專利名稱：藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物組合物，具體講，涉及的是含至少一種醌的組合物，以及其在治療疾病，尤其指癌癥和病毒感染中的用途。
傳統(tǒng)癌癥治療一般包括外科手術(shù)，放療，化療和將它們結(jié)合起來(lái)。雖然這些治療通常在延長(zhǎng)患者生命是有效的，其有時(shí)也能根除癌癥，但它們已知有嚴(yán)重的副作用。最近已開(kāi)發(fā)出另一些治療癌癥技術(shù)，這些技術(shù)之一，“免疫療法”，被用來(lái)增強(qiáng)患者免疫系統(tǒng)抵抗癌癥的固有能力。
雖然診斷和治療技術(shù)在過(guò)去幾十年里有了很大進(jìn)展，但在提高患者存活率，尤其用這些傳統(tǒng)方法治療患固體腫癌的患者，進(jìn)展不大。另外，雖然其它技術(shù)，如“免疫療法”，顯示出可行性，但由此進(jìn)一步開(kāi)發(fā)的治療僅能幫助有限的患者，這些因?yàn)?，它們?nèi)杂卸靖弊饔?，?或它們實(shí)施起來(lái)是復(fù)雜的和昂貴的。
在發(fā)明人共同未決國(guó)際專利申請(qǐng)No.PCT/GB91/00571，1991，10，17出版WO91/15200，并要求了優(yōu)先權(quán)，其原申請(qǐng)為1991，2，13提出的英國(guó)專利申請(qǐng)No.9103075.9，其中記載并要求了用于治療或預(yù)防人類或非人類動(dòng)物的瘤或病毒感染的組合物，該組合物包括(a)一或多個(gè)下面通式化合物X-P其中P為三硝基苯基，X選自O(shè)H，NH2，鹵素，磺基，羧基，OCH3或取代或未取代下式偕腙肼，
其中A為氫或氮原子的未成對(duì)電子，Y為氫或有機(jī)基團(tuán)，和Z為有機(jī)基團(tuán)，或Y和Z與鄰近的氮原子一起形成含氮雜環(huán);條件是當(dāng)X是取代或未取代的前述偕腙肼基團(tuán)時(shí)，NO2基團(tuán)中的一個(gè)可被磺基取代;和(b)醌，選擇具有配糖基團(tuán)的蒽醌，優(yōu)選胭脂紅酸。
其中所述和要求的還有(A)用于治療人類病毒感染的組合物，其包括以10-3-10-15摩爾/升濃度溶于水性介質(zhì)的蒽醌苷，尤其胭脂紅酸;和(B)將蒽醌苷，尤其胭脂紅酸，用于配制用于預(yù)防或治療病毒感染的藥物。
本發(fā)明還要求了1991，2，13提出的英國(guó)專利申請(qǐng)No.9103075.9的優(yōu)先權(quán)，并涉及癌癥的治療，其包括使用低濃度的易得醌化合物，如胭脂紅酸(單體或結(jié)合物)。這里所記載和要求的主題是原申請(qǐng)No.9103075.9的主題，其除了在上述國(guó)際申請(qǐng)外，在英國(guó)授權(quán)的專利中沒(méi)被要求。
因此，本發(fā)明主題基于出人意料的新發(fā)現(xiàn)，即醌化合物以低濃度給藥時(shí)，尤其是與患者體重?zé)o關(guān)，醌化合物是特別有效的抗癌和抗病毒劑。與先有技術(shù)相關(guān)的毒性和昂貴問(wèn)題不再存在。
因此，本發(fā)明一個(gè)方面提供了一藥物組合物，其包括至少一種溶劑或分散于液體稀釋劑或載體的醌，濃度為約10-3摩爾/升或更低。
雖然在本發(fā)明中使用低濃度(約10-3摩爾/升或更低)的至少一種醌的抗疾病(例如抗腫瘤)作用的機(jī)理還不十分清楚，但可肯定其包括下面一或多種假設(shè)(a)可在機(jī)體細(xì)胞結(jié)構(gòu)中起作用的游離基和它們的產(chǎn)物，例如，游離基的直接細(xì)胞毒作用;
(b)免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)，包括如誘導(dǎo)細(xì)胞分裂;和(c)對(duì)血液供應(yīng)的作用，如腫瘤血液供應(yīng)。
在本發(fā)明組合物中，至少一種醌可是氧化或還原形式并優(yōu)選蒽醌苷，尤其優(yōu)選胭脂紅酸。
下式的化合物
其中R1為氫，糖，如-C6H11O5，羥基，
其中R5為-CH2NHAC，-CH2OH，-CH(NH2)CO2H或-CH2NH2;R2為甲基或-CO2H;R3為氫，-NH2或-SO3X，其中X為H，Na，或K;和R4為氫或羥基。
下式的醌氫醌
下式的四羥醌
或其衍生物，如
上面通式(Ⅰ)范圍內(nèi)的優(yōu)選化合物可從蚧蟲(chóng)中分離出來(lái)并可概述如下下式的紫膠色酸D
下式的其它紫膠色酸
A，R＝CH2NHACB，R＝CH2OHC，R＝CH(NH2)CO2HE，R＝CH2NH2。
下式的胭脂酮酸
下式的胭脂紅酸
下式的Ceroalbolinic酸
下式的紅紫膠素
下式的脫氧紅紫膠素
因此，本發(fā)明一般采用多羥基化醌，其能氧化還原環(huán)化并且還可通過(guò)一或多個(gè)上述機(jī)理起作用，例如，在所定濃度，于宿主機(jī)休體中，引發(fā)和傳播游離基鏈反應(yīng)。
本發(fā)明組合物優(yōu)選基于至少一種醌作單獨(dú)活性成份，更優(yōu)選至少兩種醌?；钚曰衔铮珲?，還優(yōu)選以至少大約相等的量存在。
特別優(yōu)選的組合物包括胭脂紅酸，醌氫醌和/或四羥基醌。更具體講，該組合物包括大約等量的胭脂紅酸，醌氫醌和四羥基醌。
在本發(fā)明組合物中，活性醌化合物以低濃度存在，在此濃度下，發(fā)生游離基反應(yīng)而不發(fā)生烷基化反應(yīng)。后者可在10-2摩爾/升下發(fā)生，因此，本發(fā)明組合物通常使用的至少一種醌的濃度為約10-3摩爾/升或更低。在該濃度下，活性醌可在動(dòng)物宿主中引發(fā)游離基內(nèi)源反應(yīng)。這些反應(yīng)選擇性殺滅癌細(xì)胞或其它病細(xì)胞，如由病毒進(jìn)攻的或由其它微生物或甚至化學(xué)品進(jìn)攻的，例如由抗氧化劑進(jìn)攻的。
每種醌的濃度優(yōu)選約10-3-約10-18摩爾/升，更優(yōu)選約10-3-約10-15摩爾/升，最優(yōu)選約10-6-約10-15摩爾/升。
在本發(fā)明組合物中，稀釋劑或載體可是任何藥用液體稀釋劑或載體。因此，稀釋劑或載體可是水，聚乙二醇，油如花生油或液體石蠟。
稀釋劑或載體優(yōu)選是二次或三次蒸餾的去離子水或需要更慢釋放的聚乙二醇，雖然二次或三次蒸餾的去離子水是優(yōu)選的溶液/懸浮液，但其它稀釋劑/載體，如二甲亞砜/水溶液，花生油，橄欖油，植物油或玉米油，也是有用的。
本發(fā)明還包括用于治療或預(yù)防人類或非人類動(dòng)物疾病的組合物，該組合物包括溶于或分散于藥用液體介質(zhì)的至少一種醌，其濃度為約10-3-約10-18摩爾/升。
該組合物如這里所定義，并且所有所述組合物可口服給藥或非腸道給藥，如皮下或肌內(nèi)。這些化合物一般使用的劑量為約10-3摩爾/kg體重至約10-18摩爾/kg體重，雖然上面談到它們的作用與體重關(guān)系不大。用于口服的組合物優(yōu)選的濃度為約10-3-約10-6摩爾每種醌/升。另外，非腸道途徑使用，每種醌優(yōu)選具有低濃度，一般約10-9-10-15摩爾/升。
本發(fā)明組合物尤其用于治療癌癥和病毒感染如AIDS。但其也可用于治療細(xì)菌和真菌感染，以及代謝和退化性疾病。事實(shí)上，當(dāng)由細(xì)胞中抗氧化失調(diào)引起的典型細(xì)胞機(jī)能失調(diào)時(shí)，該組合物可協(xié)助修正這種失調(diào)。因此，由微觀失調(diào)引起的大多數(shù)疾病可通過(guò)在細(xì)胞水平上恢復(fù)抗氧化/氧化功能之間的平衡得以控制，甚至消除。
本發(fā)明組合物可是藥物或獸用組合物并可用于制備用于治療人類或非人類動(dòng)物疾病的藥物。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)胭脂紅酸按本發(fā)明以低濃度單獨(dú)使用時(shí)，其顯示出明顯的抗癌作用。因此，本發(fā)明的一個(gè)重要方面是將胭脂紅酸和其衍生物用于制備用于預(yù)防或治療癌癥或病毒感染的藥物。這些衍生物具有下面通式
其中R為COOH(即胭脂紅酸)或一些其它有機(jī)或無(wú)機(jī)官能基團(tuán)，如NH2，SO3〔K，H，Na〕，C-苷是任何糖。蒽醌也可選擇為苯并醌(單環(huán))或萘醌(雙環(huán))。
還不能與一種準(zhǔn)確的機(jī)理相聯(lián)系，但可肯定這些化合物通過(guò)引發(fā)并傳播游離基機(jī)理而與上面的功能有關(guān)，由此產(chǎn)生活性化學(xué)物質(zhì)，其可選擇進(jìn)攻異常細(xì)胞結(jié)構(gòu)。Bachur等人在癌癥研究，36(1978)，1745中記載了與含醌抗癌藥物的已知生物作用有關(guān)的可能游離基機(jī)理。假定這些藥物可產(chǎn)生賴氧游離基如過(guò)氧化物或羥基游離基。在本發(fā)明中，上述化合物可作為催化物用于氧化還氧循環(huán)機(jī)理，其可連續(xù)產(chǎn)生游離基如過(guò)氧化物。這些游離基或它們的副產(chǎn)物可選擇性地破壞癌細(xì)胞或病毒等。另外，上述的一或多種其它機(jī)理也可是有關(guān)的或是占優(yōu)勢(shì)的。
胭脂紅酸已在實(shí)驗(yàn)室中用于染色核酸，并且令人感興趣的是，其對(duì)DNA的作用可通過(guò)游離基清除劑抑制(Lown et ol.，Bioorganic Chem.8(1979)，17-24)。
本發(fā)明組合物在溶液或懸浮液中的典型單位劑量?jī)?yōu)選約2ml。但其范圍也為約2.0-約5.0ml，當(dāng)組合物注射給藥時(shí)，該范圍特別有用。另一方面，當(dāng)組合物口服給藥時(shí)，可使用口服用稀釋劑，如水，其可方便地將劑量加到飲用水平，約100ml。這些劑量與宿主動(dòng)物的體重?zé)o關(guān)，典型的給藥，如注射，是一周約3次，在癌癥情況下，持續(xù)給藥，直到腫瘤消失，隨后維持口服劑量，劑量為4次/天。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，假定的游離基鏈反應(yīng)機(jī)理的效力可通過(guò)服用鐵或任何其它過(guò)渡金屬，尤其是銅，得到加強(qiáng)。用于游離基機(jī)理的另一有用催化劑是(低濃度)多不飽和脂肪酸，該酸是在類脂中發(fā)現(xiàn)的長(zhǎng)鏈游離羧酸。
在這里所記載的治療有效濃度的胭脂紅酸等可刺激免疫系統(tǒng)。更具體講，可用的胭脂紅酸和其它醌可在所述濃度下與國(guó)際專利No.PCT/GB91/00517中定義的化合物一起使用，該化合物是一或多個(gè)下式化合物X-P其中P是三硝基苯基，X選自O(shè)H，NH2，鹵素，磺基，羧基，OCH3或取代或未取代的下式偕腙肼基
其中A是氫或氮原子的未成對(duì)電子，Y是氫或有機(jī)基團(tuán)和Z是有機(jī)基團(tuán)，或Y和Z與鄰近的氮原子一起形成含氮雜環(huán);條件是當(dāng)X是前述取代或未取代的偕腙肼基時(shí)，NO2基團(tuán)中一個(gè)被磺基取代。每一化合物的濃度約10-3摩爾/升或更低。
本發(fā)明組合物和它們的用途現(xiàn)參照下面的具體實(shí)施例說(shuō)明，但這些實(shí)施例僅是為了說(shuō)明。
實(shí)施例1按下面的組分制備用于治療AIDS的組合物
胭脂紅酸二次蒸餾的去離子水平衡濃度到10-6摩爾/升。
實(shí)施例2一個(gè)試驗(yàn)研究中，一名37歲男性通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的ELISA試驗(yàn)被診斷為HIV陽(yáng)性。1990，11做第一次檢查時(shí)，該患者的癥狀有口齒發(fā)硬，包括左眼窩的左面部上有非常嚴(yán)重的帶狀皰診，雙頸淋巴節(jié)發(fā)硬，和肝大及脾大。然后，該患者用實(shí)施例1的含胭脂紅酸組合物通過(guò)皮下注射來(lái)治療。治療五天，每天給患者注射1.0ml。6天后，重復(fù)相似的五天療程(每天注射一次，注射五天)。第四個(gè)療程(20次注射)后，患者處于良好全身狀態(tài)，其不再貧血，并且口齒發(fā)硬，頸淋巴節(jié)和帶狀皰診感染已經(jīng)消失。脾和肝恢復(fù)正常，增加了體重，患者的白血球已從2.000細(xì)胞/mm3明顯增加到12，400細(xì)胞/mm3，血紅蛋白從11.9增加到14.7克/分升。
實(shí)施例3按下面的組分制備用于治療癌癥的組合物胭脂紅酸三次蒸餾的去離子水，平衡濃度到10-5摩爾/升。
實(shí)施例4P388鼠淋巴瘤細(xì)胞在BDFI小鼠中生長(zhǎng)，通過(guò)皮下一次注射5ml實(shí)施例3的組合物。6個(gè)月后，該小鼠仍活著。
實(shí)施例5AB，36歲家庭婦女，其在1991年8月發(fā)現(xiàn)與其腹內(nèi)腫塊有關(guān)的頸部淋巴節(jié)腫大。此時(shí)臨床檢查確定了淋巴節(jié)腫大和脾及肝增大。脾和肝分別在邊緣值以下8cm和4cm。組織學(xué)和CT掃描檢查確認(rèn)其患有包括淋巴節(jié)，脾，肝和骨髓的低階段淋巴瘤。她拒絕緩和的化療，于是用胭脂紅酸，醌氫醌和四羥基醌的組合物對(duì)其進(jìn)行治療。在該組合物中，這三種藥以等比例混和在無(wú)菌蒸餾的去離子水中，濃度為10-6M。在第1，3，5，7天，用無(wú)菌玻璃注射器給其皮下注射2ml該組合物，然后用同樣的組合物維持口服治療二個(gè)月。在口服治療中，她每天分四次，空腹服用100ml上述組合物。她對(duì)該組合物馬上有反應(yīng)，在治療的第三個(gè)月結(jié)束時(shí)，她處于完全的臨床緩解中。在寫(xiě)這份報(bào)告時(shí)(1992年二月)，她仍處于良好的健復(fù)中。
實(shí)施例6GJ，65歲婦女，其患有已轉(zhuǎn)移的包括右上頜骨和篩骨竇和各種皮膚損傷的惡性黑素瘤，在放療和化療都失敗后，于1991年12月22日對(duì)其按實(shí)施例5所述治療，在編寫(xiě)這個(gè)報(bào)告同時(shí)，也就是對(duì)其治療6星期后，她對(duì)這種治療表現(xiàn)出顯著反應(yīng)。所有外部的各種皮膚損傷已完全消失了(最大的4.5×4.5cm)，并且竇性疾病經(jīng)歷神經(jīng)官能癥并正在治愈。腫脹和充血已完全消失。她的病情治療持續(xù)取得穩(wěn)定進(jìn)展。
實(shí)施例7RB，46歲婦女，其患有子宮頸4期的遷移癌，其還患有包括左腎和腰脊椎上第二沉淀的廣泛骨盆疾病。其于1991年12月22日按實(shí)施例5同樣方案進(jìn)行治療，治療6星期后發(fā)現(xiàn)，任何疼痛消失，子宮頸腫瘤體積減小一半，繼續(xù)進(jìn)行這種平靜的恢復(fù)。
實(shí)施例8VW，27歲婦女，其于1989年通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)ELISA試驗(yàn)確定患有AIDS。1991年10月10日她表現(xiàn)出持續(xù)發(fā)燒，慢性腹瀉，生痰的咳嗽，嚴(yán)重的口齒發(fā)硬和嚴(yán)重的體重下降。臨床檢查表明其非常虛弱并嚴(yán)重貧血及全身淋巴節(jié)腫大。她消瘦并且由于血瘡蓋住了她的嘴，使其口齒發(fā)硬。此時(shí)的血試驗(yàn)確認(rèn)其貧血，Hb6.5g%(正常范圍14.5-17.50g%)，低的白血細(xì)胞數(shù)(WBC)2900(正常范圍4，500-5，800/mm3)。其于1991年10月12日用實(shí)施例5的同樣方案進(jìn)行治療。對(duì)其治療8星期后，她的所有癥狀消失了并恢復(fù)了體重。她還有點(diǎn)貧血，但無(wú)淋巴節(jié)腫大和口齒發(fā)硬。她的Hb為13.2%，WBC為數(shù)為4800/mm3。她繼續(xù)進(jìn)行穩(wěn)定恢復(fù)。
雖然本發(fā)明通過(guò)各種優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行了部分記載，但本領(lǐng)域人員在不違背下面權(quán)利要求書(shū)所定義的本發(fā)明精神和范圍的情況下，可做各種修飾，取代，刪節(jié)和改變。
權(quán)利要求
1.藥物組合物，其包括至少一種溶于或分散于液體稀釋劑或載體的醌，醌濃度約10-3摩爾/升或更低。
2.權(quán)利要求的組合物，其中所述的至少一種醌是蒽醌苷。
3.權(quán)利要求1或2的組合物，其中至少一種醌是下式化合物
其中R1為氫，糖，例如-C6H11O5，羥基，
其中R5為-CH2NHAC，-CH2OH，-CH(NH2)CO2H或-CH2NH2;R2為甲基或-CO2H，R3為氫，-CO2H，-NH2或SO3X，其中X為H，Na或K;和R4為氫或羥基。
4.權(quán)利要求2或3的組合物，其中至少一種醌為胭脂紅酸。
5.權(quán)利要求3的組合物，其中至少一種醌是紫膠色酸A，B，C，D或E，胭脂酮酸，ceroalbolinic酸，紅紫膠素或脫氧紅紫膠素。
6.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的組合物，其中至少一種醌是下式的醌氫醌
7.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的組合物，其中一至少一種醌是下式的四羥基醌
或其衍生物，如
或
8.根據(jù)前述任一權(quán)利要求，其中每種醌濃度為約10-6至約10-15摩爾/升。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的組合物，其中醌是以至少大約等量存在的。
10.權(quán)利要求8或9的組合物，其包括胭脂紅酸，醌氫醌和/或四羥基醌。
11.權(quán)利要求10的組合物，其包括大約等量的胭脂紅酸，醌氫醌和四羥基醌。
12.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的組合物，其中每個(gè)醌的濃度為約10-3-約10-18摩爾/升。
13.權(quán)利要求12的組合物，其中每個(gè)醌的濃度為約10-約10-15摩爾/升。
14.前述任一權(quán)利要求的組合物，其中稀釋劑或載體包括水，聚乙二醇，油如花生油，或液體石蠟。
15.權(quán)利要求14的組合物，其中稀釋劑或載體是二次或三次蒸餾的去離子水。
16.前述任一權(quán)利要求的組合物，其單位劑量形式包括約2ml-約5ml，優(yōu)選2ml的組合物，該組合物還可進(jìn)一步稀釋以滿足口服需要。
17.權(quán)利要求1的組合物實(shí)質(zhì)為前面所述的。
18.前機(jī)所述的藥物組合物為具體實(shí)施例中的任一種。
19.用于治療或預(yù)防人類或非人類動(dòng)物疾病的3組合物包括至少一個(gè)溶于或分散于藥用液體介質(zhì)中的醌，其濃度為約10-3-約10-13摩爾/升。
20.權(quán)利要求1-18任一組合物，其用于治療或預(yù)防人類或非人類疾病。
21.權(quán)利要求19或20的組合物用于口服。
22.權(quán)利要求19或20的組合物非腸道使用。
23.前述任一權(quán)利要求的組合物用于治療癌癥。
24.前述任一權(quán)利要求的組合物用于治療病毒感染，尤其是AIDS。
25.前述任一權(quán)利要求的組合物包括一或多個(gè)下式化合物X-P其中P為三硝基苯基，X選自O(shè)H，NH2，鹵素，磺基，羧基，OCH3或取代或未取代的下式偕腙肼
其中A為氫或氮原子的未成對(duì)電子，Y為氫或有機(jī)基團(tuán)，Z為有機(jī)基團(tuán)，或Y和Z與鄰近的氮原子一起形成含氮雜環(huán);條件是當(dāng)X為取代或未取代的前述偕腙肼時(shí)，NO2基團(tuán)中的一個(gè)可被磺基取代，每個(gè)化合物的濃度為約10-3摩爾/升或更低。
26.前述任一權(quán)利要求的組合物用于制備藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一藥物組合物，其包括至少一種醌，及將其用于治療疾病，尤指癌癥和病毒感染。本發(fā)明中醌的濃度為約10
文檔編號(hào)A61KGK1064407SQ9210081
公開(kāi)日1992年9月16日 申請(qǐng)日期1992年2月13日 優(yōu)先權(quán)日1991年2月13日
發(fā)明者華盛頓·奧杜·艾庫(kù) 申請(qǐng)人:華盛頓·奧杜·艾庫(kù)