5-酰基-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶類化合物對胰腺及相關(guān)癌癥的治療作用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了抑制胰腺癌細(xì)胞或其他由音猬因子(Sonic hedgehog)驅(qū)使的癌細(xì)胞生長的方法。所述方法包括將細(xì)胞暴露于式I的5-酰基-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶類化合物。
【專利說明】5-酰基-6, 7-二氫噻吩并[3, 2-c]吡啶類化合物對胰腺及 相關(guān)癌癥的治療作用
[0001] 對聯(lián)邦政府贊助的研究的權(quán)利的聲明
[0002] 本發(fā)明獲得政府支持，按照美國國立衛(wèi)生研究院（NationalInstitutesof Health)授予的合同No.GM57966和CA158474進(jìn)行。因此，美國政府擁有本發(fā)明的一定權(quán) 利。
[0003] 相關(guān)申請的交叉引用
[0004] 本申請要求于2012年3月23日提交的美國臨時專利申請61/614, 954的優(yōu)先權(quán)， 并將該申請通過引用方式并入本文。 發(fā)明領(lǐng)域
[0005] 本發(fā)明涉及5-酰基-6, 7-二氫噻吩并[3, 2-c]吡啶類，其用于胰腺癌和其他與刺 猜蛋白異常表達(dá)相關(guān)的癌癥的治療。
[0006] 發(fā)明背景
[0007] 胰腺癌是全球第4大癌癥死因，且其預(yù)后較差。對于所有階段的胰腺癌患者，其1 年和5年相對存活率分別為25%和6% ;局部晚期疾病和轉(zhuǎn)移性疾病的中位生存期分別約 為10個和6個月，該數(shù)據(jù)共同代表超過80 %的個體。據(jù)估計，2012年美國將有43, 920例 新增病例和37, 390例死亡病例。
[0008] 刺猬因子（Hedgehog,Hh)和音猬因子（SonicHedgehog,Shh)為胚胎發(fā)育過程中 介導(dǎo)生長和圖式發(fā)育（patterning)的信號蛋白。這些蛋白作為形態(tài)發(fā)生素形成長距和短 距信號傳導(dǎo)梯度。Hh在蒼蠅中表達(dá)，同時脊椎動物表達(dá)3個家族成員：音猬因子（Shh)JP 度刺猬因子及沙漠刺猬因子，其中對Shh的研究最為深入。Shh調(diào)節(jié)肢體發(fā)育、細(xì)胞增殖 和分化。在成體組織中，Shh的異常表達(dá)或傳導(dǎo)涉及多種人類癌癥的生物發(fā)生，包括髓母 細(xì)胞瘤、基底細(xì)胞癌、肝癌、胰腺癌以及泌尿生殖器腫瘤[參見PascadiMagliano，M.，and Hebrok,Μ· (2003)Hedgehogsignallingincancerformationandmaintenance,NatRev Cancer3, 903-911.]。
[0009] 刺猬蛋白經(jīng)歷一套獨特的翻譯后加工反應(yīng)。Shh被合成為45kDa的前體,其通過 分泌途徑運輸。信號序列移除后，Shh自我分裂產(chǎn)生一個19kDa的氨基末端信號分子ShhN。 此反應(yīng)過程中，膽固醇被連接至ShhN的羧基端。此外ShhN的氨基末端半胱氨酸殘基通過 棕櫚酰化被修飾。與幾乎全部其他已知的棕櫚酰化的蛋白質(zhì)不同，棕櫚酸（palmitate)通 過酰胺鍵與ShhN的氨基末端連接。Hh和Shh的棕櫚?；瘜τ行У拈L距和短距信號傳導(dǎo)是 十分關(guān)鍵的。氨基末端半胱氨酸突變?yōu)榻z氨酸或丙氨酸產(chǎn)生的突變蛋白質(zhì)在體內(nèi)或體外具 有微弱活性或無活性。棕櫚酸與Shh的連接是通過多通道膜蛋白Hhat(刺猬?；D(zhuǎn)移酶） 催化的。Hhat是膜結(jié)合0-?；D(zhuǎn)移酶（MBOAT)家族的成員。大多MBOAT家族成員催化長 鏈脂肪酸轉(zhuǎn)化為脂類的羥基；然而，Hhat為將脂肪酸轉(zhuǎn)化為蛋白底物的三個MBOAT蛋白之 一。在各情況中，底物蛋白的脂肪酸修飾對其信號傳導(dǎo)功能是必不可少的。
[0010] 正常成體胰腺不表達(dá)Shh。然而，異常Shh表達(dá)可發(fā)生在成熟胰腺中，這在促使胰 腺癌發(fā)生中起決定作用[參見Morton,J.P·，andLewis,B.C. (2007)"Shhsignalingand pancreaticcancer:implicationsfortherapy?，'，CellCycle6, 1553-1557. ]〇Shh 的異常表達(dá)驅(qū)使胰腺癌細(xì)胞的增殖和胰腺上皮內(nèi)腫瘤的形成，其中刺猬信號傳導(dǎo)是全部人 類胰腺癌中所改變的核心途徑之一。胰腺癌小鼠模型揭示，Shh與活化的K-Ras協(xié)同起作 用促使和維持腫瘤形成，同時抑制Shh信號傳導(dǎo)可阻斷胰腺癌侵襲和轉(zhuǎn)移[參見Olive等 人，(2009)"InhibitionofHedgehogsignalingenhancesdeliveryofchemotherapy inamousemodelofpancreaticcancer"，Science324, 1457-1461 和Feldmann等人， (2007)"Blockadeofhedgehogsignalinginhibitspancreaticcancerinvasionand metastases:anewparadigmforcombinationtherapyinsolidcancers，'，Cancer Res.67, 2187-2196.]。
[0011] 因此，急切需要治療胰腺癌的新療法。我們在本文中描述了Hhat抑制劑，其阻斷 Shh棕櫚酰化，因此提供了有效治療胰腺癌的機(jī)會。
[0012] 發(fā)明概述
[0013] 本發(fā)明的化合物用作抗癌劑，尤其適用于由Shh驅(qū)使的癌癥的治療，如胰腺癌、胃 癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、骨肉瘤和小細(xì)胞肺癌。
[0014] 一方面，本發(fā)明涉及式I的化合物
[0015]
【權(quán)利要求】
1. 一種下式的化合物 其中
R1和R2獨立地選自H、鹵素、（C1-C4)烴基、（C 1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基 和硝基； R3選自（C1-Cltl)烴基、（C1-C 6)氧雜烷基和雜環(huán)基烷基； R4選自H、甲基、鹵代甲基、二鹵代甲基和三鹵代甲基；和 A為苯基或5-或6-元的雜芳環(huán)； 條件是， (a) 當(dāng)R3為環(huán)丙基、R4為H以及A為苯基時，R1、R2和A的組合不能產(chǎn)生4-叔丁基苯 基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、2-甲基苯基、4-氯苯基、苯基、4-氟苯基或2, 4-二氯苯基； 和 (b) 當(dāng)R3為環(huán)己基、R4為H以及A為苯基時，R1、R2和A的組合不能產(chǎn)生2-甲基苯基 或2, 4-二氯苯基。
2. -種藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和下式的化合物
其中 R1和R2獨立地選自H、鹵素、（C1-C4)烴基、（C 1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基 和硝基； R3選自（C1-Cltl)烴基、（C1-C 6)氧雜烷基和雜環(huán)基烷基； R4選自H、甲基、鹵代甲基、二鹵代甲基和三鹵代甲基；且 A為苯基或5-或6-元的雜芳環(huán)。
3. 如權(quán)利要求1或2的化合物或組合物，其中A選自吡咯烷、呋喃、噻吩和吡啶。
4. 如權(quán)利要求3的化合物或組合物，其中為R1為H且R2為H或甲基。
5. 如權(quán)利要求4的化合物或組合物，其中A為吡啶。
6. 如權(quán)利要求1或2的化合物或組合物，其中A為苯基。
7. 如權(quán)利要求6的化合物或組合物，其中R1位于苯基與噻吩并[3, 2-c]吡啶結(jié)合點的 鄰位，R2位于苯基與噻吩并[3, 2-c]吡啶結(jié)合點的對位。
8. 如權(quán)利要求7的化合物或組合物，其中R1為H或甲基，R2選自H、甲基、甲氧基、氯和 弗I。
9. 如權(quán)利要求7的化合物或組合物，其中R1和R2相同，并選自H和鹵素。
10. 如權(quán)利要求1或2的化合物或組合物，其中R3選自（C1-Cltl)烷基、（C 1-C6)氧雜烷 基和雜環(huán)基燒基。
11. 如權(quán)利要求1或2的化合物或組合物，其中R3選自（C3-C6)烷基、（C 3-C6)烯基、 (C3-C6)環(huán)烷基、(C「C6)氧雜烷基、呋喃基（C「C4)烷基、噻吩基（C「C 4)烷基、吡咯基（C「C4) 烷基、吡咯烷基（C1-C4)烷基和四氫呋喃基（C1-C4)烷基。
12. 如權(quán)利要求11的化合物或組合物，其中R3選自（C3-C6)烷基、甲氧基乙基、甲氧基 丙基、乙氧基丙基、異丙基、環(huán)丙基、稀丙基和咲喃基甲基。
13. 如權(quán)利要求1或2的化合物或組合物，其中R4為氫。
14. 如權(quán)利要求1或2的化合物或組合物，其中R1位于苯基與噻吩并[3, 2-c]吡啶結(jié) 合點的間位。
15. 如權(quán)利要求14的化合物或組合物，其中R1為甲基，R2為氫。
16. -種用于治療患有由Shh驅(qū)使的癌癥的患者的方法，其包括對所述患者給予治療 有效量的下式的化合物
其中 R1和R2獨立地選自H、鹵素、（C1-C4)烴基、（C 1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基 和硝基； R3選自（C1-Cltl)烴基、（C1-C 6)氧雜烷基和雜環(huán)基烷基； R4選自H、甲基、鹵代甲基、二鹵代甲基和三鹵代甲基；且 A為苯基或5-或6-元的雜芳環(huán)。
17. 如權(quán)利要求16的方法，其中所述癌癥選自胰腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、骨肉瘤 和小細(xì)胞肺癌。
18. 如權(quán)利要求1或2的化合物或組合物的用途，其用于制備治療由Shh驅(qū)使的癌癥的 藥物。
19. 如權(quán)利要求18的用途，其中所述癌癥選自胰腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、骨肉瘤 和小細(xì)胞肺癌。
【文檔編號】A61K31/444GK104364257SQ201380025406
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2013年3月14日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月23日
【發(fā)明者】M·D·雷士, J·F·格利克曼, E·彼得洛娃, O·奧爾費利 申請人:紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心, 洛克菲勒大學(xué)