天里所取的血液培養(yǎng)物為大腸桿菌陽性。
在膿毒癥期間每天進(jìn)行一組實(shí)驗(yàn)室測(cè)試(見表1)。在呼吸窘迫和膿毒性癥狀的消退方面的逐漸改善顯示該病人的情況有所好轉(zhuǎn)。代謝性酸中毒消失;肌肉蛋白裂解減少(尿氮排出減少);升高的白血球數(shù)恢復(fù)到正常。繼續(xù)輸注硝苯呋海因鈉五天直至膿毒癥消除。無論如何，在膿毒性病程消除后繼續(xù)施用硝苯呋海因鈉24小時(shí)。該嬰兒在接下來的兩周里需呼吸機(jī)維持呼吸，但最終能取下導(dǎo)管并完全康復(fù)。
實(shí)施例3一名45歲黑人女性患者，她因貧血和糞(便)中帶血住入院。檢查顯示有一大直腸癌腫，該癌腫經(jīng)手術(shù)切除。手術(shù)后三天，發(fā)現(xiàn)該病人高燒(39.8℃)，發(fā)冷打戰(zhàn)，并且呼吸窘迫。她被轉(zhuǎn)到特護(hù)病房(S.I.C.U.)，且檢查顯示手術(shù)愈合部位有一滲漏。她被帶入手術(shù)室進(jìn)行轉(zhuǎn)移結(jié)腸造口術(shù)。注意到腹部有明顯的感染。術(shù)后她又被送回S.I.C.U.，其住院病情顯示如下1.血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定性-動(dòng)脈血壓降低2.極度高燒3.血中葡萄糖濃度升高4.代謝性乳酸性酸中毒5.腎功能減低-(肌酐增加和排出尿液減少)。
6.白血球數(shù)升高開始給該病人使用廣譜抗生素。由于血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定性和休克期間，給表現(xiàn)出心臟收縮功能降低(心臟射血量4.0升/分)的該病人安插了肺動(dòng)脈導(dǎo)管，心搏排出量僅為40ml，且肺毛細(xì)管邊緣壓為22mmHg。
該病人開始服用多巴胺5mg/Kg/分鐘以提高動(dòng)脈壓改善心臟收縮功能。開始連續(xù)靜脈輸注硝苯呋海因鈉(0.025mg/Kg/小時(shí))。輸注硝苯呋海因鈉30分鐘后，心臟輸出量和收縮功能得到改善。心臟輸出量從4.0升/分提高到5.5升/分，且心搏排出量也從40ml增至60ml。
該病人的病情進(jìn)一步好轉(zhuǎn)，在以后的兩天，血液動(dòng)力學(xué)更加穩(wěn)定。在她退燒后兩天，繼續(xù)輸注硝苯呋海因鈉，共計(jì)輸注了四天硝苯呋海因鈉。根據(jù)每天對(duì)其膿毒癥病程的監(jiān)測(cè)，對(duì)該病人進(jìn)行表1中所包括的全面的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)。
實(shí)施例4一名24歲白種男性患者，該病從因長期腎衰，在六個(gè)月前進(jìn)行了死者腎的移植。他因極度高燒并有尿道感染跡象而住入醫(yī)院。取得血和尿培養(yǎng)物，并開始廣譜抗生素治療。由于血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定性和腎功能減低，開始連續(xù)靜脈輸注硝苯呋海因鈉(0.025mg/Kg/小時(shí))。
在特護(hù)病房密切監(jiān)視該患者，并測(cè)試一系列代謝和生理參數(shù)(見表1)。由血清中肌酐升高和尿排出量的減少表明腎功能減低。血清肌酐穩(wěn)定在4.0mg/dl，且尿排出量僅達(dá)30ml/小時(shí)。輸注硝苯呋海因鈉四天后，該病人的住院病情得到持續(xù)改善，且發(fā)熱和膿毒性癥狀消退。
權(quán)利要求
1.一種抑制從肌質(zhì)網(wǎng)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放鈣的化合物在制備治療或預(yù)防患膿毒癥的人或其它哺乳動(dòng)物的膿毒癥的藥物中的用途，包括施用安全和有效量的能抑制經(jīng)肌質(zhì)網(wǎng)或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放鈣的所述化合物。
2.一種抑制從肌質(zhì)網(wǎng)或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放鈣的骨胳肌松馳劑在制備治療或預(yù)防患膿毒癥的人或其它哺乳動(dòng)物的膿毒癥的藥物中的用途，包括施用安全和有效量的所述骨胳肌松馳劑。
3.硝苯呋海因鈉或azumolenesodium，優(yōu)選硝苯呋海因鈉在制備治療或預(yù)防患膿毒癥的人或其它哺乳動(dòng)物的膿毒癥的藥物中的用途，包括施用安全和有效量的所述硝苯呋海因鈉或azumolenesodium。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的用途，其中所述化合物的安全和有效量為從0.01mg/Kg至10.0mg/Kg。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的骨胳肌松馳劑的用途，其中所述的骨胳肌松馳劑的安全和有效量為從0.01mg/Kg至10.0mg/Kg。
6.根據(jù)權(quán)利要求3的硝苯呋海因鈉的用途，其中所述的硝苯呋海因鈉的安全和有效量為從0.01mg/Kg至10.0mg/Kg。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的用途，其中所述化合物的安全和有效量為從0.01mg/Kg/小時(shí)到0.50mg/Kg/小時(shí)。
8.根據(jù)權(quán)利要求3的硝苯呋海因鈉的用途，其中硝苯呋海因鈉的安全和有效量為從0.01mg/Kg/小時(shí)至0.50mg/Kg/小時(shí)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的用途，其中所述化合物與抗生素經(jīng)靜脈輸注同時(shí)施用。
10.根據(jù)權(quán)利要求3的硝苯呋海因鈉的用途，其中所述硝苯呋海因鈉與抗生素經(jīng)靜脈輸注同時(shí)施用。
全文摘要
預(yù)防和治療患膿毒癥的人或其它哺乳動(dòng)物的膿毒癥的方法，包括施用安全和有效量的能抑制從肌質(zhì)網(wǎng)和/或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放鈣的化合物，優(yōu)選的硝苯呋海因鈉或azuolene sodium。
文檔編號(hào)A61K31/415GK1090491SQ93118980
公開日1994年8月10日 申請(qǐng)日期1993年9月9日 優(yōu)先權(quán)日1992年9月9日
發(fā)明者R·S·霍奇基斯, I·E·卡爾, J·J·H·阿克曼, S·-K·宋 申請(qǐng)人:華盛頓大學(xué)