專利名稱:長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊及其制備方法和其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種膠囊制劑，特別是涉及一種含有長(zhǎng)春瑞濱的軟膠囊，特別是酒石酸長(zhǎng)春瑞濱的軟膠囊。
背景技術(shù)：
長(zhǎng)春瑞濱屬于長(zhǎng)春堿類抑制細(xì)胞分裂的抗腫瘤藥物，直接作用于微管蛋白/微管的動(dòng)態(tài)平衡，可抑制微管蛋白的聚合，并使分裂期微管崩解，僅在高濃度下影響軸突微管， 對(duì)管蛋白螺旋化的作用低于長(zhǎng)春新堿，通過阻斷G2與M期細(xì)胞的有絲分裂，導(dǎo)致進(jìn)入間期或分裂后期的細(xì)胞死亡。臨床主要用于治療非小細(xì)胞肺癌和轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
目前用于臨床的主要用藥形式是靜脈內(nèi)途徑。靜脈給藥后藥代動(dòng)力學(xué)呈三室模型，終末相平均半衰期為40小時(shí)，血漿清除率較高，約為800mL/kg體重/小時(shí)，組織攝入率高且持久，因膽道排除率高，故主要經(jīng)糞便排泄。血漿蛋白結(jié)合水平高達(dá)50-80%。但在用藥過程中，有19. 1% -40. 5%的患者穿刺部位發(fā)生靜脈炎，影響進(jìn)一步用藥，這已引起了臨床醫(yī)師的關(guān)注。
為克服靜脈內(nèi)途徑給藥的缺點(diǎn)，業(yè)界已經(jīng)研究了含有長(zhǎng)春瑞濱的口服劑型。公開號(hào)為CN 1638745 A(
公開日為2005年7月13日)的PCT發(fā)明專利申請(qǐng)中公開了一種適于作為用于軟膠囊劑型的液體填充組合物，包括長(zhǎng)春瑞濱或其醫(yī)藥可接受的鹽，乙醇，水，甘油及聚乙二醇。在該液體填充組合物中，乙醇與聚乙二醇作為共溶劑存在，對(duì)長(zhǎng)春瑞濱的穩(wěn)定性和溶解性以及膠囊殼的穩(wěn)定性起重要作用，但必須同時(shí)含有適當(dāng)比例的水和一定重量比率的水醇比，否則軟膠囊在儲(chǔ)存過程中會(huì)出現(xiàn)“凹痕”效應(yīng)。經(jīng)過這一改進(jìn)，活性成份長(zhǎng)春瑞濱在此組合物中具有改良的溶解性和穩(wěn)定性，并具有有效的攝入后生物利用度。
但該組合物的處方比較復(fù)雜，而且還存在不令人滿意而需進(jìn)一步改進(jìn)的地方，如活性成份的穩(wěn)定性，輔料對(duì)藥物服用后不良反應(yīng)的負(fù)面促進(jìn)作用等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的一個(gè)技術(shù)問題是，提供一種處方簡(jiǎn)單的長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊液體填充組合物。
本發(fā)明要解決的另一個(gè)技術(shù)問題是，提供一種處方穩(wěn)定性得到進(jìn)一步提高的長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊液體填充組合物。
本發(fā)明要解決的再一個(gè)技術(shù)問題是，提供一種不因處方中的輔料進(jìn)一步加重藥物服用后不良反應(yīng)的長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊液體填充組合物。
發(fā)明人研究藥物處方中各個(gè)原輔料組份對(duì)制劑的治療效果等影響發(fā)現(xiàn)甘油本身具有潤(rùn)腸作用，盡管甘油一般作為軟膠囊的常用溶劑填充物，但本領(lǐng)域技術(shù)人員并不刻意避免在軟膠囊中對(duì)其加以使用。然而，發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)甘油做為輔料添加到長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊中，會(huì)加重腫瘤患者的腹瀉，因此，長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊中含有輔料甘油腫瘤患者的潛在危險(xiǎn)。因此，研究過程中，在保證制劑活性成份的溶解性和膠囊穩(wěn)定性的前提下，調(diào)整其他輔料的選擇和用量比例以達(dá)到減少或避免使用甘油的目的。在調(diào)整各組成成分的用量比例過程中，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)當(dāng)刪除處方中的水時(shí)，更有利于提高制劑的穩(wěn)定性。而CN 1638745 A中強(qiáng)調(diào)處方中水對(duì)制劑穩(wěn)定性的重要性，而本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)刪除處方中的甘油和水后，即使排除掉處方中的水，也不會(huì)影響軟膠囊的穩(wěn)定性，而且更意外的是排除水后，本發(fā)明特定組成和比例的液體填充組合物的穩(wěn)定性得到了進(jìn)一步提高。這一結(jié)果是出乎本領(lǐng)域技術(shù)人員所預(yù)料的。因此，本發(fā)明的目的在于提供一種長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊液體填充組合物，其包括長(zhǎng)春瑞濱或其鹽，乙醇和聚乙二醇，不含有水和甘油，以解決上述技術(shù)問題。
本發(fā)明的處方一是克服了 CN 1638745 A制劑中甘油對(duì)腫瘤患者的腹瀉影響，還簡(jiǎn)化了處方和工藝，并獲得更好穩(wěn)定性的制劑。此外，由于處方的成分簡(jiǎn)單，輔料和原料之間的相互影響更小，乙醇和聚乙二醇的重量配比可在維持藥物在膠囊內(nèi)容物中的溶解性和制劑穩(wěn)定性的需要進(jìn)行調(diào)整。優(yōu)選本發(fā)明的軟膠囊液體填充組合物中乙醇和聚乙二醇的重量比為 1 20-1 10，優(yōu)選 1 18-1 11，還優(yōu)選 1 16-1 12，更優(yōu)選 1 15-1 13， 最優(yōu)選為1 14。
本發(fā)明所提供的長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊以液體填充組合物中含有的長(zhǎng)春瑞濱或其鹽、乙醇和聚乙二醇三者的總重量為100%計(jì)算，當(dāng)長(zhǎng)春瑞濱或其鹽為1-10%、乙醇為2-30%、聚乙二醇為60-95%時(shí)各項(xiàng)指標(biāo)較好；較好的長(zhǎng)春瑞濱或其鹽為3-7%、乙醇為3-10%、聚乙二醇為85-95% ；最優(yōu)選長(zhǎng)春瑞濱或其鹽為約4%、乙醇為約6%、聚乙二醇為約90%。
組合物中優(yōu)選長(zhǎng)春瑞濱是其酒石酸鹽，以酒石酸長(zhǎng)春瑞濱計(jì)其用量根據(jù)其在乙醇和聚乙二醇形成的混合物中的溶解量，以及單位給藥量來確定，一般長(zhǎng)春瑞濱或其鹽以其原形藥物長(zhǎng)春瑞濱計(jì)含量為5-100mg/膠囊，優(yōu)選IO-SOmg/膠囊，還優(yōu)選20_70mg/膠囊，更優(yōu)選25-50mg/膠囊，最優(yōu)選20mg-30mg/膠囊。當(dāng)選用的長(zhǎng)春瑞濱或其鹽是酒石酸長(zhǎng)春瑞濱時(shí)，相應(yīng)的酒石酸長(zhǎng)春瑞濱含量為5-120mg/膠囊，優(yōu)選10-90mg/膠囊，還優(yōu)選20_80mg/ 膠囊，更優(yōu)選25-60mg/膠囊，最優(yōu)選27. 7mg-41. 5mg/膠囊。
以液體填充組合物的總重量計(jì)，長(zhǎng)春瑞濱或其鹽的含量為2% -27%，優(yōu)選 2-15%，進(jìn)一步優(yōu)選3. 5% -4. 5%，最優(yōu)選為約4%。聚乙二醇具有200-600道爾頓的平均分子量，優(yōu)選300-400道爾頓，最優(yōu)選為聚乙二醇400。
本發(fā)明另一方面提供了一種制備長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊的方法。制備本發(fā)明的軟膠囊時(shí)，將組合物中各組份根據(jù)溶解特性，混合溶解后封裝在軟膠囊材料中。一般可先將乙醇和聚乙二醇混合，混合后加入長(zhǎng)春瑞濱或其鹽(優(yōu)選酒石酸長(zhǎng)春瑞濱)，攪拌使其溶解至澄明液體，進(jìn)行軟膠囊封裝。在制備過程中可根據(jù)工藝的需要添加其它成分，例如抗氧劑等。這些成分的添加可根據(jù)溶解性的不同，選擇在相應(yīng)的各溶解步驟中添加。具體制備本發(fā)明的軟膠囊時(shí)，可稱取處方量的乙醇和聚乙二醇于潔凈容器中，邊攪拌邊加入處方量的酒石酸長(zhǎng)春瑞濱原料，攪拌使其溶解，呈澄明液體填充組合物。然后于軟膠囊機(jī)上該將填充組合物封裝在軟膠囊材料中壓丸，干燥。
本發(fā)明另一方面提供了長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊用于制備治療抗腫瘤藥物的應(yīng)用，特別是治療非小細(xì)胞肺癌或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的藥物中的應(yīng)用。
具體實(shí)施方式
以下將結(jié)合實(shí)施例具體說明本發(fā)明，本發(fā)明的實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明的技術(shù)方案，并非限定本發(fā)明的實(shí)質(zhì)。
實(shí)施例1軟膠囊的處方篩選
制備按照下列處方A-C取處方量的各輔料于潔凈容器中，邊攪拌邊加入處方量的酒石酸長(zhǎng)春瑞濱原料，攪拌使其溶解，呈澄明液體。然后于軟膠囊機(jī)上該將液體封裝在由明膠組成的軟膠囊材料中壓丸，干燥。
表1長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊的制劑組成
權(quán)利要求
1.一種長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊，其特征在于，軟膠囊液體填充組合物含有長(zhǎng)春瑞濱或其鹽、乙醇和聚乙二醇，不含水和甘油，其中，乙醇和聚乙二醇的重量比為1 20-1 10，以液體填充組合物中含有的長(zhǎng)春瑞濱或其鹽、乙醇和聚乙二醇三者的總重量為100%計(jì)算，長(zhǎng)春瑞濱或其鹽為1-10%、乙醇為2-30%、聚乙二醇為60-95%。
2.如權(quán)利要求
1所述的長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊，其特征在于，所述長(zhǎng)春瑞濱或其鹽為酒石酸長(zhǎng)春瑞濱。
3.如權(quán)利要求
1或2所述的長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊，其特征在于，所述聚乙二醇的平均分子量為200-600道爾頓。
4.如權(quán)利要求
3所述的長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊，其特征在于，所述聚乙二醇的平均分子量為 300-400道爾頓。
5.如權(quán)利要求
4所述的長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊，其特征在于，所述聚乙二醇的平均分子量為 400道爾頓。
6.如權(quán)利要求
1或2所述的長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊，其特征在于，液體填充組合物中液體填充組合物中乙醇和聚乙二醇的重量比為1 18-1 11。
7.如權(quán)利要求
6所述的長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊，其特征在于，液體填充組合物中液體填充組合物中乙醇和聚乙二醇的重量比為1 16-1 12。
8.如權(quán)利要求
7所述的長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊，其特征在于，液體填充組合物中液體填充組合物中乙醇和聚乙二醇的重量比為1 15-1 13。
9.如權(quán)利要求
8所述的長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊，其特征在于，液體填充組合物中液體填充組合物中乙醇和聚乙二醇的重量比為1 14。
10.如權(quán)利要求
1或2所述的長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊，其特征在于以液體填充組合物中含有的長(zhǎng)春瑞濱或其鹽、乙醇和聚乙二醇三者的總重量為100%計(jì)算，長(zhǎng)春瑞濱或其鹽為3-7%、 乙醇為3-10%、聚乙二醇為85-95%。
11.如權(quán)利要求
10所述的長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊，其特征在于以液體填充組合物中含有的長(zhǎng)春瑞濱或其鹽、乙醇和聚乙二醇三者的總重量為100%計(jì)算，長(zhǎng)春瑞濱或其鹽為4%、乙醇為6%、聚乙二醇為90%。
12.如權(quán)利要求
2所述的長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊，其特征在于，以液體填充組合物的總重量計(jì)，所述的酒石酸長(zhǎng)春瑞濱的含量為2-15%。
13.如權(quán)利要求
12所述的長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊，其特征在于，以液體填充組合物的總重量計(jì)，所述的酒石酸長(zhǎng)春瑞濱的含量為3. 5% -4. 5%。
14.如權(quán)利要求
13所述的長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊，其特征在于，以液體填充組合物的總重量計(jì)，所述的酒石酸長(zhǎng)春瑞濱的含量為4%。
15.如權(quán)利要求
1所述的長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊，其特征在于，長(zhǎng)春瑞濱或其鹽以其原形藥物長(zhǎng)春瑞濱計(jì)含量為5-100mg/膠囊。
16.如權(quán)利要求
15所述的長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊，其特征在于，長(zhǎng)春瑞濱或其鹽以其原形藥物長(zhǎng)春瑞濱計(jì)含量為IO-SOmg/膠囊。
17.如權(quán)利要求
16所述的長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊，其特征在于，長(zhǎng)春瑞濱或其鹽以其原形藥物長(zhǎng)春瑞濱計(jì)含量為20-70mg/膠囊。
18.如權(quán)利要求
17所述的長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊，其特征在于，長(zhǎng)春瑞濱或其鹽以其原形藥物長(zhǎng)春瑞濱計(jì)含量為25-50mg/膠囊。
19.如權(quán)利要求
17所述的長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊，其特征在于，長(zhǎng)春瑞濱或其鹽以其原形藥物長(zhǎng)春瑞濱計(jì)含量為20mg-30mg/膠囊。
20.如權(quán)利要求
1所述的長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊，其特征在于，長(zhǎng)春瑞濱或其鹽是酒石酸長(zhǎng)春瑞濱，酒石酸長(zhǎng)春瑞濱含量為5-120mg/膠囊。
21.如權(quán)利要求
20所述的長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊，其特征在于，酒石酸長(zhǎng)春瑞濱含量為 10-90mg/膠囊。
22.如權(quán)利要求
21所述的長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊，其特征在于，酒石酸長(zhǎng)春瑞濱含量為 20-80mg/ 膠囊。
23.如權(quán)利要求
22所述的長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊，其特征在于，酒石酸長(zhǎng)春瑞濱含量為 25-60mg/ 膠囊。
24.如權(quán)利要求
23所述的長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊，其特征在于，酒石酸長(zhǎng)春瑞濱含量為 27. 7mg-41. 5mg/膠囊。
25.如權(quán)利要求
2所述的長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊，其特征在于，每1000粒軟膠囊計(jì)，其中液體填充組合物的組成是酒石酸長(zhǎng)春瑞濱27. 7g，乙醇70g，聚乙二醇400為707. 3g ；或者酒石酸長(zhǎng)春瑞濱41. 5g，乙醇65g，聚乙二醇400為707. 5g ；或者酒石酸長(zhǎng)春瑞濱27. 7g，乙醇 42. 3g，聚乙二醇 400 為 620g。
26.權(quán)利要求
1-25任意一項(xiàng)所述長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊的制備方法，其特征在于將軟膠囊液體填充組合物中各組份混合溶解后封裝在軟膠囊材料中。
27.如權(quán)利要求
沈所述的制備方法，其特征在于先將乙醇和聚乙二醇混合，混合后加入長(zhǎng)春瑞濱或其鹽，攪拌使其溶解至澄明液體，進(jìn)行軟膠囊封裝。
28.如權(quán)利要求
27所述的制備方法，其特征在于，所述的長(zhǎng)春瑞濱或其鹽是酒石酸長(zhǎng)春瑞濱。
29.權(quán)利要求
1-25任意一項(xiàng)所述長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊用于制備抗腫瘤藥物的用途。
30.如權(quán)利要求
四所述長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊用于制備抗腫瘤藥物的用途，其特征在于，所述抗腫瘤藥物是治療非小細(xì)胞肺癌或轉(zhuǎn)移性乳腺癌藥物。
專利摘要
本發(fā)明涉及一種改進(jìn)處方的長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊，其中含有長(zhǎng)春瑞濱或酒石酸長(zhǎng)春瑞濱，乙醇和聚乙二醇，不含水和甘油。本發(fā)明的軟膠囊解決了長(zhǎng)春瑞濱靜脈內(nèi)給藥時(shí)存在的靜脈炎問題，又簡(jiǎn)化了軟膠囊填充組合物的處方，利于工業(yè)制造，還改善了制劑的穩(wěn)定性，減少了輔料對(duì)患者的不良作用。
文檔編號(hào)A61K47/10GKCN101134026 B發(fā)布類型授權(quán) 專利申請(qǐng)?zhí)朇N 200610126437
公開日2011年12月7日 申請(qǐng)日期2006年8月31日
發(fā)明者鐘慧娟 申請(qǐng)人:江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan專利引用 (2), 非專利引用 (1),