共價(jià)交聯(lián)形成的殼聚糖止血材料及其制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了共價(jià)交聯(lián)形成的殼聚糖止血材料及其制備方法。該共價(jià)交聯(lián)形成的殼聚糖止血材料是利用交聯(lián)劑對(duì)殼聚糖通過(guò)共價(jià)鍵進(jìn)行化學(xué)交聯(lián)得到；所述的交聯(lián)劑為聚乙二醇二縮水甘油醚。共價(jià)交聯(lián)形成的殼聚糖止血材料的制備方法，步驟如下：1）將殼聚糖制成水溶液；2）將交聯(lián)劑加入殼聚糖水溶液中，充分?jǐn)嚢杌旌希缓蟮谷肽＞咧?，冷凍干燥即可；所述的交?lián)劑為聚乙二醇二縮水甘油醚。本發(fā)明采用聚乙二醇二縮水甘油醚，在酸性條件下對(duì)殼聚糖進(jìn)行交聯(lián)。其中，聚乙二醇二縮水甘油醚中的環(huán)氧乙烷基團(tuán)在酸性條件下，與殼聚糖上的羥基發(fā)生開(kāi)環(huán)反應(yīng)，通過(guò)生成醚鍵而形成交聯(lián)的產(chǎn)物。本發(fā)明方法使用的交聯(lián)劑相對(duì)安全，制備工藝簡(jiǎn)單易行，生產(chǎn)成本較低。
【專(zhuān)利說(shuō)明】共價(jià)交聯(lián)形成的殼聚糖止血材料及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及共價(jià)交聯(lián)形成的殼聚糖止血材料及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 人體的出血可以發(fā)生在各種狀況，比如，外科手術(shù)、動(dòng)脈穿刺(動(dòng)脈介入性診斷和 介入性治療)、戰(zhàn)傷及日常生活中的大小創(chuàng)傷。人體大量的失血會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的后果，以致威 脅生命。創(chuàng)傷非控制性失血是日常生活中平民死亡的第二位原因，是戰(zhàn)場(chǎng)上的第一死因。因 此，對(duì)于止血材料的研發(fā)一直是國(guó)內(nèi)外關(guān)注的焦點(diǎn)。
[0003] 迄今為止，在外科手術(shù)出血的處理中，臨床上使用的止血材料主要為可降解的天 然聚合物的衍生材料，如明膠海綿、氧化纖維素、微纖維膠原粉末、纖維蛋白膠和膠原海綿。 但是由于它們的種種不足無(wú)法滿(mǎn)足臨床上的廣泛需求(胡幗穎、顧漢卿，止血?jiǎng)┗A(chǔ)與臨 床應(yīng)用研究新進(jìn)展；透析與人工器官[J] 2010 .6 :21 (2) :29-35)。
[0004] 殼聚糖，又稱(chēng)聚葡萄糖胺(1-4)-2-氨基-P-D葡萄糖，是一種廣泛存在于自然界 的幾丁質(zhì)通過(guò)部分脫乙酰化后得到的線性陽(yáng)離子多糖。由于其本身被認(rèn)為具有良好的生物 相容性、可降解性、抗菌活性和促進(jìn)創(chuàng)口愈合性等優(yōu)點(diǎn)而被廣泛研究。在1983年Malette 等發(fā)表了殼聚糖的止血功能的結(jié)果后，科學(xué)家們開(kāi)始嘗試采用殼聚糖研制止血材料。2002 年9月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了由美國(guó)HemCon Medical Technologies公司生產(chǎn)的HemCon止血產(chǎn) 品，并且此產(chǎn)品于2003年在阿富汗戰(zhàn)爭(zhēng)中被美國(guó)軍方使用。迄今為止，美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn) 了 HemCon止血綁帶、CELOX、Clo-Sur P. A. D等殼聚糖類(lèi)止血產(chǎn)品上市。
[0005] 同時(shí)，也有國(guó)內(nèi)外專(zhuān)利公開(kāi)了對(duì)殼聚糖類(lèi)止血?jiǎng)┑难芯拷Y(jié)果，比如，美國(guó)專(zhuān)利 US4532134涉及了對(duì)殼聚糖材料脫乙酰度、分子量、溶解所用溶劑、溶解后溶液濃度以及溶 液PH等條件的優(yōu)化，制備了殼聚糖止血?jiǎng)?，并通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明了殼聚糖止血?jiǎng)┎粌H具 有良好的止血效果，同時(shí)還具有可以抑制纖維增生、促進(jìn)組織再生等作用。直接使用殼聚 糖為原料進(jìn)行止血海綿制備的專(zhuān)利包括，中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利ZL03153820. 7、200810198164. 4、 201010291789. 2 與中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng) 02109638. 4、200680030822. 8、200110115108. 5、 201110382475. 8、201210545888. 8、201210033793. 8。其中，中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利 201010291789. 2 公開(kāi)了新型的殼聚糖提取方法，在提取的新工藝上自制殼聚糖止血海綿，凍干后得到多 孔易吸收的止血材料，并且通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，此止血材料具有優(yōu)越的止血性能。有研 究發(fā)現(xiàn)，直接使用殼聚糖為原料制備的殼聚糖海綿機(jī)械強(qiáng)度較差，因此陸續(xù)出現(xiàn)了一 些相關(guān)的改進(jìn)方法的專(zhuān)利，比如，中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利200810198164. 4和中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng) 200710115108. 5、02109638. 4、20101048730. 8公開(kāi)了利用其他天然多糖材料與殼聚糖進(jìn)行 混合、制備止血海綿的相關(guān)技術(shù)。但是，相關(guān)制備工藝復(fù)雜并且所得到的止血?jiǎng)駪B(tài)穩(wěn)定性 較差(遇血溶解、或變成凝膠狀)，比如目前研究最多的以殼聚糖與明膠為主要成分制備而 成的多孔止血海綿，易在大量出血的傷口處溶解，無(wú)法發(fā)揮凝血作用（吳斌，孫云等.一種 用于輔料的止血海綿制備方法[P].中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)201210545888. 8，2012-12-14)。
[0006] 為了解決上述問(wèn)題，使用交聯(lián)劑對(duì)殼聚糖進(jìn)行交聯(lián)而制備止血?jiǎng)┑募夹g(shù)得到了發(fā) 展，比如專(zhuān)利CN9110678. 4公開(kāi)了將甘油加入甲殼素溶液中，再用甲醛進(jìn)行交聯(lián)固化，冷凍 成型后洗去甲醛切片封裝的技術(shù)。據(jù)稱(chēng)，利用此方法所制得的止血海綿質(zhì)地柔軟，與人體有 良好的組織相容性、無(wú)毒，對(duì)創(chuàng)面無(wú)刺激；專(zhuān)利CN03112762. 2也提供了一種用殼聚糖等多 糖為原料使用戊二醛、或甲醛進(jìn)行交聯(lián)制備海綿的方法?？墒?，這些專(zhuān)利中所涉及使用的交 聯(lián)劑本身具有毒性。除此之外，中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)201110382475. 8、201210033793. 8公開(kāi)了添 加凝血酶等生物活性因子、抑菌劑、增塑劑以及發(fā)泡劑在殼聚糖止血海綿中的制備技術(shù)。
[0007] 綜上所述，從目前所公開(kāi)的殼聚糖止血材料制備技術(shù)來(lái)看，由于種種原因還無(wú)法 完全滿(mǎn)足臨床的需求。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于提供共價(jià)交聯(lián)形成的殼聚糖止血材料及其制備方法。
[0009] 本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是： 共價(jià)交聯(lián)形成的殼聚糖止血材料，其是利用交聯(lián)劑對(duì)殼聚糖通過(guò)共價(jià)鍵進(jìn)行化學(xué)交聯(lián) 得到；所述的交聯(lián)劑為聚乙二醇二縮水甘油醚。
[0010] 共價(jià)交聯(lián)形成的殼聚糖止血材料的制備方法，步驟如下： 1) 將殼聚糖制成水溶液； 2) 將交聯(lián)劑加入殼聚糖水溶液中，充分?jǐn)嚢杌旌希缓蟮谷肽＞咧?，冷凍干燥即可?所述的交聯(lián)劑為聚乙二醇二縮水甘油醚。
[0011] 所述的聚乙二醇二縮水甘油醚的化學(xué)式為：

【權(quán)利要求】
1. 共價(jià)交聯(lián)形成的殼聚糖止血材料，其特征在于：其是利用交聯(lián)劑對(duì)殼聚糖通過(guò)共價(jià) 鍵進(jìn)行化學(xué)交聯(lián)得到；所述的交聯(lián)劑為聚乙二醇二縮水甘油醚。
2. 權(quán)利要求1所述的共價(jià)交聯(lián)形成的殼聚糖止血材料的制備方法，其特征在于：步驟 如下： 1) 將殼聚糖制成水溶液； 2) 將交聯(lián)劑加入殼聚糖水溶液中，充分?jǐn)嚢杌旌?，然后倒入模具中，冷凍干燥即可? 所述的交聯(lián)劑為聚乙二醇二縮水甘油醚。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的共價(jià)交聯(lián)形成的殼聚糖止血材料的制備方法，其特征在于： 所述的聚乙二醇二縮水甘油醚的化學(xué)式為：
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的共價(jià)交聯(lián)形成的殼聚糖止血材料的制備方法，其特征在于： n=l-20〇
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的共價(jià)交聯(lián)形成的殼聚糖止血材料的制備方法，其特征在于： 聚乙二醇二縮水甘油醚與殼聚糖分子中單糖單位的摩爾比例為0.001
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的共價(jià)交聯(lián)形成的殼聚糖止血材料的制備方法，其特征在于： 殼聚糖溶液為用水溶液、含有機(jī)溶劑的水溶液、或酸水溶液配制成的殼聚糖水溶液，其中， 使用的酸為有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的共價(jià)交聯(lián)形成的殼聚糖止血材料的制備方法，其特征在于： 殼聚糖溶液為通過(guò)殼聚糖溶于醋酸水溶液中制成。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的共價(jià)交聯(lián)形成的殼聚糖止血材料的制備方法，其特征在于： 所述的殼聚糖溶液中，殼聚糖的濃度為1% - 3% (w/v)。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的共價(jià)交聯(lián)形成的殼聚糖止血材料的制備方法，其特征在于： 所述的醋酸溶液中，醋酸的濃度為1% - 3% (v/v)。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的共價(jià)交聯(lián)形成的殼聚糖止血材料的制備方法，其特征在于： 所述模具的材質(zhì)為聚四氟乙烯鍍膜的鋁板材質(zhì)。
【文檔編號(hào)】A61L15/44GK104474575SQ201410727955
【公開(kāi)日】2015年4月1日 申請(qǐng)日期:2014年12月3日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月3日
【發(fā)明者】黃山凌子, 胡碧煌 申請(qǐng)人:廣州肽萊醫(yī)藥科技有限公司