用于骨縫合術(shù)的復(fù)合材料的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種用于骨縫合術(shù)的生物相容性、吸收性復(fù)合材料，所述復(fù)合材料包含骨傳導(dǎo)性顆粒，其分散在具有多個流體通道的多孔聚合物基質(zhì)內(nèi)，所述流體通道使多個所述骨傳導(dǎo)性顆粒的至少一部分暴露于所述聚合物基質(zhì)的外部。所述復(fù)合材料還可包括摻入聚合物基質(zhì)內(nèi)的化學(xué)添加劑，所述該化學(xué)添加劑被構(gòu)造成使聚合物基質(zhì)的酸性、降解速率、熔點、親水性和疏水性中的一種或多種改性。制備所述復(fù)合材料的方法包括將骨傳導(dǎo)性顆粒與聚合物材料和化學(xué)添加劑混合以形成混合物，以及處理該混合物以將骨傳導(dǎo)性顆粒與聚合物材料粘結(jié)從而形成固體單元。
【專利說明】用于骨縫合術(shù)的復(fù)合材料
[0001]相關(guān)專利申請的交叉引用
[0002]本專利申請要求2012年12月28日提交的美國臨時專利申請61/746，990的權(quán)益，其全文以引用方式并入本文。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]在一個優(yōu)選的實施例中，本發(fā)明一般涉及用于骨縫合術(shù)的適于植入患者中的生物相容性復(fù)合材料。在其它實施例中，本發(fā)明涉及制備用于骨縫合術(shù)的生物相容性復(fù)合材料的方法。
【背景技術(shù)】
[0004]在醫(yī)學(xué)界，改進(jìn)用于修復(fù)骨缺損和/或骨折的裝置倍受追捧。其中追捧的特性為對方便植入、手術(shù)室效率、患者的生物接受度、恢復(fù)速度和治療成功的改進(jìn)。對于脆性骨折中和復(fù)位過程期間的使用，處理和機械性能的改進(jìn)是特別受關(guān)注的。對治療創(chuàng)傷的適應(yīng)癥的改進(jìn)也是受關(guān)注的，包括在近側(cè)肱骨、遠(yuǎn)側(cè)股骨和近側(cè)脛骨中的干骺端骨折。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]在一些實施例中，本發(fā)明涉及用于骨縫合術(shù)的生物相容性、吸收性復(fù)合材料，該復(fù)合材料包含分散在多孔聚合物基質(zhì)內(nèi)的骨傳導(dǎo)性顆粒，該聚合物基質(zhì)包括多個流體通道，其使多個所述骨傳導(dǎo)性顆粒的至少一部分暴露于所述聚合物基質(zhì)的外部。在一些實施例中，所述復(fù)合材料還包含摻入聚合物基質(zhì)內(nèi)的化學(xué)添加劑，所述化學(xué)添加劑被構(gòu)造成使所述聚合物基質(zhì)一種或多種特性，例如所述聚合物基質(zhì)的酸性、降解速率、熔點、親水性和疏水性改性。在一些實施例中，聚合物基質(zhì)構(gòu)成復(fù)合材料的重量的約5%至約80%。在其它實施例中，聚合物基質(zhì)構(gòu)成復(fù)合材料的重量的約10%至約50%。在一些實施例中，復(fù)合材料是完全合成的。在一些實施例中，至少骨傳導(dǎo)性顆粒和/或聚合物基質(zhì)是合成的。在一些實施例中，化學(xué)添加劑可是或可不是合成的。
[0006]在一些實施例中，骨傳導(dǎo)性顆粒包括或由生物活性玻璃組成。在一些實施例中，骨傳導(dǎo)性顆粒包括基于二氧化硅的生物玻璃或由其組成。在其它實施例中，骨傳導(dǎo)性顆粒包括陶瓷材料或由其組成。陶瓷材料可以是基本上結(jié)晶的或半結(jié)晶的。在某些實施例中，骨傳導(dǎo)性顆粒包括或由磷酸鈣組成。例如，在一些實施例中，骨傳導(dǎo)性顆粒基本上由磷酸三鈣組成。在一些實施例中，骨傳導(dǎo)性顆粒包括或基本上由羥基磷灰石組成。在一些實施例中，磷酸鈣為結(jié)晶的或半結(jié)晶的。在其它實施例中，磷酸鈣為無定形的。在一些實施例中，骨傳導(dǎo)性顆粒包括磷酸鈣、磷酸鎂、硫酸鎂、基于二氧化硅的生物玻璃、或它們的混合物。在其它實施例中，骨傳導(dǎo)性顆粒可各自具有約0.5mm至約1.4mm的最寬尺度。在一些實施例中，骨傳導(dǎo)性顆?？筛髯跃哂屑s0.5mm至約5.6mm的最寬尺度。在一些實施例中,骨傳導(dǎo)性顆?？筛髯跃哂屑s1.4mm至約5.6mm的最寬尺度。
[0007]在一些實施例中，聚合物基質(zhì)包括基于聚(羥基羧酸)的聚合物或基本上由其組成。在一些實施例中，聚合物基質(zhì)為多孔聚己內(nèi)酯基質(zhì)。在這些實施例的一些變型中，聚合物基質(zhì)基本上由聚_(ε)_己內(nèi)酯組成。在其它實施例中，聚合物基質(zhì)不包括聚己內(nèi)酯。在一些實施例中，聚合物基質(zhì)包括己內(nèi)酯共聚物，例如，PLA-CL, PLA-GA-CL, PCL-PEG、或它們的組合。在這些實施例的其它變型中，聚合物基質(zhì)包含聚合物顆粒(例如，聚己內(nèi)酯顆粒)附連到骨傳導(dǎo)性顆粒的外表面。在一些實施例中，骨傳導(dǎo)性顆粒由聚合物顆粒物理地連接。優(yōu)選地，根據(jù)一些實施例，骨傳導(dǎo)性顆粒的外表面的一部分沒有被聚合物顆粒覆蓋。此外，在一些實施例中，骨傳導(dǎo)性顆粒與聚己內(nèi)酯基質(zhì)的孔流體連通。在一些實施例中，聚合物基質(zhì)具有約20%至約80%的孔隙率。
[0008]在一些實施例中，本發(fā)明的復(fù)合材料在約40°C至約90°C的溫度下為基本上柔韌狀態(tài)，并且其中所述復(fù)合材料在約37°C或更低的溫度下為基本上剛性狀態(tài)。在其它實施例中，復(fù)合材料被構(gòu)造成在無化學(xué)反應(yīng)的情況下從基本上柔韌狀態(tài)轉(zhuǎn)變到基本上剛性狀態(tài)。
[0009]在一些實施例中，當(dāng)植入復(fù)合材料時，化學(xué)添加劑被構(gòu)造成在所述聚合物基質(zhì)內(nèi)形成酸性環(huán)境。在一個此類實施例中，化學(xué)添加劑包括酸性化合物。例如，酸性化合物可選自乳酸、乳酸二聚體、乳酸低聚物、癸酸單體、癸酸二聚體、癸酸低聚物、乙醇酸單體、乙醇酸二聚體、乙醇酸低聚物、抗壞血酸、檸檬酸、脂肪酸及其金屬鹽、以及它們的組合。在其它實施例中，當(dāng)植入復(fù)合材料時，化學(xué)添加劑被構(gòu)造成增加聚合物基質(zhì)的降解速率。在聚合物基質(zhì)包括或由聚己內(nèi)酯基質(zhì)組成的示例性實施例中，當(dāng)植入復(fù)合材料時，化學(xué)添加劑可被構(gòu)造成有利于聚合物基 質(zhì)內(nèi)酯鍵的斷裂。
[0010]在其它實施例中，化學(xué)添加劑包含親水性化合物。在一些實施例中，化學(xué)添加劑被構(gòu)造成增加聚合物基質(zhì)的可潤濕性。在一些實施例中，植入后，化學(xué)添加劑和/或聚合物基質(zhì)增加的可潤濕性允許聚合物基質(zhì)與體液之間增強的親水性浸潤(attack)。在其它實施例中，化學(xué)添加劑包含聚合物，例如選自聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、聚丙二醇、聚乳酸、聚乙醇酸、和它們的共聚物的聚合物?；瘜W(xué)添加劑優(yōu)選不與聚合物基質(zhì)共聚。在一些實施例中，化學(xué)添加劑包括增塑劑，并且其中聚合物基質(zhì)包含聚合物，在增塑劑的存在下，該聚合物有類似于聚己內(nèi)酯的處理特性。
[0011 ] 在本發(fā)明的另一個實施例中，用于骨縫合術(shù)的生物相容性、吸收性復(fù)合材料包含骨傳導(dǎo)性顆粒，該骨傳導(dǎo)性顆粒包括分散在多孔聚己內(nèi)酯基質(zhì)內(nèi)的β-磷酸三鈣，所述聚己內(nèi)酯基質(zhì)包括多個流體通道，所述多個流體通道使多個所述骨傳導(dǎo)性顆粒的至少一部分暴露于所述聚己內(nèi)酯基質(zhì)的外部，其中所述骨傳導(dǎo)性顆粒的最寬尺度具有約0.5mm至約
1.4mm的中值粒度，其中所述骨傳導(dǎo)性顆粒為所述復(fù)合材料的約50重量％至約70重量％，并且其中所述聚己內(nèi)酯基質(zhì)為所述復(fù)合材料約30重量％至約50重量％。在該實施例的一個變型中，骨傳導(dǎo)性顆粒由β_磷酸三鈣組成。在該實施例的其它變型中，骨傳導(dǎo)性顆粒為按復(fù)合材料的約70重量％，并且其中聚己內(nèi)酯基質(zhì)為按復(fù)合材料的約30重量％。在該實施例的其它變型中，骨傳導(dǎo)性顆粒的最寬尺度具有約0.5mm至約0.7mm的中值粒度。在該復(fù)合材料的一些實施例中，被構(gòu)造成使聚己內(nèi)酯基質(zhì)特性的一種或多種改性的化學(xué)添加劑包括在復(fù)合材料中。
[0012]根據(jù)本發(fā)明實施例制備復(fù)合材料的方法包括以下步驟:將骨傳導(dǎo)性顆粒與聚合物材料(例如，聚己內(nèi)酯)和化學(xué)添加劑混合以形成混合物，以及處理混合物以將骨傳導(dǎo)性顆粒與聚合物材料粘結(jié)從而形成固體單元，所述聚合物材料形成聚合物基質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明另一個實施例所述的方法，還包括使用壓機或模具使混合物成形。例如，在一些實施例中，混合物成形為圓盤形、圓柱體形、片形、晶片形、塞形、錐形、截頭錐形或桿形或其它所需的形狀。在另一個實施方案中，所述方法還包括包裝所述固體單元。
[0013]在所述方法的一些實施例中，混合步驟包括在溶劑中將骨傳導(dǎo)性顆粒與聚合物材料混合，并且其中所述處理步驟包括除去溶劑。在一個此類實施例中，除去溶劑包括凍干和/或蒸發(fā)所述溶劑。在本發(fā)明其它實施例中，處理步驟包括加熱混合物。在一些實施例中，處理步驟包括使混合物暴露于微波輻射。
[0014]在所述方法的其它實施例中，混合步驟包括將聚合物材料涂覆到骨傳導(dǎo)性顆粒上。例如，在一些實施例中，將聚合物材料涂覆到骨傳導(dǎo)性顆粒上包括噴涂和/或浸涂。優(yōu)選地，骨傳導(dǎo)性顆粒的表面沒有完全被聚合物材料涂覆。在其它實施例中，骨傳導(dǎo)性顆粒和聚合物材料是熔融擠出的。在所述方法的一些實施例中，混合步驟包括在約室溫下將骨傳導(dǎo)性顆粒與聚合物材料顆粒混合。在其它實施例中，混合步驟包括使用可加熱攪動單元將骨傳導(dǎo)性顆粒與聚合物材料混合。在一些實施例中，聚合物材料在與骨傳導(dǎo)性顆粒混合之前與化學(xué)添加劑混合。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0015]結(jié)合附圖閱讀上述
【發(fā)明內(nèi)容】
以及下文的【具體實施方式】時能夠更好地進(jìn)行理解。為了示出本發(fā)明的目的，附圖中示出的為目前優(yōu)選的實施例。然而，應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明可以不同方式實施，因此不應(yīng)理解為局限于本文所示的實施例。
[0016]圖1A示出根據(jù)本發(fā)明實施例制備的示例性復(fù)合材料的側(cè)視圖；
[0017]圖1B示出圖1A中示例性復(fù)合材料的頂視圖；
[0018]圖2示出根據(jù)本發(fā)明實施例制備的復(fù)合材料的細(xì)部顯微圖；
[0019]圖3示出根據(jù)本發(fā)明其它實施例制備的各種復(fù)合材料八周研究結(jié)果的柱狀圖；
[0020]圖4A-4D示出根據(jù)本發(fā)明一個實施例植入示例性復(fù)合材料到骨中的圖；
[0021]圖5A-5C示出根據(jù)本發(fā)明另一實施例植入示例性第二復(fù)合材料到骨中的圖；并且
[0022]圖6是在圖5A-5C中示出的骨在植入示例性第二復(fù)合材料后的X光圖像。
【具體實施方式】
[0023]本主題將參考代表性實施例示出的附圖和實例在后文更完全說明。然而，本主題可以不同方式實施且不應(yīng)理解為局限于文中所示的實施例或?qū)嵗?br> [0024] 本發(fā)明的一些實施例包括被構(gòu)造成在骨縫合術(shù)中使用的生物相容性復(fù)合材料。根據(jù)本發(fā)明某些實施例的復(fù)合材料特別適于替換或擴充骨和/或治療或修復(fù)骨缺損。例如，在一些實施例中，復(fù)合材料可用作骨中骨折或空隙的填充物，以用于修復(fù)干骺端或顱頜面(CMF)缺損，和/或用于脊柱擴充或融合。在一些實施例中，復(fù)合材料植入后可鉆孔并具有足夠的機械強度來支承骨螺釘?shù)母浇踊蚱渌枪潭ㄑb置。根據(jù)一些實施例的復(fù)合材料是至少可部分吸收的，優(yōu)選可完全吸收的，使得復(fù)合材料植入后可完全代替天然的骨組織。在一些實施例中，復(fù)合材料被構(gòu)造成在植入后少于二十四個月內(nèi)被完全吸收。在一些實施例中，復(fù)合材料被構(gòu)造成在植入后少于18個月內(nèi)被完全吸收。在一些實施例中，復(fù)合材料被構(gòu)造成在植入后少于12個月內(nèi)被完全吸收。在一些實施例中，復(fù)合材料被構(gòu)造成在植入后約六個月至約18個月周期內(nèi)被完全吸收。在其它變型中，復(fù)合材料是完全合成的。在一些實施例中，合成材料比非合成材料更容易得出一致的質(zhì)量和更高的數(shù)量。
[0025]此外，根據(jù)本發(fā)明一些實施例的復(fù)合材料被構(gòu)造成可逆地在基本上剛性狀態(tài)和基本上柔韌狀態(tài)之間轉(zhuǎn)化。例如，復(fù)合材料在體溫下可為基本上固體，但當(dāng)加熱到高于正常體溫的溫度時為柔韌的。在一些實施例中，從基本上固體材料到柔韌材料的轉(zhuǎn)變過程是可重復(fù)的一例如，至多三次。在一些具體實施中，復(fù)合材料既可完全吸收的又能在復(fù)原過程中提供支承。另外，在一些實施例中，復(fù)合材料是骨傳導(dǎo)的且可加工的(例如，可鉆孔或可輕輕敲打)。
[0026]在一些實施例中，復(fù)合材料在基本上柔韌狀態(tài)可被模塑或成形(例如，用手)為所需的形狀，例如，來匹配患者骨的輪廓。復(fù)合材料在基本上柔韌狀態(tài)還可使用外科手術(shù)工具，例如骨銼、鑷子、鉗子、刮匙、手術(shù)刀和/或其它器械操作或成形。在一些實施例中，當(dāng)復(fù)合材料在基本上柔韌狀態(tài)中時，外科手術(shù)工具或其它裝置(例如，骨分離器)可插入或嵌入復(fù)合材料。具有此類特性的復(fù)合材料的一個潛在優(yōu)點為柔韌性，其允許外科醫(yī)生在固定前復(fù)原骨折并填充缺損。在優(yōu)選的實施例中，復(fù)合材料被構(gòu)造成從基本上剛性狀態(tài)轉(zhuǎn)變到基本上柔韌狀態(tài)而無需添加另外的添加劑(如化學(xué)添加劑)到所述復(fù)合材料中，包括例如溶劑、增塑劑、軟化劑等等。例如，復(fù)合材料只包含β-磷酸三鈣作為骨傳導(dǎo)微?；蝾w粒，并且聚-(ε )-己內(nèi)酯(PCL)的聚合物基質(zhì)可提供所需的特性。
[0027] 同樣，在一些實施例中，發(fā)生來自基本上柔韌狀態(tài)和基本上剛性狀態(tài)的轉(zhuǎn)變，而無需從復(fù)合材料添加或釋放溶劑、單體或其它化合物。在其它優(yōu)選的實施例中，發(fā)生基本上柔韌狀態(tài)與基本上剛性狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)變，而無需任何化學(xué)反應(yīng)(例如，聚合反應(yīng))。
[0028]在一些實施例中，當(dāng)復(fù)合材料加熱到或高于預(yù)定溫度例如玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)或熔點(Tm)時，復(fù)合材料被構(gòu)造成從基本上剛性狀態(tài)轉(zhuǎn)變到基本上柔韌狀態(tài)，并當(dāng)冷卻到轉(zhuǎn)變溫度如低于Tg或Tm時，還被構(gòu)造成返回到基本上剛性狀態(tài)。在一些實施例中，通過使復(fù)合材料浸沒在熱水浴中或使復(fù)合材料暴露到熱燈或其它輻射源，基本上剛性復(fù)合材料可加熱到高于Tg或Tm的溫度，為了軟化復(fù)合材料且允許其模塑或成形為所需的形狀，加熱可在植入前立即進(jìn)行。接著復(fù)合材料可植入患者內(nèi)(例如，填充骨腔體或骨折)，并且如需要在植入點進(jìn)一步成形。一旦允許冷卻復(fù)合材料(例如，到低于Tg或Tm的溫度)，復(fù)合材料返回到基本上剛性狀態(tài)同時保持所需的形狀。
[0029]例如，在一些實施例中，本發(fā)明的復(fù)合材料在或低于正常人體溫度(約37°C )的溫度時為基本上剛性的，使得復(fù)合材料在植入后變?yōu)榛旧蟿傂缘?。在一些實施例中，?fù)合材料在溫度高于約37°C，例如，在約40°C至約90°C時變?yōu)榛旧先犴g的。在一些實施例中，根據(jù)本發(fā)明實施例的復(fù)合材料被構(gòu)造成在溫度高于50°C、高于55°C、高于60°C、高于65°C、高于70°C或高于75°C時變?yōu)榛旧先犴g的。在一些實施例中，復(fù)合材料的Tg或Tm優(yōu)選低于100°C、低于95°C、低于90°C、低于85°C、低于80°C或低于75。。。
[0030]根據(jù)本發(fā)明一些實施例所述的復(fù)合材料在基本上剛性狀態(tài)下具有至少或大于2MPa(或約2MPa)的屈服強度。在一些實施例中，復(fù)合材料在基本上剛性狀態(tài)下還具有約80MPa至約440MPa的彈性模量。在一些實施例中，復(fù)合材料在基本上剛性狀態(tài)下具有至少約80MPa的彈性模量。在一些實施例中，復(fù)合材料在基本上剛性狀態(tài)下具有至少約IOOMPa的彈性模量。在一些實施例中，復(fù)合材料在基本上剛性狀態(tài)下具有至少約200MPa的彈性模量。在一些實施例中，復(fù)合材料在基本上剛性狀態(tài)下具有至少約400MPa的彈性模量。在一些實施例中，復(fù)合材料在基本上剛性狀態(tài)下具有大于約440MPa的彈性模量。這些和其它所需的特性可通過根據(jù)本發(fā)明實施例的復(fù)合材料實現(xiàn)，該復(fù)合材料包含分散在可吸收聚合物基質(zhì)內(nèi)的骨傳導(dǎo)性顆粒。在一些實施例中，根據(jù)本發(fā)明的復(fù)合材料包含多個骨傳導(dǎo)性顆粒和聚合物顆粒，其聚集形成復(fù)合材料。在一些實施例中，復(fù)合材料包含骨傳導(dǎo)性顆粒聚集體，骨傳導(dǎo)性顆粒中的每一個均被聚合物顆粒部分地覆蓋。聚合物顆?？筛街焦莻鲗?dǎo)性顆粒的外表面并且可用于將骨傳導(dǎo)性顆粒粘結(jié)在一起。復(fù)合材料可包括例如，在室溫下內(nèi)聚的顆粒共混物。顆粒中的每一個可包括一個或多個骨傳導(dǎo)性顆粒，其被一個或多個聚合物顆粒至少部分地覆蓋。不希望受任何特定理論的束縛，聚合物顆粒粘結(jié)到骨傳導(dǎo)性顆粒的特征在于在室溫下的粘結(jié)性，使得大量顆粒形成剛性結(jié)構(gòu)質(zhì)量。例如，在復(fù)合材料內(nèi)相鄰的骨傳導(dǎo)性顆?？赏ㄟ^一個或多個聚合物顆粒橋聯(lián)。在一些實施例中，骨傳導(dǎo)性顆粒中的每一個的外表面沒有完全被聚合物顆粒覆蓋。
[0031]根據(jù)一些實施例，復(fù)合材料還可是易碎的，使得由一個或多個顆粒組成的骨傳導(dǎo)性顆粒和/或聚合物顆?？蓮膹?fù)合材料分離。在一些實施例中，當(dāng)復(fù)合材料在基本上柔韌狀態(tài)下時，復(fù)合材料可變?yōu)橐姿榈?。在某些情況下，復(fù)合材料的脆碎度允許可復(fù)合材料易于碎裂開，例如，使得外科醫(yī)生可減少復(fù)合材料的尺寸來適合特定應(yīng)用。
[0032]優(yōu)選地，由聚合物顆粒形成的聚合物基質(zhì)是多孔的。包括包含在多孔聚合物基質(zhì)內(nèi)的骨傳導(dǎo)性顆粒的復(fù)合材料的一個有益效果是體液易進(jìn)入骨傳導(dǎo)性顆粒，從而增強了植入物的生物可接受性。在一個實施例中，聚合物基質(zhì)包括多個流體通道，其使嵌入聚合物基質(zhì)中的骨傳導(dǎo)性顆粒的至少一部分暴露于聚合物基質(zhì)的外部，使得在植入患者內(nèi)時，體液可滲透進(jìn)聚合物基質(zhì)且與骨傳導(dǎo)性顆粒的至少一部分直接接觸。在優(yōu)選的實施例中，骨傳導(dǎo)性顆粒在復(fù)合材料從基本上剛性狀態(tài)轉(zhuǎn)變到基本上柔韌狀態(tài)之前、期間、之后保持至少部分被流體通道 暴露，反之亦然。
[0033]在其它實施例中，本發(fā)明的復(fù)合材料附加包括至少一種摻入聚合物基質(zhì)中的添加劑，其被選擇且被構(gòu)造成使聚合物基質(zhì)的一種或多種特性改性。例如，在一些實施例中，添加劑被構(gòu)造成使聚合物基質(zhì)的酸性、降解速率、熔點、親水性和疏水性中的一種或多種改性。
[0034]根據(jù)本發(fā)明實施例所述發(fā)復(fù)合材料的各種組分進(jìn)一步論述于下文中。本文使用的標(biāo)題僅被包括使本發(fā)明更易于理解且不應(yīng)認(rèn)為是以任何方法進(jìn)行限制。
[0035]1.骨傳導(dǎo)件顆粒
[0036]如本文所討論的，根據(jù)本發(fā)明一些實施例所述的復(fù)合材料復(fù)合材料包含多個骨傳導(dǎo)性顆粒。在優(yōu)選的實施例中，骨傳導(dǎo)性顆粒包括骨傳導(dǎo)性材料的離散顆粒或由其組成。該離散顆粒可為聚集材料的形式。如本文所用，“骨傳導(dǎo)”是指為骨形成物或骨生長提供適當(dāng)支架或模板的能力。例如，在一些實施例中，骨傳導(dǎo)性顆粒可用來形成植入物，其允許骨組織在植入物結(jié)構(gòu)中生長。
[0037]在一些實施例中，骨傳導(dǎo)性顆粒構(gòu)成復(fù)合材料的約20重量％至約95重量％。在一些實施例中，骨傳導(dǎo)性顆粒構(gòu)成復(fù)合材料的約50重量％至約90重量％。在一些實施例中，骨傳導(dǎo)性顆粒構(gòu)成復(fù)合材料的約60重量％至約80重量％。在一些實施例中，骨傳導(dǎo)性顆粒構(gòu)成復(fù)合材料的約70重量％。在一些實施例中，骨傳導(dǎo)性顆粒構(gòu)成復(fù)合材料的至少20重量％、至少30重量％、至少40重量％或至少50重量％。在一些實施例中，骨傳導(dǎo)性顆粒構(gòu)成復(fù)合材料的大于50重量％。
[0038]骨傳導(dǎo)性顆粒中的每一個可為一般球體或可為任何其它幾何形狀包括,例如立方體、圓柱體、圓錐體、錐體等。在其它實施例中，顆?？蔀椴灰?guī)則形狀或絲狀。此外，在某些實施例中，骨傳導(dǎo)性顆粒其自身可包括多孔的顆粒。骨傳導(dǎo)性材料可以顆粒、方塊，楔形物或其它制成品提供。
[0039]在一些實施例中，本發(fā)明的骨傳導(dǎo)性顆粒的最寬尺度的尺寸范圍為約0.5mm至約
5.6mm(例如，球形顆粒的直徑)。在一些實施例中，本發(fā)明的骨傳導(dǎo)性顆粒的最寬尺度的尺寸范圍為約0.5mm至約1.4_。在一些實施例中，本發(fā)明的骨傳導(dǎo)性顆粒的最寬尺度的尺寸范圍為約1.4_至約5.6_。在一些實施例中，骨傳導(dǎo)性顆粒的最寬尺度的尺寸范圍為約
0.5mm至約0.7mm。在一些實施例中，骨傳導(dǎo)性顆粒的最寬尺度的平均尺寸為約0.7mm至約
1.4mm。在一些實施例中，骨傳導(dǎo)性顆粒的最寬尺度為至少0.1mm,最寬尺度為至少0.25mm,最寬尺度為至少0.5mm,最寬尺度為至少0.7mm,最寬尺度為至少1.0mm。在一些實施例中，骨傳導(dǎo)性顆粒的最寬尺度不超過10.0mm,最寬尺度不超過5.6mm,最寬尺度不超過5.0mm,最寬尺度不超過2.0mm,最寬尺度不超過1.4mm,最寬尺度不超過0.7_。在其它實施例中，骨傳導(dǎo)性顆粒具有至少或大于1.4mm的最寬尺度。在一些實施例中，選擇骨傳導(dǎo)性顆粒尺寸來調(diào)控所得復(fù)合材料的孔隙率。例如，在一些實施例中，選擇所述骨傳導(dǎo)性顆粒尺寸最大化或允許所得的復(fù)合材料孔隙率增加。
[0040]適用于骨傳導(dǎo)性顆粒中的材料包括生物相容性天然材料和合成材料，優(yōu)選可吸收材料。適用于根據(jù)一些實施例所述的骨傳導(dǎo)性顆粒的天然材料的例子包括骨源性材料，如同種異體骨和脫鈣骨。在其它實施例中，所述骨傳導(dǎo)性顆粒完全從合成材料得到。如上所述，在一些實施例中，合成材料可比天然材料提供更一致的質(zhì)量和更高的數(shù)量，并且在一些實施例中，可為骨傳導(dǎo)性顆粒選擇100 %的合成材料。
[0041 ] 在一些實施例中，骨傳導(dǎo)性顆粒包括合成聚合物、生物活性玻璃或生物陶瓷或由其組成。在一些實施例中，骨傳導(dǎo)性顆粒包括基于二氧化硅的生物玻璃或由其組成。在一些實施例中，骨傳導(dǎo)性顆粒包括可為基本上結(jié)晶的、半結(jié)晶的或無定形的材料或由其組成。在一些實施例中，骨傳導(dǎo)性顆粒包括一種或多種含鎂化合物，如磷酸鎂和硫酸鎂或由其組成。在一些實施例中，所述骨傳導(dǎo)性顆粒包括以下或由以下組成:含鈣化合物諸如，例如任何在美國專利申請公開US2006/0008504A1中論述的鈣化合物，其以全文引用方式并入本文中。更具體地，在某些實施例中，骨傳導(dǎo)性顆粒包括磷酸鈣或由其組成。在一些實施例中，骨傳導(dǎo)性顆粒包括結(jié)晶的磷酸鈣或基本上由其組成。在其它實施例中，骨傳導(dǎo)性顆粒包括無定形的磷酸鈣或基本上由其組成。在一些實施例中，所述磷酸鈣包括以下質(zhì)中的一種或多種:磷酸一鈣一水合物、無水磷酸一鈣、磷酸二鈣二水合物、無水磷酸二鈣、磷酸四鈣、磷酸鈣正磷酸鹽、焦磷酸鈣、α-磷酸三鈣、磷酸三鈣和羥基磷灰石。在一些實施例中，所述骨傳導(dǎo)性顆粒包括一種或多種選自以下下式的鈣化合物或由其組成=CaHPO4.ηΗ20、a -Ca3 (PO4) 2、a -bar-Ca3 (PO4) 2、β -Ca3 (PO4) 2、Ca5 (PO4) 30Η、Ca10 (PO4) 6 (OH) 2、Ca4O (PO4) 2、CaP4O11, Ca2P2O7, Ca (H2PO4)2.ηΗ20、Ca8H2 (PO4) 6.ηΗ20、或它們的任何組合，其中 η 為 O 至 5 范圍內(nèi)數(shù)。在一些實施例中，骨傳導(dǎo)性顆粒包括羥基磷灰石或基本上由其組成。在一些實施例中，骨傳導(dǎo)性顆粒不包含羥基磷灰石。在優(yōu)選的實施例中，骨傳導(dǎo)性顆粒包括β_磷酸三鈣(P-Ca3(PO4)2)顆?；蛴善浣M成。在一些實施例中，骨傳導(dǎo)性顆粒包括磷酸鈣、磷酸鎂、硫酸鎂、基于二氧化硅的生物玻璃，或它們的混合物。
[0042]I1.聚合物某質(zhì)
[0043]本文討論的骨傳導(dǎo)性顆粒分散在根據(jù)本發(fā)明的一些實施例所述三維聚合物基質(zhì)內(nèi)。在一些實施例中，骨傳導(dǎo)性顆?；旧暇鶆虻胤植荚谡麄€三維聚合物基質(zhì)內(nèi)。在一些實施例中，骨傳導(dǎo)性顆粒隨機分散在整個聚合物基質(zhì)內(nèi)。在優(yōu)選的實施例中，聚合物基質(zhì)將骨傳導(dǎo)性顆粒粘結(jié)或粘附在一起以形成本發(fā)明所述的復(fù)合材料。此外，在一些實施例中，聚合物基質(zhì)提供機械穩(wěn)定性和其它特性給本發(fā)明所述的復(fù)合材料。
[0044]在一些實施例中，聚合物基質(zhì)構(gòu)成復(fù)合材料的重量的約5%至約80%。在一些實施例中，聚合物基質(zhì)構(gòu)成復(fù)合材料的重量的約10%至約50%。在一些實施例中，聚合物基質(zhì)構(gòu)成復(fù)合材料的重量的約20%至約40%。在其它實施例中，聚合物基質(zhì)構(gòu)成復(fù)合材料的重量的約30%。在一些實施例中，聚合物基質(zhì)至少構(gòu)成復(fù)合材料重量的10%至約50%。在一些實施例中，聚合物基質(zhì)構(gòu)成不超過復(fù)合材料重量的80%。
[0045]在某些優(yōu)選的實施例中的聚合物基質(zhì)包括可完全吸收的、生物相容性聚合物材料或由其組成。在一些實施例中，聚合物材料為合成聚合物材料。在一些實施例中，聚合物材料能夠粘結(jié)到所述骨傳導(dǎo)性顆粒，并且在其它實施例中能夠在約正常體溫(例如，約37°C )下形成與所述骨傳導(dǎo)性顆粒結(jié)合的剛性結(jié)構(gòu)。在一些實施例中，選擇熔點高于37°C的聚合物材料。在一些實施例中，選擇熔點低于100°C的聚合物材料。在一些實施例中，選擇熔點為約40°C至約90°C的聚合物材料。在一些實施例中，選擇熔點為約50°C至約80°C的聚合物材料。在一些實施例中，選擇熔點為約55°C至約75°C的聚合物材料。在一些實施例中，選擇熔點為約60°C的聚合物材料。
[0046]在一些實施例中，聚合物材料自身基本不是骨傳導(dǎo)的。但是，在一些實施例中，聚合物基質(zhì)的聚合物材料包括可生物降解的聚酯或由其組成。在一些實施例中，聚合物材料包括聚己內(nèi)酯或由其組成。例如，聚合物材料包括聚_(ε)-己內(nèi)酯或由其組成。聚合物材料一般可具有下式:
[0047]
【權(quán)利要求】
1.一種用于骨縫合術(shù)的生物相容性、吸收性復(fù)合材料，所述復(fù)合材料包含: 分散在多孔聚合物基質(zhì)內(nèi)的骨傳導(dǎo)性顆粒，所述聚合物基質(zhì)包括多個流體通道，其使多個所述骨傳導(dǎo)性顆粒的至少一部分暴露于所述聚合物基質(zhì)的外部；和 摻入所述聚合物基質(zhì)內(nèi)的化學(xué)添加劑，所述化學(xué)添加劑被構(gòu)造成使所述聚合物基質(zhì)的酸性、降解速率、熔點、親水性和疏水性中的一種或多種改性。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合材料，其中所述復(fù)合材料在約40°C至約90°C的溫度下為基本上柔韌狀態(tài)，并且其中所述復(fù)合材料在約37°C或更低的溫度下為基本上剛性狀態(tài)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的復(fù)合材料，其中所述復(fù)合材料被構(gòu)造成在無化學(xué)反應(yīng)的情況下從所述基本上柔韌狀態(tài)轉(zhuǎn)變到所述基本上剛性狀態(tài)。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的復(fù)合材料，其中所述骨傳導(dǎo)性顆粒包括磷酸鈣、磷酸鎂、硫酸鎂、基于二氧化硅的生物玻璃、或它們的混合物。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的復(fù)合材料，其中所述骨傳導(dǎo)性顆粒基本上由β-磷酸三鈣或羥基磷灰石組成。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的復(fù)合材料，其中所述聚合物基質(zhì)基本上由聚-(e)-己內(nèi)酯或另一種基于聚(羥基羧酸)的聚合物組成。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的復(fù)合材料，其中所述聚合物基質(zhì)包括附連到所述骨傳導(dǎo)性顆粒的外表面的聚合物顆粒。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的復(fù)合材料，其中所述骨傳導(dǎo)性顆粒的所述外表面的一部分沒有被所述聚合物顆粒覆蓋。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的復(fù)合材料，其中所述骨傳導(dǎo)性顆粒由所述聚合物顆粒物理地連接。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的復(fù)合材料，其中所述骨傳導(dǎo)性顆粒與所述聚合物基質(zhì)的孔流體連通。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的復(fù)合材料，其中所述聚合物基質(zhì)構(gòu)成所述復(fù)合材料的重量的約5%至約80%。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的復(fù)合材料，其中所述聚合物基質(zhì)構(gòu)成所述復(fù)合材料的重量的約10%至約50%。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的復(fù)合材料，其中所述聚合物基質(zhì)具有約20%至約80%的孔隙率。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的復(fù)合材料，其中所述骨傳導(dǎo)性顆粒各自具有約0.5mm至約5.6mm的最寬尺度。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的復(fù)合材料，其中當(dāng)植入所述復(fù)合材料時，所述化學(xué)添加劑被構(gòu)造成在所述聚合物基質(zhì)內(nèi)形成酸性環(huán)境。
16.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的復(fù)合材料，其中當(dāng)植入所述復(fù)合材料時，所述化學(xué)添加劑被構(gòu)造成增加所述聚合物基質(zhì)的降解速率。
17.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的復(fù)合材料，其中當(dāng)植入所述復(fù)合材料時，所述化學(xué)添加劑被構(gòu)造成有利于所述聚合物基質(zhì)內(nèi)的酯鍵斷裂。
18.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的復(fù)合材料，其中所述化學(xué)添加劑包含酸性化合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的復(fù)合材料，其中所述酸性化合物選自乳酸、乳酸二聚體、乳酸低聚物、癸酸單體、癸酸二聚體、癸酸低聚物、乙醇酸單體、乙醇酸二聚體、乙醇酸低聚物、抗壞血酸、檸檬酸、脂肪酸和它們的金屬鹽、以及它們的組合。
20.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的復(fù)合材料，其中所述化學(xué)添加劑包含親水性化合物。
21.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的復(fù)合材料，其中所述化學(xué)添加劑被構(gòu)造成增加所述聚合物基質(zhì)的可潤濕性。
22.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的復(fù)合材料，其中所述化學(xué)添加劑包含聚合物。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的復(fù)合材料，其中所述聚合物選自聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、聚丙二醇、聚乳酸、聚乙醇酸、以及它們的共聚物。
24.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的復(fù)合材料，其中所述化學(xué)添加劑不與所述聚合物基質(zhì)共聚。
25.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的復(fù)合材料，其中所述復(fù)合材料是完全合成的。
26.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的復(fù)合材料，其中所述聚合物基質(zhì)包括聚己內(nèi)酯和/或己內(nèi)酯共聚物。
27.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的復(fù)合材料，其中所述化學(xué)添加劑包括增塑劑，并且其中在所述增塑劑的存在下，所述聚合物基質(zhì)包括具有類似于聚己內(nèi)酯的處理特性的材料。
28.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的復(fù)合材料，其中所述骨傳導(dǎo)性顆粒包括陶瓷材料。
29.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的復(fù)合材料，其中所述骨傳導(dǎo)性顆粒包括結(jié)晶的、半結(jié)晶的或無定形的磷酸鈣。
30.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的復(fù)合材料，其中所述骨傳導(dǎo)性顆粒包括生物活性玻璃。
31.一種制備根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的復(fù)合材料的方法，所述方法包括以下步驟: 將所述骨傳導(dǎo)性顆粒與聚合物材料和所述化學(xué)添加劑混合以形成混合物；以及 處理所述混合物以將所述骨傳導(dǎo)性顆粒與所述聚合物材料粘結(jié)從而形成固體單元，所述聚合物材料形成所述聚合物基質(zhì)。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述混合步驟包括在溶劑中將所述骨傳導(dǎo)性顆粒與所述聚合物材料混合，并且其中所述處理步驟包括除去所述溶劑。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中除去所述溶劑包括凍干和/或蒸發(fā)所述溶劑。
34.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述混合步驟包括將所述聚合物材料涂覆到所述骨傳導(dǎo)性顆粒上。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述骨傳導(dǎo)性顆粒的表面沒有完全被所述聚合物材料涂覆。
36.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中將所述聚合物材料涂覆到所述骨傳導(dǎo)性顆粒上包括噴涂和/或浸涂。
37.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述處理步驟包括加熱所述混合物。
38.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述處理步驟包括使所述混合物暴露于微波輻射。
39.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述骨傳導(dǎo)性顆粒和所述聚合物材料是熔融擠出的。
40.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述混合步驟包括在約室溫下將所述骨傳導(dǎo)性顆粒與聚合物材料顆?；旌?。
41.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述混合步驟包括使用可加熱攪動單元將所述骨傳導(dǎo)性顆粒與所述聚合物材料混合。
42.根據(jù)權(quán)利要求31-41中任一項所述的方法，其中所述聚合物材料在與所述骨傳導(dǎo)性顆粒混合之前與所述化學(xué)添加劑混合。
43.根據(jù)權(quán)利要求31-42中任一項所述的方法，還包括使用壓機或模具使所述混合物成形。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述混合物成形為圓盤形、圓柱體形、片形、晶片形、塞形、錐形、截頭錐形或桿形。
45.根據(jù)權(quán)利要求31-44中任一項所述的方法，還包括包裝所述固體單元。
46.一種用于骨縫 合術(shù)的生物相容性、吸收性復(fù)合材料，所述復(fù)合材料包含: 骨傳導(dǎo)性顆粒，其包括分散在多孔聚己內(nèi)酯基質(zhì)內(nèi)的β_磷酸三鈣，所述聚己內(nèi)酯基質(zhì)包括多個流體通道，所述多個流體通道使多個所述骨傳導(dǎo)性顆粒的至少一部分暴露于所述聚己內(nèi)酯基質(zhì)的外部，其中所述骨傳導(dǎo)性顆粒的最寬尺度具有約0.5mm至約5.6mm的中值粒度，其中所述骨傳導(dǎo)性顆粒為所述復(fù)合材料的約50重量％至約70重量％，并且其中所述聚己內(nèi)酯基質(zhì)為所述復(fù)合材料的約30重量％至約50重量％。
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的復(fù)合材料，其中所述骨傳導(dǎo)性顆粒由β-磷酸三鈣組成。
48.根據(jù)權(quán)利要求46或47中任一項所述的復(fù)合材料，其中所述骨傳導(dǎo)性顆粒為所述復(fù)合材料的約70重量％，并且其中所述聚己內(nèi)酯基質(zhì)為所述復(fù)合材料的約30重量％。
49.根據(jù)權(quán)利要求46-48中任一項所述的復(fù)合材料，其中所述骨傳導(dǎo)性顆粒的最寬尺度具有約0.5mm至約0.7mm的中值粒度。
50.根據(jù)權(quán)利要求46-49中任一項所述的復(fù)合材料，還包含摻入所述聚己內(nèi)酯基質(zhì)內(nèi)的化學(xué)添加劑，所述化學(xué)添加劑被構(gòu)造成使所述聚己內(nèi)酯基質(zhì)的酸性、降解速率、熔點、親水性和疏水性中的一種或多種改性。
【文檔編號】A61L17/10GK103908696SQ201310741140
【公開日】2014年7月9日 申請日期:2013年12月27日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月28日
【發(fā)明者】S.貝克, L.尼伊德伯格, N.尼科斯托勒 申請人:德普伊新特斯產(chǎn)品有限責(zé)任公司