專利名稱：抗過敏性漱口劑的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及包含粉碎固體顆粒的漱口劑在治療牙質(zhì)過敏方面的用途，并涉及包含某些粉碎固體顆粒的漱口劑的組合物。
在牙齒中出現(xiàn)過敏是一個越來越普遍的牙科問題，因此，不僅不斷地需要改進的活性物，而且不斷地需要改進的形式，已知適當?shù)幕钚晕锇ㄋ苄枣J鹽和鉀鹽，如乙酸鍶，氯化鍶，硝酸鉀，氯化鉀及檸檬酸鉀;所有這些活性物均被用在市售的牙膏中。更近些時候，已有人提出，一種包含由一種不溶于水的制劑(羥磷灰石)與一種水溶性制劑(鉀和/或鍶鹽)結(jié)合的口腔衛(wèi)生組合物(特別是一種潔牙劑)可能具有實用的抗過敏性。(EPO，346，957-，Unilever)直到最近，可獲得的唯一的抗過敏組合物是潔牙劑。據(jù)信，在這種潔牙劑中，研磨劑通過堵塞牙質(zhì)小管也起到一定作用，從而具有抗過敏效果。
最近，人們已經(jīng)對抗過敏漱口劑報有極大的興趣，例如，目前在英國，可以從Boots得到一種含檸檬酸鉀的漱口劑，據(jù)稱，這種漱口劑具有治療過敏性牙齒的功能。此外，最近還公開了一種研磨漱口劑組合物，用作一種“清洗和沖刷”產(chǎn)品。該產(chǎn)品可以任意地包括一種治療制劑，例如，一種防斑劑，防牙垢或抗過敏劑(WO92/07547)。
我們已經(jīng)驚喜地發(fā)現(xiàn)，當細分的固體顆粒加入到漱口劑組合物中時，可以有效地緩解牙質(zhì)過敏。
因此，本發(fā)明提供了一種抗過敏體系在治療牙質(zhì)過敏方面的用途，該體系主要包括細分的粉碎固體顆粒及在生產(chǎn)漱口劑組合物過程中包括任意一種水溶性抗過敏劑，該體系還包括一種牙齒可接受的媒劑或載體;并且不采用主要包括細分的研磨的粉碎固體顆粒的抗過敏體系，而這些固體顆粒選自不溶性鈣鹽，氧化鋁，硅合成樹脂及其混合物以及水溶性抗過敏劑。
用于本發(fā)明的細分的粉碎固體顆?？梢允茄心サ幕蚍茄心サ摹？偟膩碇v，研磨的顆粒趨向于具有較大的顆粒尺寸?？梢圆捎冒ㄑ心サ暮头茄心ス腆w混合物的固體的混合物。摻入一種研磨顆粒將使組合物具有一種潔牙成分。
在一個實施例中，本發(fā)明提供了一種抗過敏體系在治療牙質(zhì)過敏方面的用途，該體系主要含在生產(chǎn)漱口劑的過程中任意與細分的研磨粉碎固體顆?；旌系募毞值姆茄心シ鬯楣腆w顆粒及一種水溶性抗過敏劑，該體系還包括一種牙齒可接受的媒劑或載體。
在另一個實施例中，本發(fā)明提供了一種在生產(chǎn)漱口劑過程中主要含細分的粉碎固體顆粒的抗過敏體系在治療牙質(zhì)過敏方面的用途，該體系還包括一種牙齒可接受的媒劑或載體。
適宜的非研磨粉碎固體顆粒包括非研磨硅;非研磨聚合物樹脂;非研磨白堊，如Calopake FTM(Sturge);以及非研磨不溶性或微溶的無機鹽，如十二烷基硫酸鉀或二氧化鈦。可以采用不同粉碎固體顆粒的混合物。
適宜的非研磨硅包括人造硅，例如重制硅，如Aerosil 200TM(Degussa);硅膠及沉淀硅，如Syloblanc 34TM(Grace)，Sorbosil TC 25TM(Crosficld)，Tixosil 43TM(Rhone-Poulenc)和SylodcxTM(Grace);及天然存在的硅，如硅藻土。用在這里的一種優(yōu)選的硅是Syloblanc 34TM。
適宜的研磨固體包括那些傳統(tǒng)上用作潔牙劑的研磨劑，包括硅，碳酸鈣，氧化鋁，包括磷酸二鈣二水合物及焦磷酸鈣的磷酸鈣，不溶于水的偏磷酸鈉及合成塑料樹脂。
適宜的研磨硅包括天然非晶形硅，如硅藻土和合成非晶形硅，如硅膠及沉淀硅。適宜的硅干凝膠在美國專利第3.538230號中進行了描述。優(yōu)選的沉淀硅是那些可分別從JMHuber公司和Rhone-Poulenc公司得到的，商標為Zeodent和Tixosil的沉淀硅。
其它的適用于本發(fā)明的細分的粉碎固體顆粒包括其它不溶性或微溶的牙齒可接受的無機鹽，如不溶性鋅鹽，例如磷酸鋅和羥基錫酸鋅，不溶性鍶鹽，例如，碳酸鍶和硫酸鍶;及鎂鹽，例如硅酸鎂和磷酸鎂。
適當?shù)?，當抗過敏體系包括與一種水溶性抗過敏劑混合的非研磨固體與研磨固體的混合物時，非研磨與研磨粉碎固體顆粒的重量比為100∶1～1∶2，優(yōu)選地為50∶1～1∶1，更優(yōu)選地為10∶1～2∶1。
適當?shù)?，粉碎固體顆粒以漱口劑重量的1～15%，優(yōu)選地為2～10%，更優(yōu)選地為2～8%存在。
適宜的水溶性抗過敏劑是本領域內(nèi)熟知的，包括水溶性鍶鹽，水溶性鉀鹽及其混合物。
適宜的水溶性鉀鹽是本領域內(nèi)熟知的，并包括硝酸鉀，氯化鉀，溴化鉀，碘化鉀，檸檬酸鉀，乙酸鉀，乳酸鉀及碳酸氫鉀，其中硝酸鉀，氯化鉀，檸檬酸鉀及乙酸鉀為優(yōu)選。一般地，鉀鹽以組合物重量的0.01～5%，優(yōu)選為0.05～3%，并以鉀離子形式存在。
適宜的水溶性鍶鹽是本領域內(nèi)熟知的，并包括氯化鍶，溴化鍶，碘化鍶，乙酸鍶，乙二胺四乙酸鍶，硝酸鍶，水揚酸鍶及乳酸鍶，其中氯化鍶和乙酸鍶為優(yōu)選。一般地，鍶鹽以鍶離子的形式，按組合物重量的0.01～5%，優(yōu)選為0.05～3%存在。
用于本發(fā)明的某些組合物也是新的。
因此，更進一步，本發(fā)明提供了漱口劑組合物，它包括一種有效量的水溶性抗過敏劑和任意與細分的研磨粉碎固體顆粒混合的細分的非研磨粉碎固體顆粒，以及一種牙齒可接受的媒劑或載體。
本發(fā)明還提供了這樣一種抗過敏漱口劑，其中的抗過敏劑主要細分的研磨粉碎固體顆粒。
用于本發(fā)明的組合物還可以有益地包括一種含氟的離子化合物，以產(chǎn)生輔助的抗齲齒效果。
適宜的含氟離子化合物是本領域內(nèi)熟知的，并包括氟鹽，如堿金屬氟鹽，例如，氟化鈉，氟化銨，氟化胺，氟化錫(Ⅱ)和氟化鋅，其中的氟化鈉為優(yōu)選。除上述氟鹽以外，或取而代之，含氟離子化合物還可以是氟基磷酸鹽，優(yōu)選為氟基磷酸堿金屬鹽，如氟基磷酸鈉，或一氟代聚磷酸鹽，例如一種具有分子式Na4P3O9F，K4P3O9F，Li4P3O9F，Na3KP3O9F或(NH4)3NaP3O3F的化合物。一般地，含有氟離子的化合物以氟離子形式，并以50～1000ppm，優(yōu)選為100～500ppm的量存在。
用于本發(fā)明的組合物還可以任意包括一些已知能夠提高氟鹽和氟基磷酸鹽的抗齲齒作用的其它制劑。因此，例如，已知甘油磷酸鈣能提高氟基磷酸鹽的抗齲齒效能，并可以按照對氟基磷酸鹽高達1∶3，優(yōu)選為1∶20～1∶3的重量比加入。
應該理解，鍶離子與氟離子的存在可以是不相容的，這是由于形成了不溶性氟化鍶的緣故，所以，應該避免抗過敏劑與抗齲齒劑的這種組合。
用于本發(fā)明的組合物還可包括一種防斑劑，以增強組合物的總體外形。適宜的防斑劑是本領域內(nèi)熟知的，并包括陽離子抗菌劑，如雙聯(lián)胍，例如洗必泰或雙胍啶及其水溶性鹽;季銨化合物，例如氯化十六烷吡啶鎓，雙辛氫啶，氯化十六基啶二胺，辛烯定和六咪啶;非陽離子抗菌劑，例如三氯生和溴氯苯及鋅鹽，例如檸檬酸鋅。一般地防斑劑以組合物重量的0.005～1%，優(yōu)選為0.01～0.5%存在。
用于本發(fā)明的組合物還可以包括構(gòu)成薄膜的水溶性聚合物，如在EP0404558-A(YissumRescarchDevelopmentCompanyofTheHebrewUniversityofJerusalem)所述的基于聚合物的持續(xù)釋放丙烯酸系。這些物質(zhì)在暴露的牙齒表面形成一層薄膜，進而裹住粉碎固體顆粒和水溶性抗過敏劑。
牙齒可接受的賦形劑或載體一般包括一種液體媒劑，該媒劑包括水，優(yōu)選地還可以與一種溶劑(如乙醇)結(jié)合。
載體還可以包括一種表面活性劑，該表面活性劑可以是陰離子或非離子表面活性劑。
這里所采用的適宜的水溶性非皂洗滌劑或合成的有機洗滌劑包括高級脂肪酸單甘油酯單硫酸鹽的水溶性鹽(如氫化椰子脂肪酸單甘油脂單硫酸鈉);高烷基硫酸鹽(如十二烷基硫酸鈉);芳烷基磺酸鹽(例如芳烷基磺基乙酸鈉)。還有一些有用物質(zhì)是脂肪酸酰胺，其中的氨基酸部分是(C2-6)烷基-氨基羧酸，如下列物質(zhì)的脂肪酸酰胺氨基乙酸，氨基丙酸，3-氨基丙酸，氨基異戊酸，肌氨酸衍生物(如N-月桂酸，肉豆蔻酰及棕櫚酰肌氨酸鹽化合物)，十二烷基硫酸鈉，及十二烷基苯磺酸鈉。其它適宜的陰離子表面活性劑包括低離子表面活性劑，如由Croda以商標名Adinol CTTM銷售的N-甲基-N-椰子基?；撬徕c。
適宜的非離子表面活性劑包括(例如)聚乙氧基山梨糖醇酯，特別是聚乙氧基山梨醇單酯，例如，PEG(40)脫水山梨醇二-異硬脂酸酯及TweenTM(ICI);環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷(聚羥亞烴)的縮聚物，例如PluronicTM(BASF-Wyandotte);丙二醇的縮合物;聚乙氧基氫化蓖麻油，例如cremophors及脫水山梨醇脂肪酯。
表面活性劑一般以組合物重量的0.01～2%，優(yōu)選為0.05～1%存在。
牙齒可接受的載體還可有益地包括一種或多種增稠劑，如纖維素及羧甲基纖維素的衍生物，例如，羥丙基甲基纖維素，羥乙基纖維素和AvicelTM;生物聚合物，例如ChitinTM，ChitosanTM(Protan);基于吡咯烷酮并以其作為一種單體單元的共聚物，例如，Gantrez(ISP);PVP/VA共聚物(ISP);藻酸鹽及其衍生物，例如，丙二醇藻酸鹽;黃原膠及相關的多糖類;鹿角苯和genuviaco TPH1;淀粉及其衍生物;丙烯和甲基丙烯酸的聚合物，例如，carbopols;無機礦物質(zhì)，例如膠體鎂鋁硅酸鹽，天然膠，例如刺槐豆膠，瓜耳膠及其衍生物，例如瓜耳羥基三希土元素的氯化物;阿拉伯膠;膠態(tài)聚半乳糖苷，例如瓊脂;合成水輝石，例如laponite;合成聚合物，例如環(huán)氧丙烯/環(huán)氧乙烯共聚物;及明膠。增稠劑一般將以組合物重量的0.1%～2%存在。普通技術(shù)人員很容易理解的是，可以調(diào)節(jié)用于本發(fā)明的組合物的粘稠度特性以產(chǎn)生這樣一種組合物，其中細分的粉碎固體顆粒保持懸浮、半懸浮或較快或緩慢地沉淀不動。
牙齒可接受的載體還可包括濕潤劑，如丙三醇，山梨醇，木糖醇，聚乙二醇或聚丙二醇。此外，載體也可包括其它按傳統(tǒng)方式加入漱口劑配方中的輔助劑，例如染色劑，香料，香化劑及防腐劑。
用于本發(fā)明的組合物具有口腔可接受的PH值，該值一般在PH5.5～9范圍內(nèi)。
用于本發(fā)明的組合物可采用傳統(tǒng)方法制備，其中包括以相對比例，及任何便利并且是最終的順序?qū)⑦m當?shù)某煞只旌希胰绻匾?，調(diào)整PH值。
用于本發(fā)明的組合物可以以“現(xiàn)成的”形式置于一個適當?shù)娜萜髦?，或以濃縮的配方提供，使用者在使用前需將其稀釋至適當?shù)臐舛?。此外，還可以以干燥粉末形式提供各種不同的固體成分，然后使用者在使用前將其配制成水性組合物。為更方便起見，這種干燥粉末可以有利以放在香袋中的單獨的部分提供。用下列實例描述本發(fā)明實例1234w/w%w/w%w/w%w/w%乙醇15.0015.0015.0015.00Tween800.200.200.200.20乙酸鍶1.001.001.001.00硝酸鉀0.630.630.630.63
糖精鈉0.050.050.050.05硅(Syloblanc34)3.004.005.006.00香料0.100.100.100.10水(去離子的)qsqsqsqs實例5678w/w%w/w%w/w%w/w%乙醇15.0015.0015.0015.00Tween800.200.200.200.20乙酸鍶1.001.001.001.00硝酸鉀0.630.630.630.63糖精鈉0.050.050.050.05硅(Syloblanc34)3.004.005.006.00香料0.100.100.100.10黃原膠0.500.500.500.50水(去離子的)qsqsqsqs實例9～12-可以按照類似于實例5～8的方式制備漱口劑，只是含0.25%而不是0.5%的黃原膠(Keltrol FTM)。
實例13～16-可以按照類似于實例1的方式制備漱口劑，只是含硝酸鉀(而不是硝酸鉀和乙酸鈉)，還有氟化鈉
實例13141516w/w%w/w%w/w%w/w%乙醇15.0015.0015.0015.00CremophorRH60*0.200.200.200.20硝酸鉀0.633.003.003.00糖精鈉0.050.050.050.05硅(Syloblanc343.003.003.003.00黃原膠**0.250.250.25-氟化鈉0.050.050.050.05AvicelCL611***---2.00香料0.100.100.100.10丙三醇--25.00-水(去離子的)qs-100qs-100qs-100qs-100＊CremophorRH60(BASF)是一種PEG30氫化蓖麻油產(chǎn)物的商標名。
＊＊黃原膠是Keltrol FTM(Kelco)＊＊＊AvicelCl611(FMC)是一種微晶纖維素和纖維素膠的混合物的商標名。
實例17-在試管內(nèi)對實例1～4的漱口劑配方的堵塞小管作用進行評估。表示小管堵塞情況的圖表基于與水對照物的比較。
評估漱口劑配方對小管的堵塞情況的方法-步驟(a)牙質(zhì)部分的制備-從人類牙齒(第三顆磨牙中的釉冠和牙髓腔之間的區(qū)域中切下橫向環(huán)狀切片。將每個切片切成6～12個中心對稱部分，其中主要包括帶小管的牙質(zhì)，該小管貫穿從一個切片段的一面到另一面走向。
牙質(zhì)部分(段)可以放在次氯酸鈉溶液中清洗15分鐘，用正磷酸漂洗、浸蝕5分鐘，并再漂洗一次。讓牙質(zhì)短暫干燥后，裝在與可移動載體結(jié)合的3/4環(huán)氧樹脂類殘段上。來自同一牙齒的兩個部分裝在一個殘段上。這些部分被指定為處理組，這樣使每個處理組包含來自任何給定牙齒的相同數(shù)量的部分。
將這些部分在過濾的收集得到的純?nèi)祟愅僖褐薪?用于拿著)一整夜，形成一個薄覆蓋層。
(b)牙質(zhì)的處理-將該部分在一種攪拌過的漱口水樣品中浸泡1分鐘，讓牙質(zhì)面向渦流，然后以同樣方式在去離子水中漂洗15分鐘。一個處理組被指定作為反向?qū)φ战M并用水處理。在用掃描電子顯微鏡檢測之前，以及涂金之前，讓牙質(zhì)干燥。
(c)實驗配方的評估-從每一段的不同區(qū)域中選出牙質(zhì)的五個隨機分段的區(qū)域，利用一個固定的預置放大率，計數(shù)每個區(qū)域中未堵塞小管的數(shù)量。部分未堵塞的小管也要被考慮進去，例如，兩個一半的未堵塞小管等于一整個，等等。
如果需要，可以用視覺信息補充數(shù)字評估。對于每一種產(chǎn)品，可以記錄下一系列代表每一種配方的隨機地選自牙質(zhì)區(qū)域的圖表。
(d)統(tǒng)計分析-所得數(shù)據(jù)包括每個處理組每段的五組小管的計數(shù)。采用帶TUKEY的單向ANOVA對這些原始數(shù)據(jù)進行分析，以建立不同處理組之間的統(tǒng)計顯著性。
從與水對照組比較得到的未堵塞小管的平均數(shù)目得出每一種實驗產(chǎn)品的小管堵塞百分率的圖表。
結(jié)果-結(jié)果以圖解的方式表示在

圖1中，并采用由單向ANOVA及TUKEY進行的統(tǒng)計分析描述每種配方的小管堵塞平均值。不同列中的星號(＊)意味著結(jié)果有顯著差異(95%)，而同一列中的星號表示沒有顯著性差異。
實例18-按照在實例17中的方式評估實例5～8中的漱口劑，并將結(jié)果以圖解方式表示在圖2中。
權(quán)利要求
1.一種抗過敏體系在治療牙質(zhì)過敏方面的用途，該體系主要包括細分的粉碎固體顆粒并且在生產(chǎn)一種漱口劑組合物過程中任意包括一種抗過敏劑，該組合物還包括一種牙齒可接受的媒劑或載體，并且不采用一種抗過敏體系，該抗過敏體系主要包括選自以下物質(zhì)的細分的研磨粉碎固體顆粒不溶性鈣鹽，氧化鋁，硅合成樹脂及其混合物以及一種水溶性抗過敏劑。
2.一種抗過敏體系在治療牙質(zhì)過敏方面的用途，該體系主要包括細分的非研磨粉碎固體顆粒，這些顆粒在生產(chǎn)含一種牙齒可接受的媒劑或載體的漱口劑組合物的過程中任意與細分的研磨粉碎固體顆粒及一種水溶性抗過敏劑混合。
3.一種抗過敏體系在治療牙質(zhì)過敏方面的用途，該體系主要包括在生產(chǎn)含一種牙齒可接受的媒劑或載體的漱口劑中加入的細分的粉碎固體顆粒。
4.一種如權(quán)利要求1～3中任何一個所述用途，其特征在于組合物包括非研磨的細分粉碎固體顆粒。
5.一種如權(quán)利要求4所述用途，其特征在于細分的粉碎固體顆粒是一種非研磨硅。
6.一種如權(quán)利要求1，2，4和5所述用途，其特征在于組合物包括一種水溶性抗過敏劑，這種抗過敏劑是一種水溶性鉀鹽或鍶鹽或其混合物。
7.一種如權(quán)利要求6所述用途，其特征在于鉀鹽選自氯化鉀，硝酸鉀，檸檬酸鉀或乙酸鉀。
8.一種如權(quán)利要求6所述用途，其特征在于鍶鹽選自乙酸鍶或氯化鍶。
9.一種如權(quán)利要求1～7所述用途，其特征在于組合物還包括一種氟離子源。
10.一種如權(quán)利要求1～9所述用途，其特征在于組合物還包括一種防斑劑。
11.一種如權(quán)利要求1～10所述用途，其特征在于組合物還包括一種形成薄膜的聚合物。
12.一種如權(quán)利要求1～11所述用途，其特征在于組合物還包括一種增稠劑。
13.一種如權(quán)利要求1～12中任何一個所述組合物，其特征在于抗過敏體系主要包括一種水溶性抗過敏劑和任意地與細分的研磨粉碎固體顆?；旌系募毞值姆茄心シ鬯楣腆w顆粒。
14.一種如權(quán)利要求1～12中任何一個所述組合物，其特征在于抗過敏體系主要包括細分的粉碎固體顆粒。
15.一種如權(quán)利要求14所述組合物，其特征在于細分的粉碎固體顆粒主要包括研磨的細分粉碎固體顆粒。
16.一種如權(quán)利要求1～15所述組合物，其特征在于該組合物是以干燥粉末的形式提供的，在使用前與水混合。
17.一種制備如前面任何一個權(quán)利要求所限定的組合物的方法，其特征在于該方法包括將各成分按適當?shù)牧?，以便利的順序進行混合，此后如果必要，調(diào)整組合物的PH值達到所需的終值。
18.一種如權(quán)利要求13所述組合物，其特征在于該組合物基本上如此前參照實例1～16中的任何一個所描述的。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種包括抗過敏體系的漱口劑在治療牙質(zhì)過敏方面的用途，抗過敏體系包括細分的粉碎固體顆粒和任意包括一種水溶性抗過敏劑。
文檔編號A61K8/36GK1094946SQ93108730
公開日1994年11月16日 申請日期1993年6月15日 優(yōu)先權(quán)日1992年6月16日
發(fā)明者M·A·尼斯貝特, N·J·格里斯特, C·M·施科特 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司