專利名稱:有抗腫瘤作用的2，4-二氨基-6-(n-甲基或甲酰基-取代芐氨基)喹啉類衍生物合成的制作方法
本發(fā)明屬有抗腫瘤作用的2，4-二氨基-6-取代芐氨基喹唑啉類衍生物合成方法氨基喋啶具有抗腫瘤作用，以喹唑啉代替氨基喋啶中的喋啶環(huán)也有抗腫瘤作用。1983年ELsLager等報道一系列2，4-二氨基-6-取代芳基氨甲基喹唑啉衍生物有抗腫瘤作用，Trimetrexate對B-16黑色素瘤結(jié)腸癌26，結(jié)腸癌38和L1210腫瘤有效，將試用于臨床。在氨基喋啶的6位氨甲基邊鏈的氨基上引入甲基生成甲氨喋啶，其抗腫瘤活性明顯增加。
本發(fā)明旨在改變2，4-二氨基-6-取代芳基氨甲基喹唑啉的結(jié)構(gòu)，將6位的氨基和甲基移位，并在6位的氨基上引入甲基或甲?；?，合成一系列2，4-二氨基-6-(N-甲基或甲?；?取代芐氨基)喹唑啉衍生物〔Ⅰ〕和1，4-雙-〔2，4-二氨基喹唑啉-6-(N-甲基或甲酰基-氨基烷基)〕芳烴或哌嗪衍生物〔Ⅱ〕，其結(jié)構(gòu)式如下 其中R＝C1-C4烷基，CHO〔Ⅰ〕X＝鹵素C1-C4烷基烷氧基
上述化合物經(jīng)體外抗腫瘤試驗，發(fā)現(xiàn)大部分化合物對L1210白血病培養(yǎng)細胞的增殖具有抑制作用，其中以1(R＝CH3X＝4-CL)SIPI759活性最強。對L1210細胞株DNA生物合成有明顯的影響。經(jīng)初步體內(nèi)抗腫瘤試驗表明，SIPI759對P338白血病腫瘤及EhrLlich腹水癌都有明顯地延長宿主生命的作用。
合成方法如下1、制備2，4-二氨基-6-(N-甲基-取代芐氨基)喹唑啉〔Ⅰ〕以間氯苯甲腈的原料，經(jīng)硝化得2-硝基-5-氯苯甲腈，與N-甲基-取代芐胺縮合成2-硝基-5-(N-甲基-取代芐氨基)苯甲腈，用氯化亞錫還原得氨基物，再與胍腈環(huán)合而得〔Ⅰ〕的鹽酸鹽，類似物的環(huán)合。文獻僅報道有高溫熔融和封管加壓法，我們采用在稀鹽酸中直接環(huán)合而得其鹽酸鹽。見下列反應式
2、制備1，4-雙-〔2，4-二氨基喹唑啉-6-(N-甲基或甲?；?氨基)烷基〕芳烴或哌嗪〔Ⅱ〕2，4，6-三氨基喹唑啉與1，4-雙鹵代烷基芳烴或哌嗪反應生成1，4-雙-(2，4-二氨基喹唑啉-6-氨基烷基)芳烴或哌嗪，再分別與碘甲烷或甲酸反應而得。見下列反應式 實例一2，4-二氨基-6-(N-甲基-對溴芐氨基)喹唑啉(SIPI642)的制備2-硝基-5-氯苯甲腈7.3克(40毫克分子)。N-甲基-4-溴代芐胺8克(40毫克分子)。三乙胺4毫升和乙醇50毫升，加熱回流10小時，冷后析出2-硝基-5-(N-甲基-對溴芐氨基)苯甲腈黃色結(jié)晶4.8克，收率34.7%，丙酮重結(jié)晶。熔點138～140℃，元素分析C15H12BrN3O2，計算值%C52.07，H3.47，N12.14，實驗值%C52.57，H3.79，N12.37氯化亞錫(SnCl2·2H2O)5.3克(28.3毫克分子)，加濃鹽酸9毫升和冰醋酸28毫升，攪拌，徐徐加入上述硝基物3克(8.6毫克分子)全部溶解，半小時后逐漸析出白色結(jié)晶。在25℃攪拌8小時，冷到10℃攪1小時，然后濾出結(jié)晶，加入2N NaOH溶液25毫升堿化得2-氨基-5-(N-甲基-對溴芐氨基)苯甲腈黃色固體，用乙醇-丙酮重結(jié)晶得1.8克，收率65.5%，熔點88～91℃，元素分析C15H14BrN3計算值%C56.99，H4.43，N13.29，實驗值%C57.09，H4.21，N12.96。
將上述氨基物1.3克(4.5毫克分子)，胍腈0.34克<4毫克分子>和10%鹽酸2毫升混合置反應瓶中，加熱回流2小時，初熔后即析出黃色沉淀，用50%乙醇重結(jié)晶得產(chǎn)品0.8克，收率49.6%，熔點310～312℃，元素分析C16H16BrN5·HCL計算值%C48.67，H4.35，N17.82，CL8.96，實驗值%C48.47H4.27，N17.43，CL8.73。1HNMR(TFA)δppm8.50(S，2H，4位-NH2)，8.09(S，2H，2位-NH2)，7.17～7.90(m，7H，芳香環(huán))，4.95(S，2H，-CH2N)，3.69(S，3H，-CH3)。
MS m/z 358(M°).IR(KBr)820cm-1，1100cm-1，1350cm-1，1550cm-1，3100cm-1。
實例二1，4-雙-〔r-(2，4-二氨基喹唑啉-6-N-甲酰基氨基)丙基〕哌嗪四鹽酸鹽(SIPI577)的制備。
2，4，6-三氨基喹唑啉5.5克(31.25毫克分子)，加1，4-雙-(r-氯丙基)哌嗪二鹽酸鹽水合物4.2克(12.5毫克分子)，碳酸氫鈉2.1克(25毫克分子)和水75毫升，回流5小時后，分次加入碳酸氫鈉2.1克，共5小時加完。趁熱過濾，用熱水洗。DMSO-H2O重結(jié)晶得1，4-雙-〔r-(2，4-二氨基喹唑啉-6-氨基)丙基〕哌嗪5.63克，收率81%，熔點333℃。元素分析C26H36N12·2 1/4 H2O，計算值%C56.09，H7.42，N30.19，實驗值%C56.06，H7.16，N29.95。1HNMR(TFA)δppm8.68(d，2H，2X
)，8.25(d，d，2H，2X
)，7.90(d，2H，2X
)，2.75(br，4H，2XC-CH2-C)，3.50～4.50(br，16H，其余CH2)，MS m/z516(M°)。
1，4-雙-〔r-(2，4-二氨基喹唑啉-6-氨基)丙基〕哌嗪1克(1.8毫克分子)，加甲酸20毫升，回流2小時，減壓蒸去甲酸，殘留物溶解于水，用氨水堿化，析出油狀物，用水洗滌幾次后，將此油狀物溶于乙醇中，以濃鹽酸調(diào)節(jié)PH到5，固體析出，過濾，用稀乙醇重結(jié)晶得1克，收率67%，熔點240～241℃。元素分析C28H36N12O2·4HCL·7H2O，計算值%C39.82，H6.44，N19.90，CL16.79;實驗值%C40.01，H6.10，N19.63，CL16.69，1HNMR(D2O)δppm，880(S，2H，2XCHO);8.34(d，2H，2X
)，4.20(t，4H，2X
).3.78(S，S，8H，
)，3.46(t，4H，2XCH2-
)，2.20(br，4H，2XC-CH2-C).IR(KBr)1655cm-1(νC＝0)。
權(quán)利要求
1.一種有抗腫瘤作用的2，4-二氨基-6-(N-甲基或甲?；?取代芐氨基)喹唑啉類衍生物(Ⅰ)的合成方法，包括以間氯苯甲腈為原料經(jīng)硝化、縮合、還原、環(huán)合而得，本發(fā)明的特征是將2-氨基-5-(N-甲基-取代芐氨基)苯甲腈在稀鹽酸中加熱回流，直接制得2，4-二氨基-6-(N-甲基-取代芐氨基)喹唑啉鹽酸鹽。
2.一種有抗腫瘤作用的1，4-雙-〔2，4-二氨基喹唑啉-6-(N-甲基或甲?；?氨基)烷基〕芳烴或哌嗪類化合物(Ⅱ)的合成方法，本發(fā)明的特征在于將2，4，6-三氨基喹唑啉與1，4-雙鹵代烷基芳烴或哌嗪反應生成1，4-雙-〔2，4-二氨基喹唑啉-6-氨基烷基〕芳烴或哌嗪化合物，再與碘甲烷或甲酸反應而得。
專利摘要
本發(fā)明屬有抗腫瘤作用的2，4-二氨基-6-(N-甲基或甲酰基-取代芐氨基)喹唑啉類衍生物合成方法。改變2，4-二氨基-6-取代芳基氨甲基喹唑啉的結(jié)構(gòu)，將6位的氨基和甲基移位，并在6位的氨基上引入甲基或甲?；铣梢幌盗?，4-二氨基-6-(N-甲基或甲酰基-取代芐氨基)喹唑啉衍生物和1，4-雙-[2，4-二氨基喹唑啉-6-(N-甲基或甲?；?氨基烷基)]芳烴或哌嗪衍生物。
文檔編號A61K31/495GK86100512SQ86100512
公開日1987年9月2日 申請日期1986年2月21日
發(fā)明者張秀平, 李廣云, 周偉澄, 李炳生, 嚴惠芳 申請人:國家醫(yī)藥管理局上海醫(yī)藥工業(yè)研究院導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan