專利名稱：新的堿性基取代的5-鹵代-噻吩并異噻唑-3(2h)-酮1，1-二氧化物，它們的制備方法和包 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是新的堿性取代的5-鹵代-噻吩并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物和它們的制備方法及包含這些化合物的藥物制劑，以及使用這些藥物治療焦慮癥狀。
美國專利4，732，984公開了抗焦慮(anxiolytically)活性的4-哌嗪基)丁基噻吩并一和苯并異噻唑-3(2H)-酮，并且該噻吩并化合物不是在噻吩環(huán)上被取代。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了用鹵素在噻吩環(huán)5位上取代的、比在美國專利4，732，984中所描述的未取代的噻吩化合物具有更高活性的新的噻吩并異噻唑-3(2H)-酮。
因此，本發(fā)明涉及的是化學(xué)式Ⅰ的新的化合物及其藥物上可接受的酸-加成鹽和它們的制備方法，含有這些化合物的藥物制劑，以及使用這些藥物制劑治療焦慮癥狀?；瘜W(xué)式Ⅰ為
式中R1表示氫、(C1-C4)烷基或鹵素;
R2表示鹵素和n是從2到6的整數(shù)術(shù)語(C1-C4)-烷基包含所有具有1-4碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基。鹵素是指氯、溴和碘。
化合物5-氯代-2-〔4-〔-4(2-嘧啶基)-1-哌嗪基〕丁基〕噻吩并(2，3-右旋)異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物是優(yōu)選的。
化學(xué)式Ⅰ的化合物及其鹽是通過化學(xué)式Ⅱ的化合物與化學(xué)式為Ⅲ的化合物反應(yīng)制備的，化學(xué)式Ⅱ為
其中R2和n如上述定義，X表示鹵素;
化學(xué)式Ⅲ為
其中R1如上述定義。
如果需要的話可以將得到的化學(xué)式Ⅰ的堿轉(zhuǎn)化成藥物上可接受的酸-加成鹽。
化學(xué)式Ⅱ的化合物
與化學(xué)式Ⅲ的化合物
在反應(yīng)條件下在惰性稀釋劑中進行反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后將化學(xué)式Ⅱ的化合物溶于有機稀釋劑中，例如，二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、氯苯、碳酸二乙酯或丙酮，然后逐滴加入化學(xué)式Ⅲ的化合物在相同溶劑中的溶液，并使該混合物的反應(yīng)在攪拌下完成。該反應(yīng)在20～150℃溫度下，最好在50～70℃溫度下進行30分鐘到15小時，反應(yīng)溫度越高反應(yīng)時間越短，反之亦然。
得到的化學(xué)式Ⅰ的化合物可用蒸發(fā)、沉淀，以鹽形式的沉淀、萃取、重結(jié)晶或柱色譜法等常用的方法來處理。其中從水相中用二氯甲烷萃取粗產(chǎn)物被證明是成功的。因為化學(xué)式Ⅰ的游離堿的提純是很困難的，所以通過容易地結(jié)晶酸一加成化合物來進行提純是可行的。
然后，將游離堿溶解在合適的溶劑中，例如溶解在低級醇或醚或溶解在丙酮中，接著加入至少1當(dāng)量的質(zhì)子酸，例如，HCl、HBr、H2SO4、酒石酸或檸檬酸。如果需要，可以將該混合物蒸發(fā)，產(chǎn)物從甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇或丙酮(如果需要再加入醚)中結(jié)晶出來。
可以用本領(lǐng)域中已知的方法，例如使用加堿或離子交換劑，將這些酸-加成鹽轉(zhuǎn)化成游離堿;另外也可以通過與藥物上可接受的無機酸或有機酸反應(yīng)從這些堿中得到鹽。
藥物上可接受的鹽，例如，與無機酸形成的鹽，無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸或硝酸;或與有機酸形成的鹽，有機酸如酒石酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、馬來酸、甲磺酸、氨基磺酸、乙酸、苯甲酸等等。
化學(xué)式Ⅱ
的化合物可以用常用的化學(xué)方法，即用本領(lǐng)域內(nèi)熟知的那些方法，以化學(xué)式Ⅳ的化合物為起始物根據(jù)反應(yīng)途徑Ⅰ來制備
實際上化學(xué)式Ⅳ的化合物是文獻中已知的(US4，028，373，US4，233，333、US4，430，355)。至今未知的那些化合物可用化學(xué)式Ⅴ和Ⅵ的化合物根據(jù)反應(yīng)途經(jīng)Ⅱ來制備?；瘜W(xué)式Ⅴ和Ⅵ的化合物在下列文獻中已有描述US4，076，709、US4，134，898、US4，177，193、US4，224，445、US4，230，873、US4，187，303、US4，180，622和US4，544，655，反應(yīng)途經(jīng)Ⅱ為
化學(xué)式Ⅲ的化合物由文獻中得知〔K.L.Howard，H.W.stewart，E.A.Conroy和J.J.Denton，在《有機化學(xué)雜志》18，1484(1953)〕。
化學(xué)式Ⅰ的新化合物和它們的藥物上可用的鹽在適當(dāng)?shù)膭游飿悠飞媳憩F(xiàn)出極好的抗焦慮特性。
由于這些新化合物的這些藥理特性，它們可以單獨地或與其它活性物質(zhì)混合在一起使用，它們可以以蓋侖氏制劑的形式治療各種各樣的焦慮癥狀而不產(chǎn)生催眠-鎮(zhèn)靜的副作用。
化學(xué)式Ⅰ的化合物已準(zhǔn)備用于人類，并且可用常用的方式給藥，例如，口服或腸胃外給藥。最好是口服給藥，每日劑量為0.01～10毫克/千克體重，最好為0.05～0.5毫克/千克體重。在靜脈內(nèi)給藥的情況中，每日劑量約為1.0～50微克/千克體重，最好為10微克/千克體重。當(dāng)然醫(yī)生在治療過程中，其處方劑量可在這一標(biāo)準(zhǔn)的上下變化，這取決于病人的病情和年齡、化學(xué)式Ⅰ的特定物質(zhì)、疾病的性質(zhì)和處方的類型。
化學(xué)式Ⅰ的化合物可以單獨給藥或與其它藥物上的活性物質(zhì)一起給藥，化學(xué)式Ⅰ化合物的量約在0.1～99%之間。一般，藥物上的活性化合物是以與合適惰性輔劑和/或載體或稀釋劑，例如，藥物上可接受的溶劑、明膠、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油、聚二醇、凡士林等等形成的混合物形式使用的。
藥物制劑可以是固體形式，例如，片劑、包衣片劑、栓劑、膠囊等;可以是半固體形式，例如軟膏;或液體形式，例如溶液、懸浮液乳濁液。如果合適的話，它們可以被消毒并可包含有輔劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑或乳化劑、改變滲透壓的鹽等等。
在特殊情況下，藥物制劑可包含與其它治療上有用物質(zhì)相組合的本發(fā)明的化合物。因此，可以將本發(fā)明的化合物進行配制，例如與上述輔劑和/或載體或稀釋劑一起形成結(jié)合制劑。
在下面實施例中所用的縮寫具有如下意義Ti噻吩并異噻唑Pyr嘧啶PiP哌嗪實施例15-氯代-2-(4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基)丁基)噻吩并-(2，3-右旋)異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物。
將25毫升無水二甲基甲酰胺加入到5.5克(13.6毫摩爾)的2-(4-碘代丁基)-5-氯代噻吩并(2，3-右旋)異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物中，將該溶液加熱到40℃。在60℃時將2.23克(13.6毫摩爾)的1-(2-嘧啶基)-哌嗪溶于無水二甲基甲酰胺中，然后在1分鐘內(nèi)將其加入到上述溶液中。在60℃下45分鐘后，蒸發(fā)掉溶劑，將油狀橙色殘余物溶解在25毫升的二氯甲烷中。在搖動下每次用20毫升水將二氯甲烷相洗滌兩次，接著用總量為130毫升2N鹽酸萃取8次。酸性含水相用固體碳酸氫酸(pH＝7.5)中和，然后在搖動下每次用25毫升二氯甲烷萃取4次。收集得到的有機相在硫酸鈉上干燥，然后過濾、蒸發(fā)。將得到的粗產(chǎn)物(4.0克，理論值的57%)溶于45毫升沸騰的異丙醇中，將少量不溶的副產(chǎn)物(70毫克)從熱溶液中過濾掉。在制冷器中通過反復(fù)研制使用液自然結(jié)晶，并且通過空吸將黃色產(chǎn)物過濾出來并用冰冷的異丙醇溶解三次。將得到的粗產(chǎn)物(3.3克;7.67毫摩爾)溶于35毫升沸騰的丙酮中，將該溶液過濾并在攪拌下冷卻，然后加入0.93克(7.67毫摩爾)濃度為29.2%的甲醇鹽酸。所得的氫氯化物在制冷器中通過反復(fù)研制來進行結(jié)晶，然后用空吸進行過濾，用少量冰冷的丙酮溶解三次。將2.93克氫氯化物在40℃/20毫巴下干燥，然后懸浮在45毫升的水中，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)其pH值到7.5，每次用30毫升二氯甲烷萃取4次。將收集得到的有機相在硫酸鈉上干燥，加入活性炭，過濾混合物，蒸發(fā)掉溶劑(2.75克產(chǎn)物)。用柱色譜法(硅膠60∶50∶1∶洗滌液∶乙醚)進行最后提純。將產(chǎn)物再用25毫米異丙醇進行重結(jié)晶。
產(chǎn)率2.25克淺黃色晶體(理論值的38%)。
熔點134-135.5℃(異丙醇)微量元素分析C17H20N5ClO3S2分子量＝441.96CHN計算值46.204.5615.85理論值46.044.6215.70H-核磁共振(CDCl3)δ(ppm)8.29(d;I＝4.9Hz;2H，嘧啶-H4和H6)，7.28(S;1H;噻吩并異噻唑-H6)，6.47(t;I＝4.9Hz;1H;嘧啶-H5)，3.90-3.70(m;6H;哌嗪-H3和H5，噻吩并異噻唑-CH2-)，2.56-2.36(m;6H;哌嗪-H2和H6，-CH2-哌嗪)，2.00-1.50(m;4H;噻吩并異噻唑-C-CH2和-CH2-C-哌嗪)。
初始物可以用如下的方法來制備。
2-(4-溴代丁基)-5-氯代噻吩并(2，3-右旋)異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物將15克(67.1毫摩爾)的5-氯代噻吩并(2，3-右旋)異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物溶于100毫升的無水二甲基甲酰胺中。然后用純苯將2.82克(70.5毫摩爾)的濃度為60%的氫化鈉懸浮液洗滌4次，再在冰冷卻和劇烈磁性攪拌下以足夠慢的速度且溫度不超過15℃情況下將該懸浮液加到DMF溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15分鐘然后加熱到60℃，在30分鐘內(nèi)加入43.5克(202毫摩爾)的1，4-二溴丁烷。在60℃下3小時后，在70℃/1.5毫巴下蒸發(fā)該溶液。將黃色油狀殘余物懸浮在40毫升飽和碳酸氫鈉溶液中，每次用50毫升二氯甲烷萃取該溶液3次。然后將收集得到的有機相用飽和碳酸氫鈉再搖動二次(2×50毫升)和用水再搖動2次(共用110毫升水)。將有機相在硫酸鈉上干燥，加入活性炭，將該混合物過濾并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物溶于100毫升沸騰的二乙醚中，用空吸過濾掉500毫克無色副產(chǎn)物。在蒸發(fā)掉溶劑后，留有19.74克的固體粗產(chǎn)物它無需進一步提純可直接用于下一步反應(yīng)。將0.7克粗產(chǎn)物用柱色譜法進行提純(硅膠60∶40∶1洗脫液二氯甲烷;收率0.62克)。
收率17.48克無色晶體(理論值的73%)熔點75-76℃(二乙醚)2-(4-碘代丁基)-5-氯代噻吩并(2，3-右旋)異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物。
將2.3克(15.3毫摩爾)的碘化鈉溶于70毫升無水丙酮中，然后一次加入5.5克(15.3毫摩爾)的2-4(溴代丁基)-5-氯代噻吩并-(2，3-右旋)異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氯化物。在劇烈磁性攪拌下將混合物回流90分鐘，生成了無色的、大體積的沉淀。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，用40毫升二氯甲烷溶解，用飽和硫酸氫鈉溶液萃取(2×60毫升)。將二氯甲烷相用25毫升水再搖動。將有機相在硫酸鈉上干燥，過濾并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物可直接用于下一步反應(yīng)。將1克粗產(chǎn)物用柱色譜法提純(硅膠60∶30∶1∶洗脫液∶二氯甲烷∶石油醚＝2∶1;收率0.94克)。
收率5.57克淺黃色晶體(理論值的90%)熔點86～87℃(二氯甲烷)實施例2(對照例)2-(4-(4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基)丁基)噻吩并(2，3-右旋)異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物。
熔點117-118℃(異丙醇)。
權(quán)利要求
1.一種化學(xué)式I的化合物和其藥物上可接受的酸--加成鹽
式中R1表示氫，(C1-C4)一烷基或鹵素；R2表示鹵素，和n表示2～6的整數(shù)。
2.5-氯代-2-(4-(4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基)丁基)-噻吩-(2，3-右旋)異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物。
3.一種用于制備如權(quán)利要求1所定義的化學(xué)式Ⅰ化合物的方法，它包含化學(xué)式Ⅱ的化合物與化學(xué)式Ⅲ化合物的反應(yīng)，化學(xué)式Ⅱ為
式中R2和n如上述定義，X表示鹵素?；瘜W(xué)式Ⅲ為
式中R1如上述定義;如果需要的話，可將得到的化學(xué)式Ⅰ的化合物轉(zhuǎn)變成藥物上可接受的酸-加成鹽。
4.一種包含能治療入的焦慮癥的抗焦慮有效量的權(quán)利要求1中定義的化學(xué)式為
的化合物或其藥物上可接受的鹽，和與其結(jié)果的藥物上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑的藥物組合物。
5.一種治療人的焦慮癥狀的方法，它包括將抗焦慮有效量的如權(quán)利要求1定義的化學(xué)式為
的化合物和藥物上可接受的鹽與藥物上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑結(jié)合之后施用于患者。
全文摘要
本發(fā)明涉及的是新的堿性基取代的5-鹵代-噻吩并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物，其化學(xué)式為(I)
文檔編號A61K31/41GK1038646SQ89102110
公開日1990年1月10日 申請日期1989年2月17日 優(yōu)先權(quán)日1988年2月18日
發(fā)明者迪特·賓德, 夫安·羅文斯基 申請人:化學(xué)藥物研究協(xié)會