一種速釋型龍血竭栓劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種速釋型龍血竭栓劑，屬于藥物生產(chǎn)【技術(shù)領(lǐng)域】，本發(fā)明克服已有技術(shù)的缺陷，提供一種速釋型龍血竭栓劑的制備工藝。本發(fā)明采用羥丙基-β-環(huán)糊精的水溶液與龍血竭的有機(jī)溶液進(jìn)行包合，使分子態(tài)的龍血竭溶液與分子態(tài)的羥丙基-β-環(huán)糊精溶液完全充分作用，形成良好的龍血竭包合物，極大改善龍血竭溶出性能，具有顯著的速釋效果。本發(fā)明栓劑能滿足要求速釋釋藥快速抑制如鎮(zhèn)痛、抗炎、止血等癥狀的要求。
【專利說明】一種速釋型龍血竭栓劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物生產(chǎn)【技術(shù)領(lǐng)域】，具體為涉及一種速釋型龍血竭栓劑及制備技術(shù)?！颈尘凹夹g(shù)】
[0002]龍血竭俗名血竭、麒麟竭。其原植物來源龍舌蘭科的龍血樹屬、棕櫚科的黃藤樹屬、大戟科的巴豆屬、豆科的青龍木屬等。具有定痛止血、斂瘡生肌、促進(jìn)創(chuàng)面表皮修復(fù)、抗菌消炎等功能，在臨床上有廣泛的應(yīng)用，如治療心腦血管疾病、腫瘤，糖尿病、消化道出血、褥瘡、結(jié)腸炎、痔瘡等。在龍血竭的多種劑型中，龍血竭栓劑主要用于痔瘡的治療。
[0003]龍血竭主要含有黃酮、酚類成分，脂溶性強(qiáng)，水溶解性極差。在專利00113054.4中，對(duì)血竭栓劑的藥物制備進(jìn)行了詳細(xì)的闡述，采用龍血竭與輔料脂溶性基質(zhì)混懸制成栓劑，或加入高分子材料如乙基纖維素、β -環(huán)糊精改性后的血竭，再與脂溶性基質(zhì)混懸均勻制成栓劑。在專利200510109197.3中，對(duì)血竭栓劑的制備工藝采用微粉化(過100目-200目篩)，然后再與水溶性栓劑基質(zhì)如PEG類或脂溶性栓劑基質(zhì)如半合成脂肪酸脂、可可脂等制成適宜的栓劑。在專利02142359.8中，僅公開了一種采用β -環(huán)糊精與血竭的乙醇溶液制備包合物的方法以改進(jìn)龍血竭的溶解性；在專利申請(qǐng)03135147.6中，也僅公開一種采用水或醇與羥丙基-β -環(huán)糊精研磨成9.1%-91%糊狀物，再與龍血竭浸膏研磨至糊狀物，從而實(shí)現(xiàn)龍血竭改性的方法；在專利00114031.0中，則公開了一種血竭與α、β、或gamma-環(huán)糊精制備固體分散體的方法；在專利200710021457.0中，則公開了無有機(jī)溶劑水溶液法制備血竭的β -環(huán)糊精、羥丙基-β -環(huán)糊精、璜丁基-β -環(huán)糊精的方法。
[0004]現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已證實(shí)直 腸的周圍有豐富的動(dòng)脈、靜脈、淋巴叢，直腸粘膜具有很強(qiáng)的吸收功能。直腸給藥，藥物混合于直腸分泌液中，通過腸粘膜被吸收，其傳輸途徑大致有三:其一，由直腸中靜脈、下靜脈和肛門靜脈直接吸收進(jìn)入大循環(huán)，因不經(jīng)過肝臟從而避免了肝臟的首過解毒效應(yīng)，提高血藥濃度；其二，由直腸上靜脈經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，代謝后再參與大循環(huán)；其三，直腸淋巴系統(tǒng)也吸收部分藥物。三條途徑均不經(jīng)過胃和小腸，避免了酸、堿消化酶對(duì)藥物的影響和破壞作用，亦減輕藥物對(duì)胃腸道的刺激，因而直腸給藥不僅在直腸肛門起局部作用，同時(shí)亦大大地提高了藥物的生物利用度，從而起到全身作用。
[0005]栓劑作用于直腸，直腸中分泌液僅l_3ml，所以，如果藥物水活性差，溶解量少，吸收也少。對(duì)于難溶性藥物，若不對(duì)其溶解性能進(jìn)行改善，將造成藥效難以發(fā)揮，浪費(fèi)血竭這一珍貴的藥用資源，還將對(duì)患者造成延誤。在藥物制劑領(lǐng)域，速釋制劑與緩釋、控釋制劑作用機(jī)理在藥代動(dòng)力學(xué)上是完全不同兩種釋藥方式，緩釋控釋是指藥物釋放有控制的緩慢釋放，從而實(shí)現(xiàn)較普通制劑長(zhǎng)久、平穩(wěn)的藥物濃度。速釋指藥物與普通制劑比，具有明顯的更快的釋藥速度，從而使藥物得以快速發(fā)揮作用。要達(dá)到不同制劑方式釋藥行文，其制備技術(shù)各自的要求迥然不同。在專利00113054.4中，僅提供了使用緩釋材料β-環(huán)糊精包裹血竭制備栓劑的方法，對(duì)一些要求速釋釋藥快速抑制如鎮(zhèn)痛、抗炎、止血等癥狀的要求上存在根本的不足。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的在于克服已有技術(shù)的缺陷，提供一種速釋型龍血竭栓劑，增加助劑，改善龍血竭過差的水溶解性質(zhì)，從而制備更快發(fā)揮藥物療效的速釋型龍血竭栓劑；本發(fā)明速釋型龍血竭栓劑由藥物活性成分龍血竭的羥丙基_β環(huán)糊精包合物和栓劑基質(zhì)制備成，每枚栓劑中龍血竭的含量為2-800mg。
[0007]所述龍血竭與栓劑基質(zhì)的重量比為1: 1-100，龍血竭與羥丙基-β-環(huán)糊精的重量比為1: 1-100。
[0008]栓劑基質(zhì)為脂溶性或/和水溶性基質(zhì)，均為常規(guī)制備栓劑使用的基質(zhì)。脂溶性基質(zhì)選自合成或半合成脂肪酸甘油酯、可可脂、S40、硬脂酸丙二醇脂、香果脂、半合成棕櫚油酯、單硬脂酸甘油脂、硬脂酸等；水溶性基質(zhì)選自各型號(hào)聚乙二醇(200-10000)、泊洛沙姆。
[0009]本發(fā)明中所述有機(jī)溶劑為乙醇和/或丙酮、或者乙醇水溶液、或者丙酮水溶液。
[0010]本發(fā)明速釋型龍血竭栓劑的釋藥速度>40% (5min)。
[0011]本發(fā)明另一目的是提供速釋型龍血竭栓劑的制備方法，具體操作如下:
(I)采用水(30-100°C)溶解羥丙基-β環(huán)糊精制得質(zhì)量百分比濃度為1%_90%羥丙基-β -環(huán)糊精的水溶液，龍血竭與有機(jī)溶劑按質(zhì)量比為1:1-1:30的比例混合制得龍血竭有機(jī)溶液；然后將龍血竭有機(jī)溶液加入羥丙基環(huán)糊精水溶液中，在溫度30-10(TC條件下進(jìn)行包合，包合完成后，干燥即得龍血竭的羥丙基_β環(huán)糊精包合物，其中龍血竭與羥丙基-β_環(huán)糊精的重量比 1:1_100，干燥方法有:冷凍干燥、烘箱熱風(fēng)干燥、紅外干燥、微波干燥、流化干燥以及噴霧干燥等；
(2 )將栓劑基質(zhì)加熱溶解后，加入龍血竭的羥丙基-β環(huán)糊精包合物，攪拌或均質(zhì)均勻后，倒入栓模，冷卻后取出即得速釋型龍血竭栓劑。
[0012]羥丙基-β-環(huán)糊精是β-環(huán)糊精C2、C3和CS位的羥基被羥丙基取代生成的衍生物。其與環(huán)糊精最大的差異即為其水溶解性，羥丙基環(huán)糊精水中溶解度為>50(25°C，g/100ml，超過50g溶液發(fā)粘稠)，是β -環(huán)糊精水中溶解度1.85 (25°C, g/100ml)的27倍，上述特性的差異直接造成其2種龍血竭包合物的溶解性能差異，羥丙基_β -環(huán)糊精龍血竭包合物在水中的溶解度遠(yuǎn)比β -環(huán)糊精龍血竭包合物大，使龍血竭栓劑由專利00113054.4中緩釋控釋型，轉(zhuǎn)變?yōu)樗籴屝妄堁咚?，從而獲得完全不同的釋藥行為，以期獲得對(duì)需快速發(fā)揮藥物作用的癥狀治療。
[0013]在專利申請(qǐng)03135147.6中公開的采用水或醇與羥丙基-β -環(huán)糊精研磨成
9.1%_91%糊狀物，再與龍血竭浸膏研磨至糊狀物，從而實(shí)現(xiàn)龍血竭改性的方法。該方法采用的研磨法，由于龍血竭及羥丙基_β -環(huán)糊精均未能以溶液狀態(tài)形成自由的分子，藥物客體分子與羥丙基-β-環(huán)糊精不能充分接觸，包合物的形成與本申請(qǐng)采用的水溶液方法不同。在專利申請(qǐng)00114031.0和02142359.8中，則公開了一種血竭與α、β、或Y -環(huán)糊精制備固體分散體或包合物的方法，兩申請(qǐng)中為了更好形成包合物，都有采用水溶液法，使藥物及環(huán)糊精都預(yù)先予以溶解再進(jìn)行包合，但采用的包合體環(huán)糊精溶解性均遠(yuǎn)遠(yuǎn)的差于本發(fā)明的羥丙基-β -環(huán)糊精。而在專利200710021457.0中，則公開了用有機(jī)溶劑水溶液法制備血竭的β_環(huán)糊精、羥丙基-β_環(huán)糊精、璜丁基-β_環(huán)糊精的方法，該專利中，基于可能形成的藥物分子-有機(jī)溶劑分子-環(huán)糊精分子三相包合物，而去掉有機(jī)溶劑以形成良好的包合物，在本發(fā)明中，采用熱水溶液溶解羥丙基-β -環(huán)糊精，使用有機(jī)溶劑溶解龍血竭在較高的溫度下進(jìn)行包合，適當(dāng)?shù)陌蠝囟?30-100°C)使有機(jī)溶劑將得以大量的揮發(fā)，從而克服專利200710021457.0中提到的不利于包合物形成的有機(jī)溶劑因素，使得藥物溶液呈分子狀態(tài)與分子態(tài)的羥丙基-β -環(huán)糊精溶液完全充分作用，形成良好的龍血竭包合物。形成包合物后，進(jìn)行干燥粉碎，即得龍血竭的羥丙基_β環(huán)糊精包合物。
[0014]本發(fā)明龍血竭的羥丙基_β環(huán)糊精包合物，采用藥劑學(xué)中制備栓劑的輔料如半合成脂肪酸酯、可可脂等按通常的熔融法，將基質(zhì)加熱熔融后，加入速釋型龍血竭包合物，攪拌或均質(zhì)均勻后，倒入栓模，制成本發(fā)明的速釋型龍血竭栓劑。
[0015]本發(fā)明方法的優(yōu)點(diǎn)和技術(shù)效果:
1.本發(fā)明采用水溶解狀態(tài)的羥丙基-β-環(huán)糊精與有機(jī)溶液溶解的龍血竭在適當(dāng)?shù)臏囟?30-100°C)下進(jìn)行包合，制備得龍血竭的羥丙基-β環(huán)糊精包合物；并將龍血竭的羥丙基_β環(huán)糊精包合物與常規(guī)栓劑基質(zhì)制備成速釋型龍血竭栓劑。
[0016]2.本發(fā)明制備的龍血竭栓劑極大改善龍血竭溶出性能，具有顯著的速釋效果，利于龍血竭更快的發(fā)揮效果。【專利附圖】

【附圖說明】
[0017]圖1為本發(fā)明速釋型龍血竭栓劑釋放行為測(cè)定測(cè)定結(jié)果示意圖。
【具體實(shí)施方式】
[0018]下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不局限于所述內(nèi)容，實(shí)施例中使用試劑如無特殊說明均為常規(guī)市售試劑，使用方法如無特殊說明均為常規(guī)方法。
[0019]實(shí)施例1:本速釋型龍血竭栓劑是由藥物活性成分龍血竭的羥丙基環(huán)糊精包合物和栓劑基質(zhì)半合成脂肪酸脂制備成，本例采用2.0g栓劑模具，每枚栓劑中龍血竭的含量為IOOmg ;龍血竭與半合成脂肪酸脂的重量比為1: 18 ;龍血竭與羥丙基-β_環(huán)糊精的重量比為1:1。
[0020]龍血竭5%
羥丙基-β-環(huán)糊精5%
半合成脂肪酸脂90%
本實(shí)施例速釋型龍血竭栓劑的制備方法如下:
(1)將羥丙基-β-環(huán)糊精加水制成質(zhì)量百分比濃度為30%的羥丙基-β -環(huán)糊精水溶液，加熱至60°C ;另取龍血竭按質(zhì)量比為1:1的比例加入乙醇攪拌，加熱至60°C使溶解，得龍血竭乙醇溶液；將龍血竭乙醇溶液趁熱加至上述羥丙基-β環(huán)糊精水溶液中，保持60°C包合4小時(shí)，包合過程中敞口或抽真空排掉揮發(fā)的乙醇，包合完成后，將包合液進(jìn)行噴霧干燥，即得龍血竭的羥丙基-β環(huán)糊精包合物；
(2)取半合成脂肪酸脂置于水浴上加熱至50°C，使完全融化，加入龍血竭的羥丙基-β_環(huán)糊精包合物，攪拌均勻，均質(zhì)3min，待降至41°C時(shí)，倒入栓劑模具，自然降溫后，即得速釋型龍血竭栓劑。
[0021]本實(shí)施例亦可調(diào)整栓劑模具大小，制備為不同劑量的龍血竭栓，如采用0.8g模具制備為含40mg龍血竭栓劑。[0022]實(shí)施例2:本速釋型龍血竭栓劑是由藥物活性成分龍血竭的羥丙基_β環(huán)糊精包合物和栓劑基質(zhì)制備成，其中栓劑基質(zhì)為半合成脂肪酸脂、S40、泊洛沙姆-188、可可脂、豆磷脂、和甘油；本實(shí)施例采用2.0g栓劑模具，每枚栓劑中龍血竭的含量為600mg ;龍血竭與栓劑基質(zhì)的重量比為1:1 ;龍血竭與羥丙基環(huán)糊精的重量比為1:1.3。
[0023]龍血竭30%
輕丙基_ β _環(huán)糊精40%
半合成脂肪酸脂10%
S405%
泊洛沙姆-1885%
可可脂6%
豆磷脂2%
甘油2%
本實(shí)施例速釋型龍血竭栓劑的制備方法如下:
(1)將羥丙基-β-環(huán)糊精加水制成質(zhì)量百分比濃度為50%的水溶液，加熱至50°C ?’另取龍血竭按質(zhì)量比為1:2的比例加入有機(jī)溶劑(丙酮:乙醇=1:1)攪拌使溶解，得龍血竭有機(jī)溶劑溶液；將龍血竭 有機(jī) 溶液攪拌后加至上述羥丙基-β -環(huán)糊精的水溶液中，保持50°C包合8小時(shí)，包和過程中敞口或抽真空排掉揮發(fā)的乙醇及丙酮，包合完成后，將包合液進(jìn)行冷凍干燥，即得龍血竭的羥丙基_β環(huán)糊精包合物；
(2)取半合成脂肪酸脂、S40、泊洛沙姆-188、可可脂、豆磷脂、甘油，置于水浴上加熱至60°C，使完全融化，加入龍血竭的羥丙基-β環(huán)糊精包合物，攪拌均勻，均質(zhì)3min，待降至41 °C時(shí)，倒入栓劑模具，自然降溫后，即得速釋型龍血竭栓劑。
[0024]本實(shí)施例亦可調(diào)整栓劑模具大小，制備為不同劑量的龍血竭栓，如采用2.67g模具制備為含800mg龍血竭栓劑。
[0025]實(shí)施例3本速釋型龍血竭栓劑是由藥物活性成分龍血竭的羥丙基環(huán)糊精包合物和栓劑基質(zhì)制備成，其中栓劑基質(zhì)為聚乙二醇-1000、單硬脂酸甘油脂、半合成脂肪酸脂和硬脂酸；本實(shí)施例中采用2.0g栓劑模具，每枚栓劑中龍血竭的含量為40mg ;龍血竭與栓劑基質(zhì)的重量比為1:39，龍血竭與羥丙基-β-環(huán)糊精的重量比為1:10。
[0026]龍血竭2%
羥丙基-β-環(huán)糊精20%
聚乙二醇-100042%
單硬脂酸甘油脂5%
半合成脂肪酸脂28%
硬脂酸3%
本實(shí)施例速釋型龍血竭栓劑的制備方法如下:
(I)將羥丙基-β -環(huán)糊精加水制成質(zhì)量百分比溶度為10%的水溶液，加熱至80°C ?’另取龍血竭按質(zhì)量比為1:30的比例加入質(zhì)量百分比濃度為75%的丙酮水溶液攪拌使溶解，得龍血竭有機(jī)溶劑溶液；將龍血竭有機(jī)溶液攪拌后加至上述羥丙基-β -環(huán)糊精的水溶液中，保持70°C包合3小時(shí)，包合過程中敞口或抽真空排掉揮發(fā)的丙酮及水分，包合完成后，將包合液進(jìn)行減壓濃縮，熱風(fēng)干燥，粉碎，即得龍血竭的羥丙基_β環(huán)糊精包合物；(2)取聚乙二醇-1000、單硬脂酸甘油脂、半合成脂肪酸脂、硬脂酸，置于水浴上加熱至60°C，使完全融化，加入龍血竭的羥丙基-β環(huán)糊精包合物，攪拌均勻，均質(zhì)3min，待降至41 °C時(shí)，倒入栓劑模具，自然降溫后，即得速釋型龍血竭栓劑。
[0027]實(shí)施例4本速釋型龍血竭栓劑是由藥物活性成分龍血竭的羥丙基環(huán)糊精包合物和栓劑基質(zhì)制備成，其中栓劑基質(zhì)為香果脂、聚乙二醇200、聚乙二醇10000、半合成棕櫚酸酯和水；本實(shí)施例采用0.41g栓劑模具，每枚栓劑中龍血竭的含量為2mg ;龍血竭與栓劑基質(zhì)的重量比為1:100,龍血竭與輕丙基-β -環(huán)糊精的重量比為1:100。
[0028]龍血竭0.49%
輕丙基_β_環(huán)糊精49%
香果脂35%
聚乙二醇2005%
聚乙二醇100005%
半合成棕櫚酸酯4%
水1.51%
本實(shí)施例速釋型龍血竭栓劑的制備方法如下:
(1)將羥丙基-β-環(huán)糊精加水制成質(zhì)量百分比溶度為10%的水溶液，加熱至80°C ?’另取龍血竭按質(zhì)量比為1:6的比例加入質(zhì)量百分比濃度為75%的乙醇水溶液攪拌使溶解，得龍血竭有機(jī)溶劑溶液；將龍血竭有機(jī)溶液攪拌后加至上述羥丙基-β -環(huán)糊精的水溶液中，保持100°C包合0.5小時(shí)，包合過程中敞口或抽真空排掉揮發(fā)的乙醇及水分，包合完成后，將包合液進(jìn)行噴霧干燥，即得龍血竭的羥丙基_β環(huán)糊精包合物；
(2)取香果脂、聚乙二醇200、聚乙二醇10000、半合成棕櫚酸酯和水，置水浴上加熱至60°C，使完全融化，加入龍血竭的羥丙基-β環(huán)糊精包合物，攪拌均勻，均質(zhì)3min，待降至40°C時(shí)，倒入栓劑模具，自然降溫后，即得速釋型龍血竭栓劑。
[0029]按中國(guó)藥典2010年版附錄栓劑項(xiàng)下的方法，測(cè)定上述產(chǎn)品的融變時(shí)限:實(shí)施例1、
2、3、4的時(shí)限均合格，小于30min。
[0030]有機(jī)溶劑殘留檢測(cè)，按照中國(guó)藥典2010年版附錄VIII P殘留溶劑測(cè)定第一法，精密稱取本品包合物中間品及成品lg，置IOml量瓶中，加水溶解至刻度，精密量取Iml至頂空瓶中，精密加水1ml，搖勻，密封，乙醇?xì)埩袅康谝环庀嗌V法進(jìn)行檢測(cè)，本品包合物中間品乙醇及丙酮的均小于0.01%，該量遠(yuǎn)低于規(guī)定的0.5%限度；同時(shí)證明本發(fā)明的包合物避免了形成藥物-有機(jī)溶劑-羥丙基-β -環(huán)糊精的三相包合物。
[0031]釋藥速度測(cè)定，取上述實(shí)施例制得的栓劑，按中國(guó)藥典附錄溶出度測(cè)定方法一的轉(zhuǎn)籃法，在37°C、900ml水中，以50轉(zhuǎn)/分鐘轉(zhuǎn)速測(cè)定釋放行為，對(duì)比按實(shí)施例1制備的β -環(huán)糊精及不加入環(huán)糊精微粉化(200目)龍血竭栓，溶出含量檢測(cè)指標(biāo)性成分為龍血素Α，檢測(cè)方法為用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；冰醋酸溶液(I — 90)-乙腈(61:39)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為260nm，釋放行為測(cè)定結(jié)果見表1 ;
表1:速釋型龍血竭栓劑及其他類型龍血竭栓劑的溶出釋放度
【權(quán)利要求】
1.一種速釋型龍血竭栓劑，其特征在于:其由藥物活性成分龍血竭的羥丙基-β環(huán)糊精包合物和栓劑基質(zhì)制備成，每枚栓劑中龍血竭的含量為2-800mg。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的速釋型龍血竭栓劑，其特征在于:龍血竭與栓劑基質(zhì)的重量比為1: 1-1OO,龍血竭與輕丙基-β -環(huán)糊精的重量比為1: 1_100。
3.權(quán)利要求1或2中所述的速釋型龍血竭栓劑的制備方法，其特征在于具體步驟如下: (1)采用水溶解羥丙基-β環(huán)糊精制得質(zhì)量百分比濃度為1%_90%的羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液，龍血竭與有機(jī)溶劑按質(zhì)量比為1:1-1:30的比例混合制得龍血竭有機(jī)溶液；然后將龍血竭有機(jī)溶液加入羥丙基-β環(huán)糊精水溶液中，在溫度30-10(TC條件下進(jìn)行包合，包合完成后，干燥即得龍血竭的羥丙基_β環(huán)糊精包合物； (2)將栓劑基質(zhì)加熱溶解后，加入龍血竭的羥丙基_β環(huán)糊精包合物，攪拌或均質(zhì)均勻后，倒入栓模，冷卻后取出即得速釋型龍血竭栓劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的 速釋型龍血竭栓劑的制備方法，其特征在于:有機(jī)溶劑為乙醇和/或丙酮、或者乙醇水溶液、或者丙酮水溶液。
【文檔編號(hào)】A61K9/02GK103893485SQ201410149055
【公開日】2014年7月2日 申請(qǐng)日期:2014年4月15日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月15日
【發(fā)明者】楊紅衛(wèi), 陳植和, 張?jiān)? 楊軍, 章楊杰, 許銀鳳, 張金麗, 婁憶川, 謝秋霞, 黃文俊, 高攀 申請(qǐng)人:云南經(jīng)濟(jì)管理職業(yè)學(xué)院