本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體涉及一種七葉皂苷口服脂肪乳及其制備方法。
背景技術(shù)：
：七葉皂苷又稱七葉皂苷酸，為從七葉樹科七葉樹屬植物種子提取得到的總皂苷、β-七葉皂苷或異七葉皂苷等的總稱，屬于三萜皂苷類。七葉皂苷的水溶解度較差，為增加其溶解度，常將其制成鈉鹽，研究證明，七葉皂苷鈉中含量較高的成分為七葉皂苷a、b、c、d。七葉皂苷鈉能降低病理性毛細血管通透性增高，增加靜脈張力，減少炎性物質(zhì)滲出，具有抗炎、消腫、止痛、改善血液循環(huán)、促進急性閉合性軟組織損傷恢復(fù)等作用。七葉皂苷鈉多采用注射或口服的途徑給藥，當采用注射給藥時，七葉皂苷鈉具有較強的血管刺激性，還具有較強的腎毒性，易引起急性腎功能衰竭；當采用口服給藥時，七葉皂苷鈉刺激胃腸道，常發(fā)生惡心嘔吐、食欲減退、腹痛腹脹等胃腸道不良反應(yīng)。目前口服給藥的七葉皂苷鈉只有片劑，口服七葉皂苷鈉片能降低血管通透性，對抗?jié)B出，從而減少靜脈性充血，減輕組織腫脹，臨床上常用于治療各種原因?qū)е碌能浗M織腫脹、靜脈性水腫等疾病。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有的七葉皂苷鈉口服制劑胃腸道副作用大、療效欠佳等問題，提供一種七葉皂苷口服脂肪乳及其制備方法。本發(fā)明提供的七葉皂苷口服脂肪乳，它由以下重量配比的成分組成：優(yōu)選地，各成分的重量配比是：優(yōu)選地，所述植物油是大豆油。優(yōu)選地，所述磷脂是蛋黃卵磷脂。優(yōu)選地，所述枸櫞酸鹽緩沖液的ph為5.5～6.5。本發(fā)明進一步提供七葉皂苷口服脂肪乳的制備方法，它包括以下步驟：1)在氮氣保護下，將七葉皂苷a、七葉皂苷b、植物油和磷脂加入油相罐中，加熱至55～65℃，攪拌直至溶解形成油相；2)將甘油、油酸、泊洛沙姆、edta-2na、香精加入到枸櫞酸鹽緩沖液中，加熱至55～65℃，攪拌直至溶解形成水相；3)在氮氣保護下，將油相緩慢加入強烈攪拌的水相中，2000～4000rpm/min的速度攪拌形成初乳；4)將初乳轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機中，500～1000bar壓力下均質(zhì)3～6次；5)充氮灌裝，熱壓滅菌，即得。本發(fā)明的有益效果是：1)本發(fā)明提供的七葉皂苷口服脂肪乳僅由七葉皂苷a、b兩種活性成分組成，與由多種成分組成的七葉皂苷鈉相比，成分更加明確，質(zhì)量更加可控；2)本發(fā)明提供的七葉皂苷口服脂肪乳穩(wěn)定性好，儲存期長，不會發(fā)生分層、破乳、漂油等現(xiàn)象；3)本發(fā)明提供的七葉皂苷口服脂肪乳與現(xiàn)有的七葉皂苷鈉片相比，療效更好，起效速度更快；4)本發(fā)明提供的七葉皂苷口服脂肪乳與現(xiàn)有的七葉皂苷鈉片相比，胃腸道不良反應(yīng)少，安全性更好。具體實施方式以下結(jié)合實施例對本發(fā)明進行詳細地說明。實施例1處方組成：制備工藝：1)在氮氣保護下，將七葉皂苷a、七葉皂苷b、大豆油和蛋黃卵磷脂加入油相罐中，加熱至60℃，攪拌直至溶解形成油相；2)將甘油、油酸、泊洛沙姆188、edta-2na、橘子香精加入到ph為6.2的枸櫞酸鹽緩沖液中，加熱至60℃，攪拌直至溶解形成水相；3)在氮氣保護下，將油相緩慢加入強烈攪拌的水相中，3000rpm/min的速度攪拌形成初乳；4)將初乳轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機中，800bar壓力下均質(zhì)6次；5)充氮灌裝，121℃熱壓滅菌15min，即得。實施例2處方組成：制備方法：1)在氮氣保護下，將七葉皂苷a、七葉皂苷b、大豆油和蛋黃卵磷脂加入油相罐中，加熱至55℃，攪拌直至溶解形成油相；2)將甘油、油酸、泊洛沙姆188、edta-2na、橘子香精加入到ph為5.5的枸櫞酸鹽緩沖液中，加熱至55℃，攪拌直至溶解形成水相；3)在氮氣保護下，將油相緩慢加入強烈攪拌的水相中，2000rpm/min的速度攪拌形成初乳；4)將初乳轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機中，1000bar壓力下均質(zhì)3次；5)充氮灌裝，121℃熱壓滅菌15min，即得。實施例3處方組成：制備方法：1)在氮氣保護下，將七葉皂苷a、七葉皂苷b、大豆油和蛋黃卵磷脂加入油相罐中，加熱至65℃，攪拌直至溶解形成油相；2)將甘油、油酸、泊洛沙姆188、edta-2na、橘子香精加入到ph為6.5的枸櫞酸鹽緩沖液中，加熱至65℃，攪拌直至溶解形成水相；3)在氮氣保護下，將油相緩慢加入強烈攪拌的水相中，4000rpm/min的速度攪拌形成初乳；4)將初乳轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機中，500bar壓力下均質(zhì)6次；5)充氮灌裝，121℃熱壓滅菌15min，即得。試驗例1口服脂肪乳的穩(wěn)定性試驗將制備的七葉皂苷口服脂肪乳，分別放于40℃、60℃和強光條件下，于5天、10天取出測定其ph值、粒徑、電位、含量及有關(guān)物質(zhì)。同時至于-20℃反復(fù)凍融三次，測定ph值、粒徑、電位。結(jié)果見下表：表1穩(wěn)定性試驗測定結(jié)果備注：凍融過程對藥物的含量及雜質(zhì)基本無影響，穩(wěn)定性過程中未檢測。由上表測定結(jié)果可知，七葉皂苷口服脂肪乳劑粒徑和zeta電位在0天，5天，10天和凍融條件下幾乎沒有變化；粒徑在影響因素10天內(nèi)也基本不變，在凍融條件下略有增加；主藥成分a和b的含量在影響因素10天的40℃、60℃以及強光條件下呈下降趨勢，有關(guān)物質(zhì)有所增加，提示我們該制劑適宜于遮光和低溫保存。從測定結(jié)果看，實施例2和3含量下降、有關(guān)物質(zhì)增多明顯，并出現(xiàn)部分漂油現(xiàn)象；此外實施例3高溫放置10天出現(xiàn)分層現(xiàn)象。試驗例2口服脂肪乳治療骨折后軟組織腫脹的療效及不良反應(yīng)發(fā)生率將60例骨折后肢體軟組織腫脹患者，隨機分為試驗組與對照組，每組30例。腫脹分級標準：輕度，較正常皮膚腫脹，但皮紋尚存在，標尺法與健側(cè)對比腫脹中心高度≤0.5cm；中度，皮膚腫脹中心高度為0.5～lcm，皮紋消失，但無水泡；重度，皮膚重度腫脹，中心高度>1cm，出現(xiàn)水泡。治療組中男21例，女9例；年齡18～56(33.6±11.3)歲；腫脹程度：輕度7例，中度18例，重度5例。試驗組中男19例，女11例；年齡19～58(31.54±10.8)歲；腫脹程度：輕度7例，中度15例，重度8例。所有患者均有明顯外傷史，均在傷后3d內(nèi)就診，沒有明顯胃腸道不適。兩組性別、年齡及腫脹程度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(p>0.05)，具有可比性。治療方法：兩組均采用臥床休息、抬高患肢、止痛、冷熱敷等對癥支持治療。試驗組口服實施例1中的脂肪乳15ml，早、晚各1次，對照組口服七葉皂苷鈉片，早、晚各1片(30mg)，共7天。分別于第3、7天統(tǒng)計兩組療效，結(jié)果見表2和表3。表23天兩組療效對比n(％)組別n顯效有效無效總有效率試驗組30618680.0對照組305111453.3表37天兩組療效對比n(％)組別n顯效有效無效總有效率試驗組30818486.6對照組30718583.3從以上結(jié)果可以看出，3天兩組療效具有顯著差異(p<0.05)，7天兩組療效差異不大，表明本發(fā)明起效速度更快，同時由于試驗組的總有效率高于對照組，說明本發(fā)明比現(xiàn)有的七葉皂苷鈉片療效更好。觀察兩組治療7天后胃腸道癥狀，將胃腸道不良反應(yīng)癥狀分為無、輕、中、重4級(見表4)，由兩名醫(yī)生評定，其中必須包括一名主治或以上職稱醫(yī)師，當存在差異時取職稱高的醫(yī)師意見，結(jié)果見表5。表4胃腸道不良反應(yīng)癥狀分類表5兩組治療后胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率從以上結(jié)果可以看出，采用七葉皂苷鈉片治療的對照組腹脹不良反應(yīng)發(fā)生率為(6+3+0)/30＝30％；大便異常不良反應(yīng)發(fā)生率為43.3％；腹痛不良反應(yīng)發(fā)生率為70％，惡心嘔吐不良反應(yīng)發(fā)生率為40％，食欲減退不良反應(yīng)發(fā)生率為50％。而采用實施例1脂肪乳治療的各不良反應(yīng)發(fā)生率分別為16.7％、30％、43.3％、23.3％、40％，均明顯低于對照組。說明本發(fā)明比現(xiàn)有的七葉皂苷鈉片具有更好的安全性。當前第1頁12