包含二甲雙胍和dpp-4抑制劑或sglt-2抑制劑的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及包含DPP-4抑制劑藥物和/或SGLT-2抑制劑藥物和二甲雙胍XR的固定劑量復方制劑的藥物組合物，其制備方法，和其治療具體疾病的用途。
【專利說明】包含二甲雙胍和DPP-4抑制劑或SGLT-2抑制劑的藥物組合 物
[0001] 本發(fā)明涉及包含DPP-4抑制劑藥物（尤其1-[(4_甲基-喹唑啉-2-基）甲 基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基）-8- (3- (R)-氨基-哌啶-1-基）-黃嘌呤，也稱為利 格列?。╨inagliptin))和/或SGLT-2抑制劑藥物（尤其1-氯-4- ( β -D-吡喃葡萄 糖-1-基）-2-[4- ((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-芐基]-苯，在文中也稱為化合物"Α"）和 呈緩釋形式的二甲雙胍（尤其鹽酸二甲雙胍）（二甲雙胍XR)的固定劑量復方制劑（fixed dose combination，F(xiàn)DC)的藥物組合物；其制備方法，和其在治療某些疾病中的用途。
[0002] 具體地，本發(fā)明涉及任選地密封包衣或屏障包衣的藥物組合物，該組合物包含呈 緩釋形式的鹽酸二甲雙胍的固定劑量復方制劑，其還通過呈速釋形式的1-[(4-甲基-喹唑 啉-2-基）甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基）-8- (3- (R)-氨基-哌啶-1-基）-黃嘌呤 (利格列?。┖?或1-氯-4- ( β -D-批喃葡萄糖-1-基）-2- [4- ((S)-四氫呋喃-3-基氧 基）-芐基]-苯（化合物"Α"）包衣。
[0003] 此外，本發(fā)明涉及藥物組合物，尤其固體制劑（例如口服固體劑型，例如片劑），其 包含或基本由下列所組成：
[0004] a)內(nèi)部緩釋核心，其包含二甲雙胍（尤其鹽酸二甲雙胍）和一種或多種賦形劑；
[0005] b)任選的中間密封包衣和/或屏障包衣；和
[0006] C)外部速釋包衣，其包含至少一種選自以下的活性藥物成分：
[0007] DPP-4抑制劑（優(yōu)選利格列?。┖?br> [0008] SGLT-2抑制劑（優(yōu)選化合物"A"）；
[0009] 和一種或多種賦形劑。
[0010] 在更詳細的方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，尤其選定的二肽基肽酶4ΦΡΡ-4)抑制 劑（優(yōu)選利格列汀，尤其呈速釋形式）和呈緩釋形式的二甲雙胍（尤其鹽酸二甲雙胍）（二 甲雙胍XR)的固體制劑（例如口服固體劑型，例如片劑）。在該方面的實施方式中，本發(fā)明 涉及藥物組合物，尤其固體制劑（例如口服固體劑型，例如片劑），其包含一種任選地密封 包衣和/或屏障包衣的呈緩釋形式的鹽酸二甲雙胍的固定劑量復方制劑，其還通過呈速釋 形式的利格列汀包衣。
[0011] 在另一更詳細的方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，尤其選定的SGLT-2抑制劑（優(yōu)選 1-氯-4- ( β -D-批喃葡萄糖-1-基）-2- [4- ((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-芐基]-苯，尤其 呈速釋形式）和呈緩釋形式的二甲雙胍（尤其鹽酸二甲雙胍）（二甲雙胍XR)的固體制劑 (例如口服固體劑型，例如片劑）。在該方面的實施方式中，本發(fā)明涉及藥物組合物，尤其固 體制劑（例如口服固體劑型，例如片劑），其包含一種任選地密封包衣和/或屏障包衣的呈 緩釋形式的鹽酸二甲雙胍的固定劑量復方制劑，其還通過呈速釋形式的1-氯-4-(β -D-批 喃葡萄糖-1-基）-2- [4- ((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-芐基]-苯包衣。
[0012] 在其他更詳細的方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，尤其固體制劑（例如口服固體劑 型，例如片劑），其包含：
[0013] 包含呈緩釋形式的二甲雙胍（尤其鹽酸二甲雙胍）和一種或多種賦形劑的第一組 分、部分或組合物，和
[0014] 包含選定的二肽基肽酶4ΦΡΡ-4)抑制劑（優(yōu)選利格列汀），尤其呈速釋形式，和一 種或多種賦形劑的第二組分、部分或組合物。
[0015] 具體地，本發(fā)明涉及藥物組合物，尤其固體制劑（例如口服固體劑型，例如片劑）， 其包含任選地密封包衣和/或屏障包衣的呈緩釋形式的鹽酸二甲雙胍，其還通過呈速釋形 式的利格列汀包衣。
[0016] 在其他更詳細的方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，尤其固體制劑（例如口服固體劑 型，例如片劑），其包含：
[0017] 包含呈緩釋形式的二甲雙胍（尤其鹽酸二甲雙胍）和一種或多種賦形劑的第一組 分、部分或組合物，和
[0018] 包含選定的SGLT-2抑制劑（優(yōu)選1-氯-4-(β-?-吡喃葡萄 糖-1-基）-2- [4- ((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-芐基]-苯），尤其呈速釋形式，和一種或多 種賦形劑的第二組分、部分或組合物。
[0019] 具體地，本發(fā)明涉及藥物組合物，尤其固體制劑（例如口服固體劑型，例如片劑）， 其包含任選地密封包衣和/或屏障包衣的呈緩釋形式的鹽酸二甲雙胍，其還通過呈速釋形 式的1-氯-4- ( β -D-批喃葡萄糖-1-基）-2- [4- ((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-芐基]-苯 包衣。
[0020] 在其他更加詳細的方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，尤其固體制劑（例如口服固體 劑型，例如片劑），其包含或基本由以下組成：
[0021] a)內(nèi)部緩釋核心，其包含二甲雙胍（尤其鹽酸二甲雙胍）和一種或多種賦形劑，
[0022] bi)任選的密封包衣，
[0023] bii)任選的屏障包衣，和
[0024] c)速釋包衣，其包含選定的二肽激肽酶4 (DPP-4)抑制劑（優(yōu)選利格列汀）和一種 或多種賦形劑。
[0025] 在另一更加詳細的方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，尤其固體制劑（例如口服固體 劑型，例如片劑），其包含或基本由以下組成：
[0026] a)內(nèi)部緩釋核心，其包含二甲雙胍（尤其鹽酸二甲雙胍）和一種或多種賦形劑，
[0027] bi)任選的密封包衣，
[0028] bii)任選的屏障包衣，和
[0029] c)速釋包衣，其包含選定的SGLT-2抑制劑（優(yōu)選1-氯-4-(β-?-批喃葡萄 糖-1-基）-2- [4- ((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-芐基]-苯）和一種或多種賦形劑。
[0030] 具體地，本發(fā)明的藥物組合物包含含有可溶脹和/或緩釋物質(zhì)的鹽酸二甲雙胍的 內(nèi)部核心制劑。
[0031] 在一個實施方式中，本發(fā)明的藥物組合物包含內(nèi)部緩釋核心，其為包含鹽酸二甲 雙胍、可溶脹和/或緩釋物質(zhì)和一種或多種其它賦形劑的制劑（例如基質(zhì)制劑）。
[0032] 具體地，本發(fā)明的藥物組合物包含呈速釋聚合物膜的活性藥物成分（API)(利格 列汀和/或1-氯-4- ( β -D-吡喃葡萄糖-1-基）-2-[4- ((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-芐 基]-苯）的外部包衣。
[0033] 鹽酸二甲雙胍核心的緩釋機理可基于可膨脹的聚合物膨脹制劑，其增加胃潴留并 延長藥物從基質(zhì)釋放。
[0034] 該鹽酸二甲雙胍核心然后可為膜包衣的（噴霧包衣的），該包衣至多有4層（例 如屏障包衣層（barrier coat layer)、速釋活性包衣層（i_ediate-release active coat layer)、著色包衣層（color coat layer)、最終包衣層（final coat))，其中之 一（活性包衣層）含有活性藥物成分（API)(利格列汀或1-氯-4-( β-D-吡喃葡萄 糖-1-基）-2- [4- ((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-芐基]-苯），以加入速釋活性組分。
[0035] 此外，本發(fā)明涉及一種包衣方法（例如包衣技術(shù)和處理條件）和在包含高劑量 (通常500至1500mg的劑量）活性藥物成分（API)的片劑核心上（優(yōu)選，但不一定位于緩 釋片劑上）的低劑量（通常0.5至25mg的劑量）活性藥物成分（API)的速釋包衣制劑。不 論怎樣，制劑的實質(zhì)部分和本發(fā)明的方法也可以按所述設置應用于任何其它固定劑量復方 制劑中。
[0036] 本發(fā)明的一個目的在于提供藥物組合物，其包含選定的DPP-4抑制劑（優(yōu)選利格 列汀，尤其呈速釋形式）和呈緩釋形式的二甲雙胍（尤其鹽酸二甲雙胍）的組合。本發(fā)明的 另一個目的在于提供藥物組合物，其包含選定的SGLT-2抑制劑（優(yōu)選1-氯-4-( β-D-吡 喃匍萄糖_1_基）_2_ [4- ((S)-四氫呋喃_3_基氧基）-節(jié)基]-苯，尤其呈速釋形式）和呈 緩釋形式的二甲雙胍（尤其鹽酸二甲雙胍）的組合。
[0037] 目的在于確定合適的制劑和處理條件，例如在二甲雙胍XR核心上的利格列汀或 1-氯-4- ( β -D-吡喃葡萄糖-1-基）-2-[4-(⑶-四氫呋喃-3-基氧基）-芐基]-苯的包 衣的合適的制劑和處理條件，以提供充分的：
[0038] -API膜包衣中API (尤其利格列汀）的化學穩(wěn)定性，
[0039] -API膜包衣中利格列汀或1-氯-4- ( β -D-批喃葡萄糖-1-基）-2- [4- ((S)-四氫 呋喃-3-基氧基）_芐基]-苯的測定（例如95至105% )，
[0040] -API膜包衣中利格列汀或1-氯-4- ( β -D-批喃葡萄糖-1-基）-2- [4- ((S)-四氫 呋喃-3-基氧基）_芐基]-苯的含量均一性（例如RSD〈3% )，
[0041] -膜包衣過程中的API膜的低缺陷率，
[0042] -由于用速釋的利格列汀或1-氯-4-( β -D-吡喃葡萄糖-1-基）-2_[4_(⑶-四 氫呋喃-3-基氧基）_芐基]-苯包衣該API，API從API膜包衣中快速溶出和XR鹽酸二甲 雙胍的溶出無變化。
[0043] -包衣方法/技術(shù)、處理條件和速釋API (利格列汀或化合物"A"）包衣制劑（API 膜包衣）的處理方面，
[0044] -包衣方法/技術(shù)、處理條件和在二甲雙胍緩釋片劑上的速釋API (利格列汀或化 合物"A"）包衣制劑的處理方面。
[0045] 本發(fā)明的一個具體目的在于提供比例從1:400至1:40的極廣范圍的藥物（利格 列汀或化合物"A"）/藥物（二甲雙胍）的藥物組合物和合適的包衣方法。且提供極低劑 量API (例如lmg或2. 5mg利格列?。┡c極高劑量二甲雙胍（lOOOrng和更大）的比例。且 提供合適的具有高劑量緩釋二甲雙胍的低劑量API的速釋溶出。
[0046] 摻入本發(fā)明的固定劑量復方制劑的鹽酸二甲雙胍的單位劑量強度為優(yōu)選500、 750、850或lOOOrng或甚至更大（例如1500mg)。
[0047] 鹽酸二甲雙胍的此類單位劑量強度表示在美國獲準用于銷售來治療II型糖尿病 的劑量強度。
[0048] 摻入本發(fā)明的固定劑量復方制劑的利格列汀的單位劑量強度為優(yōu)選在0. 5至 l〇mg的范圍內(nèi)，具體的實例是2. 5或5mg，或甚至更低（例如0· 5mg或lmg)。
[0049] 摻入本發(fā)明的固定劑量復方制劑的1-氯-4-( β -D-吡喃葡萄 糖-1-基）-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-芐基]-苯的單位劑量強度為優(yōu)選在5至 25mg的范圍內(nèi)，例如5、10、12. 5或25mg。
[0050] 在本發(fā)明的固定劑量復方制劑中的利格列汀和鹽酸二甲雙胍的劑量強度的具體 實施方式如下：
[0051] (1) 5mg利格列汀和lOOOmg鹽酸二甲雙胍；
[0052] (2) 2. 5mg利格列汀和lOOOmg鹽酸二甲雙胍；
[0053] (3) 2. 5mg利格列汀和750mg鹽酸二甲雙胍。
[0054] 在本發(fā)明的固定劑量復方制劑中的1-氯-4-( β -D-吡喃葡萄 糖-1-基）-2-[4- ((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-芐基]-苯和鹽酸二甲雙胍的劑量強度的

【具體實施方式】是如下：
[0055] (l)25mg 1-氯-4-(i3_D-批喃葡萄糖-1-基）-2-[4-((S)_ 四氫呋喃-3-基氧 基）_芐基]-苯和lOOOmg鹽酸二甲雙胍；
[0056] (2)12. 5mg 1-氯-4-( β-D-吡喃葡萄糖-1-基）-2-[4-(⑶-四氫呋喃-3-基氧 基）_芐基]-苯和lOOOmg鹽酸二甲雙胍；
[0057] (3)12. 5mg 1-氯-4-( β-D-吡喃葡萄糖-1-基）-2-[4-(⑶-四氫呋喃-3-基氧 基）-芐基]-苯和750mg鹽酸二甲雙胍；
[0058] (4)10mg 1-氯-4-(i3-D-批喃葡萄糖-1-基）-2-[4-((S)_ 四氫呋喃-3-基氧 基）_芐基]-苯和lOOOmg鹽酸二甲雙胍；
[0059] (5)10mg 1-氯-4-(β-?-批喃葡萄糖-1-基）-2-[4-((S)_ 四氫呋喃-3-基氧 基）-芐基]-苯和750mg鹽酸二甲雙胍；
[0060] (6) 5mg 1-氯-4- ( β -D-批喃葡萄糖-1-基）-2- [4- ((S)-四氫呋喃-3-基氧 基）_芐基]-苯和lOOOmg鹽酸二甲雙胍；
[0061] (7)5mg 1-氯-4-(i3-D-批喃葡萄糖-1-基）-2-[4-((S)_ 四氫呋喃-3-基氧 基）-芐基]-苯和750mg鹽酸二甲雙胍。
[0062] 任選地，所述藥物組合物，尤其本發(fā)明的固體藥劑（例如口服固體劑型，例如片 齊?)可進一步包含著色包衣和/或最終包衣。
[0063] (a)二甲雙胍部分
[0064] 本發(fā)明的第一部分為包含呈緩釋形式的二甲雙胍（尤其鹽酸二甲雙胍）（尤其二 甲雙胍的緩釋制劑）的部分（組合物，尤其固體組合物，例如口服給藥的固體藥物組合物， 例如片劑）。
[0065] 在一個實施方案中，該第一部分為二甲雙胍（例如500mg、750mg或lOOOmg鹽酸二 甲雙胍）緩釋核心。
[0066] 二甲雙胍的示例性緩釋制劑公開于 US 6, 340, 475、US 6, 488, 962、US6, 635, 280、 US 6,723,340、US 7780987、US 6,866,866、US 6,495，162、US6,790,459、US 6,866,866、US 6, 475, 521和US 6, 660, 300中，其公開內(nèi)容全部引入本文作為參考。
[0067] 二甲雙胍的一個具體緩釋制劑描述于US 6, 723, 340中，其公開內(nèi)容全部引入本 文作為參考。
[0068] 在一個實施方式中，本發(fā)明的固定劑量復方制劑產(chǎn)品包含作為第一部分的以鹽酸 二甲雙胍分散在其中的內(nèi)部核心基質(zhì)制劑，該基質(zhì)制劑包含緩釋物質(zhì)。該基質(zhì)制劑被壓縮 成片劑形式。
[0069] 在【具體實施方式】中，本發(fā)明的固定劑量復方制劑產(chǎn)品包含作為第一部分的含有鹽 酸二甲雙胍、羥丙基甲基纖維素（羥丙甲纖維素）、聚環(huán)氧乙烷、微晶纖維素和硬脂酸鎂的 內(nèi)部核心緩釋制劑。
[0070] 在另一具體實施方中，本發(fā)明的固定劑量復方制劑產(chǎn)品包含-作為第一部分-內(nèi) 部核心緩釋制劑，該制劑包含鹽酸二甲雙胍、聚氧化乙烯、低分子量的羥丙基甲基纖維素 (羥丙甲纖維素，例如Methocel E5)和硬脂酸鎂。
[0071] 二甲雙胍的一個具體緩釋制劑描述于US 6, 723, 340中，如下所述：
[0072] 在一個實施方式中，基質(zhì)的緩釋物質(zhì)包含聚（環(huán)氧乙烷）和/或羥丙基甲基纖維 素（HPMC)，優(yōu)選聚（環(huán)氧乙烷）和羥丙基甲基纖維素（HPMC)的組合，優(yōu)選以在與胃液接觸 時會使得基質(zhì)溶脹至足夠大的尺寸以提供胃潴留的重量比。
[0073] 基質(zhì)的聚（環(huán)氧乙烷）組分可限制藥物的初始釋放和可通過溶脹影響胃潴留。羥 丙基甲基纖維素（HPMC)組分可降低所需的聚（環(huán)氧乙烷）的量而仍允許出現(xiàn)溶脹。
[0074] 優(yōu)選地，聚（環(huán)氧乙烷）具有約2, 000, 000至約10, 000, 000道爾頓，更優(yōu)選地約 4, 000, 000至約7, 000, 000道爾頓的粘度平均分子量。
[0075] 優(yōu)選地，羥丙基甲基纖維素（HPMC)具有作為2%水溶液測得的約4,000厘泊至 約200, 000厘泊，更優(yōu)選地約50, 000至約200, 000厘泊，尤其更優(yōu)選的80, 000厘泊至約 120,000厘泊的粘度。
[0076] 更優(yōu)選地，聚（環(huán)氧乙烷）具有約4, 000, 000至約7, 000, 000道爾頓的粘度平均分 子量，和羥丙基甲基纖維素（HPMC)具有作為2%水溶液測得的約80, 000厘泊至約120, 000 厘泊的粘度。
[0077] 在一個實施方式中，聚（環(huán)氧乙烷）與羥丙基甲基纖維素（HPMC)的重量比在約 1:3至3:1，優(yōu)選1:2至2:1的范圍內(nèi)。
[0078] 在其他實施方式中，組合中的聚（環(huán)氧乙烷）與羥丙基甲基纖維素（HPMC)的重 量比按二甲雙胍部分的重量計算為約15%至約90%，或約30%至約65%或約40%至約 50%。
[0079] 根據(jù)本發(fā)明的片劑核心可以由通常實施的和藥物制劑制備領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知 的包括混合、磨碎和制備步驟的常用壓片方法制備。該類技術(shù)的實例是：
[0080] (1)利用通常安裝于合適的旋轉(zhuǎn)壓片機中的適宜沖模的直接壓縮；
[0081] (2)注射成型或壓縮成型；
[0082] (3)流化床制粒、低或高剪切制粒，或滾筒壓制，然后壓縮；和
[0083] (4)將漿糊擠出入?；?qū)D出物切割成長條。
[0084] 當通過直接壓縮制備片劑時，添加潤滑劑可為有用的和有時對于促進粉末流動和 當釋放壓力時避免片劑裂開很重要。典型潤滑劑的實例為硬脂酸鎂（在粉末混合物中，以 0. 25%至3%重量、優(yōu)選重量約1 %重量或更小的濃度）、硬脂酸（0. 5%至3%重量）和氫化 植物油（優(yōu)選以約1%至5%重量，最優(yōu)約2%重量的氫化和精制的硬脂酸和棕櫚酸的甘油 三酯）。
[0085] 可添加其它賦形劑，例如制粒助劑（例如，2至5%重量的低分子量的HPMC)、粘合 劑（例如微晶纖維素）和提高粉末可流動性、片劑硬度和片劑脆性和減少對模壁的粘附性 的添加劑。
[0086] 一種示例性緩釋二甲雙胍片劑核心包含鹽酸二甲雙胍、作為可溶脹緩釋片劑基質(zhì) 的聚（環(huán)氧乙烷）和羥丙基甲基纖維素（例如Methocel K100M)的組合、作為粘合劑的微 晶纖維素、作為制粒助劑的低分子量羥丙基甲基纖維素（例如Methocel E5)和作為潤滑劑 的硬脂酸鎂。
[0087] 代表性二甲雙胍核心片劑的組成如下所示：
[0088] 鹽酸二甲雙胍，例如占第一部分的49. 97%重量，
[0089] 聚（環(huán)氧乙烷），例如占第一部分的26. 50%重量，
[0090] 羥丙基甲基纖維素（例如Methocel K100M)，例如占第一部分的16. 08%重量，
[0091] 微晶纖維素，例如占第一部分的4. 99%重量，
[0092] 低分子量羥丙基甲基纖維素（例如Methocel E5)，例如占第一部分的1.70%重 量，和
[0093] 硬脂酸鎂，例如占第一部分的0. 75%重量。
[0094] 片劑可通過干法摻合包含鹽酸二甲雙胍和低分子量HPMC (例如Methocel E5)和 如上所列的剩余賦形劑的顆粒配制，然后在壓片機上壓制。
[0095] 該二甲雙胍的緩釋制劑公開于US 6, 723, 340(例如實例3)中，其公開內(nèi)容全部引 入本文作為參考。
[0096] 作為潤滑劑的其他實例，可提及硬脂酰富馬酸鈉（例如，以約0. 25至3%重量）。
[0097] 另一種具體的二甲雙胍的緩釋制劑包含鹽酸二甲雙胍（例如750mg或lOOOrng)、聚 環(huán)氧乙烷（例如SENTRY tmP0LY0X?WSR 303)作為溶脹和/或緩釋聚合物，低分子量的羥丙基 甲基纖維素（羥丙甲纖維素，例如Methocel E5)作為粘合劑，和硬脂酸鎂作為潤滑劑。
[0098] 在特定的實施方式中，作為溶脹和/或緩釋聚合物的聚環(huán)氧乙烷具有7, 000, 000 的近似分子量和/或在25°C以1 %的水溶液測量的7500-10, 000厘泊的粘度范圍。
[0099] 在優(yōu)選的實施方式中，所述聚環(huán)氧乙烷為SENTRYtmP0LY0X?WSR303。
[0100] 在特定的實施方式中，作為（制粒）粘合劑的低分子量的羥丙基甲基纖維素是具 有在20°C以2%的水溶液測量的5厘泊的粘度的羥丙甲纖維素。
[0101] 在優(yōu)選的實施方式中，該低分子量的羥丙基甲基纖維素為Methocel E5。
[0102] 典型的二甲雙胍緩釋核心的組合物提供如下：
[0103] 鹽酸二甲雙胍，例如750. Omg，占第一部分的65. 68%重量，
[0104] 聚環(huán)氧乙烷（SENTRY?P0LY0X?WSR 303)，例如 355. 2mg，占第一部分的 31. 10%重 量，
[0105] 低分子量的羥丙基甲基纖維素 （Methocel E5)，例如25. 5mg，占第一部分的 2. 23%重量，和
[0106] 硬脂酸鎂，例如11. 3mg，占第一部分的0. 99%重量。
[0107] 另一種典型的二甲雙胍緩釋核心的組合物提供如下：
[0108] 鹽酸二甲雙胍，例如1000. Omg，占第一部分的70. 47%重量，
[0109] 聚環(huán)氧乙烷（SENTRYTMP0LY0XTMWSR 303)，例如 370.0mg，占第一部分的 26.07%重 量，
[0110] 低分子量的羥丙基甲基纖維素 （Methocel E5)，例如34. Omg，占第一部分的 2. 40 %重量，和
[0111] 硬脂酸鎂，例如15. Omg，占第一部分的1. 06%重量。
[0112] 二甲雙胍（例如750mg或lOOOmg鹽酸二甲雙胍）緩釋核心的制備包含在作為制粒 粘合劑的低分子量HPMC(羥丙甲纖維素 ，Methocel E5)的存在下，進行二甲雙胍濕制粒法 (例如高剪切制粒），然后是任選的濕磨，干燥（例如流化床干燥，例如〈0.2% L0D)和磨碎 (例如干法制粒研磨）。將磨碎的顆粒隨后用于與聚環(huán)氧乙烷（SENTRYtmP0LY0X?WSR 303) 混合，然后加入作為用于壓片的潤滑劑的硬脂酸鎂以最終混合。得到的二甲雙胍摻合物用 于壓縮單層片劑。
[0113] 在二甲雙胍制粒方法中，將鹽酸二甲雙胍（750mg或lOOOrng，占總干法制粒的 96. 71 %重量）和部分羥丙甲纖維素 （Methocel E5,占總干法制粒的2. 39%重量）預混合， 并使用高剪切制粒機與剩余部分的羥丙甲纖維素 （Methocel E5,占總干法制粒的0. 90%重 量）的水性（10 % w/w)粘合劑溶液一起制粒。
[0114] 在用于制備方法之前，在配藥中的賦形劑可被預篩選，鹽酸二甲雙胍可被預研磨。
[0115] 在其他實施方式中，二甲雙胍緩釋制劑允許靶向、可控制地釋放二甲雙胍至上胃 腸（GI)道。在其他實施方式中，二甲雙胍緩釋制劑為水凝膠基質(zhì)系統(tǒng)和包含可溶脹親水性 聚合物和其它賦形劑，其可允許二甲雙胍片劑核心保留在胃中（"胃潴留"）達約8至9小 時。在該時段期間，片劑核心的二甲雙胍是以所需速率和時間穩(wěn)定地釋放至上胃腸道，而不 潛在地刺激藥物"突釋"。該逐漸、緩釋通常允許更多二甲雙胍藥物在上GI道中被吸收和將 通過下GI道的藥物量減至最小。
[0116] 在其他實施方式中，本發(fā)明的二甲雙胍XR(例如750mg或lOOOmg)核心提供胃潴 留，其中二甲雙胍經(jīng)約12小時緩釋。
[0117] (bl)利格列汀部分：
[0118] 在一個變型中，本發(fā)明中的第二部分為包含呈速釋形式的利格列汀的部分（組合 物，尤其膜包衣）。
[0119] 在一個實施方式中，本發(fā)明的固定劑量復方制劑產(chǎn)品包含作為第二部分的利格列 汀的膜包衣制劑，該膜包衣制劑包含利格列汀、用于穩(wěn)定利格列汀的穩(wěn)定劑（例如堿性和/ 或親核性賦形劑，優(yōu)選地L-精氨酸作為穩(wěn)定劑）、膜包衣劑（例如羥丙基甲基纖維素，例如 羥丙甲纖維素2910、Methocel E5或Methocel E15)、增塑劑（例如聚乙二醇，例如聚乙二 醇400、6000或8000,或丙二醇）和任選地助流劑（例如滑石）。
[0120] 在一個實施方式中，L-精氨酸對利格列汀的重量比在以下范圍內(nèi)：約20:1至約 1:10、或約15:1至約1:10、或約10:1至約1:10、或約5:1至約1:5、或約4:1至約1:1、或 約3:1至約1:1、或約4:1至約2:1，尤其約4:1。
[0121] 在進一步的實施方式中，L-精氨酸對利格列汀的重量比在以下范圍內(nèi)：約2:1至 約1:1,至多約0. 2:1。
[0122] 在優(yōu)選的實施方式中，L-精氨酸對利格列汀的重量比在以下范圍內(nèi)：約4:1至約 2:1，尤其約4:1。
[0123] 例如，含利格列汀的代表性膜包衣的組成如下所示：
[0124] -利格列汀，例如2. 5mg或5mg ;
[0125] -L-精氨酸，例如，取決于需要穩(wěn)定劑的量，例如在約0. 5mg至約10mg-12. 5mg (例 如5mg或10mg)，或多達約20mg-25mg (例如20mg)的范圍內(nèi)；
[0126] -輕丙基甲基纖維素（例如 Methocel E5、Methocel E15,或 Pharmacoat 603 或 606)，例如約 25mg 至約 40mg (尤其 34. 5mg 至 38mg，或 34. 5mg 或 38mg);
[0127] -聚乙二醇（例如聚乙二醇400、6000或8000)，例如約0至約12mg，尤其10-12mg ;
[0128] -丙二醇，例如約Omg至約15mg (尤其9mg或Omg);和
[0129] -滑石，例如約Omg至約15mg (尤其9mg)。
[0130] 取決于穩(wěn)定劑的需要，L-精氨酸的量可在0. 5mg至10mg-12. 5mg，或多達約 20mg-25mg的范圍內(nèi)。對于不同劑量和不同精氨酸的量，精氨酸的量可由羥丙基甲基纖維素 (HPMC)取代。
[0131] 在一個實施方式中，聚乙二醇與丙二醇在以上組合物中互相排斥，即若存在聚乙 二醇，則不存在丙二醇，或若存在丙二醇，則不存在聚乙二醇。
[0132] 含利格列汀的膜包衣懸浮液的代表性組合物還包含水，例如約240mg至約 1440mg，尤其在904mg至1440mg的范圍內(nèi)。懸浮液的總固體濃度約為4%至約12. 5% w/w, 尤其4%至6(%￥/\￥。粘度可約為1〇111?38至11〇111?38(例如46至56111?&8)。
[0133] 利格列汀包衣懸浮液的總固體含量約50mg至約120mg。例如，2. 5mg利格列汀的 膜包衣懸浮液的總固體量為60mg，且5mg利格列汀膜包衣懸浮液的總固體量為120mg。因 此，使用利格列汀的相同制劑和雙倍包衣時間（即雙倍量的包衣懸浮液），可制備更高劑量 范圍的利格列汀。因此，不同劑量強度可以通過改變包衣（噴霧）時間而達成。
[0134] (b2) 1-氯-4- ( β -D-吡喃葡萄糖-1-基）-2- [4-(⑶-四氫呋喃-3-基氧基）-芐 基]-苯部分：
[0135] 在另一變型中，本發(fā)明的第二部分為包含呈速釋形式的1-氯-4-(i3_D-批喃葡萄 糖-1-基）-2-[4- ((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-芐基]-苯的部分（組合物，尤其膜包衣）。
[0136] 在另一實施方式中，本發(fā)明的固定劑量復方制劑產(chǎn)品包含作為第二部分的 1-氯-4-(i3-D-批喃葡萄糖-1-基）-2-[4-((S)_四氫呋喃-3-基氧基）-芐基]-苯的 膜包衣制劑，該膜包衣制劑包含1-氯-4-( β -D-吡喃葡萄糖-1-基）-2-[4-((S)-四氫呋 喃-3-基氧基）_芐基]-苯、膜包衣劑（例如羥丙基甲基纖維素，例如羥丙甲纖維素2910、 Methocel Ε5,或Methocel Ε15)、增塑劑（例如聚乙二醇，例如聚乙二醇400、6000或8000， 或丙二醇）和任選地助流劑（如滑石）。
[0137] 例如，含1-氯-4-(i3_D-批喃葡萄糖-1-基）-2-[4-((S)_四氫呋喃-3-基氧 基）-芐基]-苯的代表性膜包衣的組成如下所示：
[0138] -1-氯-4- ( β -D-批喃葡萄糖-1-基）-2- [4- ((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-芐 基]-苯，例如 5mg、10mg、12. 5mg 或 25mg ;
[0139] -任選地L-精氨酸，例如約5mg至約25mg ;
[0140] -輕丙基甲基纖維素（例如 Methocel E5、Methocel E15,或 Pharmacoat 603 或 606)，例如約 25mg 至約 40mg (尤其 34. 5mg 至 38mg，或 34. 5mg);
[0141] -聚乙二醇（例如聚乙二醇400、6000或8000)，例如約0至約12mg;
[0142] -丙二醇，例如約Omg至約15mg (尤其9mg);和
[0143] -滑石，例如約Omg至約15mg (尤其9mg)。
[0144] 對于不同劑量和不同精氨酸含量，精氨酸含量可由羥丙基甲基纖維素（HPMC)取 代。
[0145] 在一個實施方式中，聚乙二醇與丙二醇在以上組合物中互相排斥，S卩，若存在聚乙 二醇，則不存在丙二醇，或若存在丙二醇，則不存在聚乙二醇。
[0146] 含1-氯-4-( β-D-批喃葡萄糖-1-基）-2-[4-(⑶-四氫呋喃-3-基氧基）_芐 基]-苯的膜包衣懸浮液的代表性組合物還包含水，例如約240mg至約1440mg，尤其在 904mg至1440mg的范圍內(nèi)。懸浮液的總固體濃度約4%至約12. 5% w/w，尤其4%至6% w/ Wo
[0147] 1-氯-4- ( β -D-吡喃葡萄糖-1-基）-2- [4-(⑶-四氫呋喃-3-基氧基）-芐 基]-苯的包衣懸浮液的總固體約50mg至約120mg。例如，12. 5mg的1-氯-4-( β -D-批喃 葡萄糖-1-基）-2- [4- ((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-芐基]-苯的膜包衣懸浮液的總固體 量為60mg，且25mg的1-氯-4- ( β -D-批喃葡萄糖-1-基）-2-[4- ((S)-四氫呋喃-3-基 氧基）-芐基]-苯的膜包衣懸浮液的總固體量為120mg。因此，使用1-氯-4-(i3-D-批 喃葡萄糖-1-基）-2_[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-芐基]-苯的相同制劑和雙倍包 衣時間（即雙倍量的包衣懸浮液），可制備較高劑量范圍的1-氯-4-( β-D-批喃葡萄 糖-1-基）-2- [4- ((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-芐基]-苯。因此，不同劑量強度可通過改 變包衣（噴霧）時間達成。
[0148] 關(guān)于（bl)和/或（b2)的進一步實施方案：
[0149] 優(yōu)選L-精氨酸為穩(wěn)定利格列汀所必須。或者或此外，可在二甲雙胍XR核心和含 利格列汀的膜包衣之間使用密封包衣和/或屏障包衣。
[0150] 在一個實施方式中，密封包衣和/或屏障包衣存在于二甲雙胍XR核心和含利格列 汀的膜包衣（優(yōu)選地，還包含L-精氨酸）之間。在另一實施方式中，密封包衣和/或屏障 包衣不存在于二甲雙胍XR核心和含利格列汀的膜包衣（優(yōu)選地，還包含L-精氨酸）之間。
[0151] 在一些實施方式中，所述屏障包衣可為包含利格列汀/鹽酸二甲雙胍的組合物的 總重量的0%至20 (%￥/\￥或1(%至20(%￥/\￥或3(%至7 (%￥/\￥(例如0(%、6(%、12(%或18 (%)。 優(yōu)選地，所述屏障包衣可具有從50至100mg，例如60-75mg (例如對于含有2. 5mg/750mg利 格列汀/鹽酸二甲雙胍的制劑）或75-95mg (例如對于含有2. 5mg/1000mg或5mg/1000mg 利格列汀/鹽酸二甲雙胍的制劑）的范圍的重量。
[0152] 在進一步的實施方式中，密封包衣和/或屏障包衣存在于二甲雙胍XR核心和含有 利格列汀的膜包衣（優(yōu)選進一步含有L-精氨酸）之間。
[0153] 在優(yōu)選的實施方式中，屏障包衣存在于二甲雙胍XR核心和含有利格列汀的膜包 衣（優(yōu)選進一步含有L-精氨酸）之間。
[0154] 對于化合物"A"而言，優(yōu)選不需要精氨酸。對于化合物"A"而言，二甲雙胍XR核 心的密封包衣和/或屏障包衣可為任選的。在一個實施方式中，密封包衣和/或屏障包衣 存在于二甲雙胍XR核心和含化合物"A"的膜包衣之間。在另一實施方式中，密封包衣和/ 或屏障包衣不存在于二甲雙胍XR核心和含化合物"A"的膜包衣之間。
[0155] 在進一步的實施方式中，密封包衣和/或屏障包衣存在于二甲雙胍XR核心和含化 合物"A"的膜包衣之間。
[0156] 或者或進一步對于（bl)和/或（b2)的API膜包衣而言，對于含API (利格列 汀或化合物"A"）的膜包衣而言，可使用包含羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素的混 合物或聚乙烯醇（PVA)和聚乙二醇（PEG)的混合物的膜包衣；或市售的膜包衣，例如 Opadiy K . Opadt'y Π .Κ或其它Opardy IR膜包衣，其為由Colorcon提供的經(jīng)配制的粉末 摻合物。使用基于Opadry II或PVA的API包衣，可達到更大固體濃度和更短包衣持續(xù)時 間，因此其以10至30%范圍（尤其20%)的固體濃度操作。該更大固體濃度（例如20%) 通常導致更短包衣時間，例如2至5小時。
[0157] 在本發(fā)明的含API的膜包衣層的進一步實施方式中，膜包衣劑可為一種或多種羥 丙基甲基纖維素（HPMC，羥丙甲纖維素，例如具有標稱粘度為3、5、6、15和/或50cP的羥 丙甲纖維素 2910、Methocel E5、Methocel E15、Pharmacoat603、Pharmacoat 606 和 / 或 Pharmacoat 615)、聚乙烯醇（PVA)、乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚葡萄糖、甲基丙烯酸聚合 物和/或丙烯酸聚合物，或其混合物（例如一種或多種HPMC和聚葡萄糖的混合物）。
[0158] 在本發(fā)明的含API的膜包衣層的進一步實施方式中，增塑劑可為一種或多種聚乙 二醇（PEG，例如聚乙二醇400、3000、4000、6000和/或8000)、丙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯、 癸二酸三丁酯和/或三醋汀、或其混合物（例如聚乙二醇和三醋汀的混合物）。
[0159] 在本發(fā)明的進一步實施方式中，本發(fā)明的含API的膜包衣可包含以下或基本上由 以下組成：API，優(yōu)選用于穩(wěn)定利格列汀的穩(wěn)定劑（優(yōu)選L-精氨酸），一種或多種膜包衣劑， 例如選自羥丙基甲基纖維素（HPMC，羥丙甲纖維素，例如具有標稱粘度為3、5、6、15和/或 50cP 的輕丙甲纖維素 2910、Methocel E5、Methocel E15、Pharmacoat 603、Pharmacoat 606 和/或Pharmacoat 615)、聚乙烯醇（PVA)、乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚葡萄糖、甲基丙烯 酸聚合物和/或丙烯酸聚合物，或其混合物，任選地一種或多種增塑劑，例如選自聚乙二醇 (PEG，例如聚乙二醇400、3000、4000、6000和/或8000)、丙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸 三丁酯和/或三醋汀、或其混合物，任選地助流劑，例如滑石、硬脂酸鎂或煙霧硅膠（fumed silica)，和任選地一種或多種顏料（例如二氧化鈦）和/或著色劑（例如基于鐵氧化物）。
[0160] 因此，本發(fā)明的含API的膜包衣層可包含一種或多種以下賦形劑：
[0161] 至少一種膜包衣劑，例如羥丙基甲基纖維素（HPMC，羥丙甲纖維素，例如具有標稱 粘度為 3、5、6、15 或 50cP 的輕丙甲纖維素 2910、Methocel E5、Methocel E15、Pharmacoat 603、Pharmacoat 606和/或Pharmacoat 615)、聚乙稀醇（PVA)、乙基纖維素、輕丙基纖維 素、聚葡萄糖、或甲基丙烯酸聚合物或丙烯酸聚合物，
[0162] 至少一種增塑劑，例如聚乙二醇（PEG，例如聚乙二醇400、3000、4000、6000或 8000)、丙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸三丁酯或三醋汀，
[0163] 至少一種助流劑或防粘劑，例如滑石、硬脂酸鎂或煙霧硅膠，和
[0164] 至少一種顏料，例如二氧化鈦，和/或著色劑（例如基于鐵氧化物）。
[0165] 在某些實施方式中，作為膜包衣劑的羥丙基甲基纖維素（HPMC)為在20°C以2%的 水溶液測量，具有約3厘泊至約15厘泊或至多40-60厘泊的粘度，例如3、5、6、15或50cP， 例如具有標稱粘度為3cP的羥丙甲纖維素2910 (HPMC 2910-3)，具有標稱粘度為5cP的羥 丙甲纖維素2910 (HPMC2910-5)、具有標稱粘度為6cP的羥丙甲纖維素2910 (HPMC 2910-6)、 具有標稱粘度為15cP的羥丙甲纖維素2910(HPMC 2910-15)、具有標稱粘度為50cP的羥丙 甲纖維素 2910(HPMC 2910-50)、Methocel E5、Methocel E15、Pharmacoat603、Pharmacoat 606 和 / 或 Pharmacoat 615。
[0166] 在某些實施方式中，作為增塑劑的聚乙二醇（PEG)增塑劑為聚乙二醇具有約400 至約8000道爾頓的平均分子量，例如400、1500、3000、4000、6000或8000 D，例如Marcrogol 400、Marcrogol 6000 或 Marcrogol 8000。
[0167] 在某些實施方式中，API包衣的包衣材料是市售的，商品名稱為 (..)piK丨ry%、Opadry Π ·Κ_或其它 Opardy IR 膜包衣。
[0168] 例如，典型的含利格列汀的膜包衣的組合物可提供如下：
[0169] -利格列汀，例如0· 5mg至10mg (例如2. 5mg或5mg);
[0170] -L-精氨酸，例如取決于穩(wěn)定劑的量的需要，例如L-精氨酸對利格列汀的重 量比可為1:1至5:1，例如在約0· 5mg至約10mg-12· 5mg (例如5mg或10mg)或至多約 20mg-25mg (例如20mg)的范圍內(nèi)；
[0171] -輕丙基甲基纖維素（例如 Methocel E5、Methocel E15 或 Pharmacoat 603 或 606)，例如約 25mg 至約 40mg (尤其 34. 5mg 至 38mg 或 34. 5mg 或 38mg);
[0172] -聚乙二醇（例如聚乙二醇400、6000或8000)，例如約0至約15mg,尤其10-12mg ;
[0173] -丙二醇，例如約Omg至約15mg (尤其9mg或Omg);和
[0174] -滑石，例如約Omg至約15mg (尤其9mg)。
[0175] 例如，本發(fā)明的含API (利格列?。┑哪ぐ驴砂蛑饕梢韵陆M成：
[0176] -利格列汀，例如0· 5mg至10mg (例如2. 5mg或5mg)，
[0177] -L-精氨酸（作為穩(wěn)定劑，例如L-精氨酸對利格列汀的重量比可為1:1至5:1，例 如在約〇· 5mg至約25mg，優(yōu)選約5mg至約20mg，更優(yōu)選約10mg至約20mg的范圍內(nèi)），
[0178] -成膜劑（例如基于HPMC (HPMC 2910-3)，例如在約25mg至約40mg的范圍內(nèi)，例 如羥丙甲纖維素 2910 (HPMC 2910-3,95 % w/w)和 PEG (PEG 8000, 5 % w/w)的混合物），
[0179] -增塑劑（例如基于PEG(PEG 6000)，例如在約lmg至約12mg，尤其約10mg至約 12mg的范圍內(nèi)），和
[0180] -助流劑（例如滑石，例如在約lmg至約15mg，尤其約9mg)。
[0181] 具體例如，本發(fā)明的速釋API包衣包含或基本由以下組成：
[0182] 聚乙二醇（例如分子量為約6000和/或8000的聚乙二醇，例如8-25% w/w，優(yōu)選 10-20% w/w，例如 16. 8 或 14. 3% w/w)，
[0183] 利格列?。ㄗ鳛?API,例如 1-10% w/w，優(yōu)選 2-7% w/w，例如 3. 5 或 6. 0% w/w)，
[0184] L-精氨酸（作為穩(wěn)定劑，例如L-精氨酸對利格列汀的重量比可為1:1至5:1，優(yōu) 選 2:1 至 4:1，尤其 4:1 ;例如 4-40% w/w，優(yōu)選 10-30% w/w，例如 14 或 24% w/w)，
[0185] 羥丙基甲基纖維素（例如3cP的羥丙基甲基纖維素，例如40-70 % w/w，優(yōu)選 40-65 % w/w，例如 53. 2 或 45. 2 % w/w)，和
[0186] 滑石（例如 5-20% w/w,優(yōu)選 8-16% w/w,例如 12. 5 或 10. 7% w/w)，
[0187] 其中％ w/w涉及速釋包衣的重量。
[0188] 具體例如，本發(fā)明的速釋API包衣包含：
[0189] 分子量為約6000的聚乙二醇（例如8-20% w/w，優(yōu)選10-18% w/w，例如14. 0或 11.9% w/w),
[0190] 利格列?。ㄗ鳛?API，例如 1-10% w/w，優(yōu)選 2-7% w/w，例如 3· 5 或 6· 0% w/w)，
[0191] L-精氨酸（作為穩(wěn)定劑，例如L-精氨酸對利格列汀的重量比可為1:1至5:1，優(yōu) 選 2:1 至 4:1，尤其 4:1 ;例如 4-40% w/w，優(yōu)選 10-30% w/w，例如 14 或 24% w/w)，
[0192] 羥丙基甲基纖維素（例如3cP的羥丙基甲基纖維素，例如40-70 % w/w，優(yōu)選 40-65 % w/w，例如 53. 2 或 45. 2 % w/w)，
[0193] 分子量為約8000的聚乙二醇（例如0-5% w/w，優(yōu)選2-4% w/w，例如2. 8或2. 4% w/w),和
[0194] 滑石（例如 5-20% w/w,優(yōu)選 8-16% w/w,例如 12. 5 或 10. 7 % w/w)，其中 ％ w/w 涉及速釋包衣的重量，和
[0195] 其中利格列汀的量可在1至l〇mg的范圍內(nèi)，尤其2. 5mg或5. Omg。
[0196] 進一步舉例，可提供包含以下表1或2或表3、4a、4b、4c或表5、6a、6b、6c的一種 或多種成分的包含API的膜包衣組合物的進一步變型，例如下表1或2或如下表3、4a、4b、 4c 或如下表 5、6a、6b、6c :
[0197] 表1:在二甲雙胍XR核心上的利格列汀的API包衣的示例性（原型）制劑
[0198]

【權(quán)利要求】
1. 藥物組合物，其包含 a) 緩釋核心，其包含二甲雙胍（尤其鹽酸二甲雙胍）和一種或多種賦形劑； b) 任選的密封包衣和/或屏障包衣；和 c) 速釋包衣，其包含至少一種選自以下的活性藥物成分： DPP-4抑制劑，優(yōu)選利格列汀，和 SGLT-2抑制劑，優(yōu)選1-氯-4- ( β -D-批喃葡萄糖-1-基）-2- [4- ((S)-四氫呋喃-3-基 氧基）-芐基]-苯； 和一種或多種賦形劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中該內(nèi)部緩釋核心a)為包含鹽酸二甲雙胍、可溶 脹和/或緩釋聚合物和一種或多種其它賦形劑的制劑。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其中所述速釋包衣c)為膜包衣制劑，其包含 所述至少一種活性藥物成分，優(yōu)選用于穩(wěn)定利格列汀的穩(wěn)定劑（優(yōu)選L-精氨酸），和 一種或多種膜包衣劑，其選自羥丙基甲基纖維素（HPMC)、聚乙烯醇（PVA)、乙基纖維 素、羥丙基纖維素、聚葡萄糖、甲基丙烯酸聚合物和/或丙烯酸聚合物，或其混合物， 任選地一種或多種增塑劑，其選自聚乙二醇、丙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸三丁 酯和/或三醋汀，或其混合物， 任選地助流劑，其選自滑石、硬脂酸鎂和煙霧硅膠，和 任選地一種或多種顏料和/或著色劑。
4. 權(quán)利要求1、2或3的藥物組合物，其中所述速釋包衣c)為膜包衣制劑，其包含利格 列汀、作為穩(wěn)定劑的L-精氨酸、膜包衣劑、增塑劑和任選地助流劑。
5. 權(quán)利要求3或4的藥物組合物，其中L-精氨酸對利格列汀的重量比在約4:1至約 2:1的范圍內(nèi)，尤其約4:1。
6. 權(quán)利要求1、2或3的藥物組合物，其中所述外部速釋包衣c)為膜包衣制劑，其包含 1-氯-4- ( β -D-吡喃葡萄糖-1-基）-2-[4-(⑶-四氫呋喃-3-基氧基）-芐基]-苯、膜包 衣劑、增塑劑和任選地助流劑。
7. 權(quán)利要求3、4、5或6的藥物組合物，其中所述一種或多種膜包衣劑選自羥丙基甲基 纖維素，例如具有標稱粘度為3、5、6、15和/或50cP的羥丙甲纖維素2910、Methocel Ε5、 Methocel E15、Pharmacoat 603、Pharmacoat 606 和 / 或 Pharmacoat 615。
8. 權(quán)利要求3、4、5、6或7的藥物組合物，其中所述一種或多種增塑劑選自聚乙二醇，例 如聚乙二醇 400、3000、4000、6000 和 / 或 8000。
9. 權(quán)利要求3、4、5、6或7的藥物組合物，其中所述增塑劑為丙二醇。
10. 權(quán)利要求3至9中任一項的藥物組合物，其中所述任選的助流劑為滑石。
11. 權(quán)利要求1至5中任一項的藥物組合物，其中c)為速釋API包衣，其包含或基本由 以下組成： 分子量約為6000的聚乙二醇（例如8-20% w/w，優(yōu)選10-18% w/w，例如14. 0或11. 9% w/w), 利格列?。ㄗ鳛锳PI,例如1-10% w/w,優(yōu)選2-7% w/w,例如3. 5或6. 0% w/w)， L_精氨酸（作為穩(wěn)定劑，例如L-精氨酸對利格列汀的重量比可為1:1至5:1，優(yōu)選2:1 至 4:1，尤其 4:1 ;例如 4-40% w/w，優(yōu)選 10-30% w/w，例如 14 或 24% w/w)， 羥丙基甲基纖維素（例如3cP的羥丙基甲基纖維素，例如40-70 % w/w，優(yōu)選40-65 % w/w，例如 53. 2 或 45. 2% w/w)， 分子量約為8000的聚乙二醇（例如0-5% w/w，優(yōu)選2-4% w/w，例如2. 8或2. 4% w/ w),和 滑石（例如 5-20% w/w,優(yōu)選 8-16% w/w,例如 12. 5 或 10. 7% w/w)， 其中％ w/w涉及速釋包衣的重量，且 其中利格列汀的量可在1至l〇mg的范圍內(nèi)，尤其2. 5mg或5. Omg。
12. 權(quán)利要求1至11中任一項的藥物組合物，其中存在密封包衣和/或存在屏障包衣。
13. 權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述密封包衣和/或屏障包衣各為膜包衣制劑，其 獨立地包含 一種或多種膜包衣劑，其選自羥丙基甲基纖維素（HPMC)、聚乙烯醇（PVA)、乙基纖維 素、羥丙基纖維素、聚葡萄糖、甲基丙烯酸聚合物和/或丙烯酸聚合物，或其混合物， 任選地一種或多種增塑劑，其選自聚乙二醇、丙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸三丁 酯和/或三醋汀，或其混合物， 任選地助流劑，其選自滑石、硬脂酸鎂和煙霧硅膠，和 任選地一種或多種顏料和/或著色劑。
14. 權(quán)利要求12或13的藥物組合物，其中所述密封包衣和/或屏障包衣各為膜包衣制 齊?，其獨立地包含膜包衣劑、增塑劑和任選地，助流劑、一種或多種顏料和/或著色劑。
15. 權(quán)利要求12、13或14的藥物組合物，其中所述密封包衣和/或屏障包衣包含 膜包衣劑，其為羥丙基甲基纖維素（HPMC，羥丙甲纖維素，例如Methocel Ε5或 Pharmacoat 606), 增塑劑，其為三醋汀，和 助流劑，其為滑石，和 任選地一種或多種顏料和/或著色劑。
16. 權(quán)利要求12、13、14或15的藥物組合物，其中所述密封包衣和/或屏障包衣包含 一種或多種膜包衣劑，其選自羥丙基甲基纖維素（HPMC，羥丙甲纖維素，例如具有標稱 粘度為3cP的羥丙甲纖維素2910、具有標稱粘度為5cP的羥丙甲纖維素2910、具有標稱粘 度為6cP的羥丙甲纖維素2910、具有標稱粘度為15cP的羥丙甲纖維素2910、具有標稱粘度 為 50cP 的輕丙甲纖維素 2910、Methocel E5、Methocel E15、Pharmacoat 603、Pharmacoat 606、和/或Pharmacoat 615)和聚葡萄糖，或其混合物， 增塑劑，其選自聚乙二醇（例如聚乙二醇400、3000、4000、6000或8000)，和 任選地一種或多種顏料（例如二氧化鈦）和/或著色劑。
17. 權(quán)利要求12、13、14、15或16的藥物組合物，其中所述密封包衣和/或屏障包衣包 含 一種或多種羥丙基甲基纖維素（HPMC，具有標稱粘度為3cP的羥丙甲纖維素2910、具有 標稱粘度為6cP的羥丙甲纖維素2910和具有標稱粘度為50cP的羥丙甲纖維素2910)和聚 葡萄糖的混合物， 增塑劑，其為聚乙二醇8000,和 任選地一種或多種顏料（例如二氧化鈦）和/或著色劑。
18. 前述權(quán)利要求中任一項的藥物組合物，其中所述鹽酸二甲雙胍以500、750、850、 1000或1500mg的單位劑量強度存在。
19. 權(quán)利要求1至11中任一項的藥物組合物，其中存在b)且其為屏障包衣，其包含以 下或基本由以下組成： 聚葡萄糖、羥丙基甲基纖維素（例如3至50cP，例如HPMC 2010-3、HPMC2910-6和HPMC 2910-50)、二氧化鈦和聚乙二醇（例如PEG 8000)，且其中該屏障包衣可具有50至100mg范 圍的重量（例如68mg或85mg)。
20. 前述權(quán)利要求中任一項的藥物組合物，其中所述利格列汀以0. 5、1、2. 5或5mg的單 位劑量強度存在。
21. 前述權(quán)利要求中任一項的藥物組合物，其中所述1-氯-4-( β-D-批喃葡萄 糖-1-基）-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-芐基]-苯以5、10、12. 5或25mg的單位劑 量強度存在。
22. 前述權(quán)利要求中任一項的藥物組合物，其為口服給藥的片劑。
23. 權(quán)利要求22的片劑，還包含著色包衣和/或最終包衣。
24. 權(quán)利要求23的片劑，其中所述著色包衣和/或最終包衣各為膜包衣制劑，其獨立地 包含 一種或多種膜包衣劑，其選自羥丙基甲基纖維素（HPMC)、聚乙烯醇（PVA)、乙基纖維 素、羥丙基纖維素、聚葡萄糖、甲基丙烯酸聚合物和/或丙烯酸聚合物，或其混合物， 任選地一種或多種增塑劑，其選自聚乙二醇、丙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸三丁 酯和/或三醋汀，或其混合物， 任選地助流劑，其選自滑石、硬脂酸鎂和煙霧硅膠，和 任選地一種或多種顏料（例如二氧化鈦）和/或著色劑。
25. 權(quán)利要求23或24的片劑，其中著色包衣和/或最終包衣各為膜包衣制劑，其獨立 地包含膜包衣劑、增塑劑和任選地，助流劑、一種或多種顏料和/或著色劑。
26. 前述權(quán)利要求中任一項的藥物組合物，其用于在以下II型糖尿病患者中治療和/ 或預防（包括減緩進展和/或延遲發(fā)作）代謝疾病，特別是II型糖尿病和與之相關(guān)的病癥 (例如糖尿病并發(fā)癥）， 所述II型糖尿病患者先前未用抗高血糖藥治療， 或盡管用一種或兩種選自二甲雙胍、磺酰脲類、噻唑烷二酮類（例如吡格列酮）、格列 奈類、α -葡萄糖苷酶阻斷劑、GLP-1或GLP-1類似物，和胰島素或胰島素類似物的常規(guī)抗高 血糖藥治療但仍不能充分控制血糖。
27. 根據(jù)權(quán)利要求26的用于所述用途的藥物組合物，其中包含利格列汀的量為2. 5mg， 且包含鹽酸二甲雙胍的量為750mg或lOOOmg。
28. 根據(jù)權(quán)利要求27的用于所述用途的藥物組合物，其中所述組合物以兩個片劑每天 一次給藥至患者。
29. 根據(jù)權(quán)利要求26的用于所述用途的藥物組合物，其中包含利格列汀的量為5mg，且 包含鹽酸二甲雙胍的量為l〇〇〇mg。
30. 根據(jù)權(quán)利要求29的用于所述用途的藥物組合物，其中所述組合物以一個片劑每天 一次給藥至患者。
【文檔編號】A61K31/7048GK104220049SQ201380019305
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2013年3月6日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月7日
【發(fā)明者】M.埃托, K.埃古薩, K.克萊茵貝克, R.梅瑟施米德, P.施耐德, V.沃雷帝 申請人:勃林格殷格翰國際有限公司