獸用泰樂菌素原位凝膠藥物組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種泰樂菌素原位凝膠藥物組合物，用于解決動(dòng)物特別是仔豬的支原體、密螺旋體病、葡萄球菌、鏈球菌、巴氏桿菌、流感嗜血桿菌引起的感染。將泰樂菌素原位凝膠藥物組合物在仔豬吃奶前將其直接噴于或涂于母豬乳頭，能迅速變?yōu)轲ざ容^大的凝膠態(tài)，在局部滯留，仔豬吃奶同時(shí)攝入泰樂菌素，使用方便，保證療效。
【專利說明】獸用泰樂菌素原位凝膠藥物組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及抗感染獸用藥物，特別涉及一種泰樂菌素原位凝膠藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002]豬支原體性肺炎是由豬肺炎支原體引發(fā)的一種慢性肺炎，又稱豬地方流行性肺炎。本病我國地方豬種明顯較引入品種易感，帶菌豬是本病的主要傳染源。病原體經(jīng)氣霧或與病豬呼吸道分泌物直接接觸傳播。病原體經(jīng)母豬傳給仔豬使本病在豬群中持久存在，其嚴(yán)重程度常因管理水平、季節(jié)、通風(fēng)條件、豬的密度以及其它環(huán)境因素改變而有很大差異。最早可能發(fā)生于2~3周齡的仔豬，但一般傳播緩慢，在6~10周齡感染較普遍，許多豬直到3~6月齡時(shí)才出現(xiàn)明顯癥狀。
[0003]泰樂菌素屬于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，抗菌譜與紅霉素相仿，系由放線菌屬弗氏鏈霉菌發(fā)酵提取而得到的一種大環(huán)內(nèi)酯類動(dòng)物專用抗生素，有泰樂菌素堿、磷酸鹽和酒石酸鹽3種形態(tài)。磷酸泰樂菌素作為飼料添加劑，廣泛用于豬的飼料中，可以縮短飼養(yǎng)周期，提高飼料報(bào)酬，有效防治呼吸道及消化道感染。泰樂菌素在體內(nèi)主要以泰樂堿的形式存在，在體內(nèi)可與核生物的核糖體結(jié)合，氨基酸摻入肽鏈合成，從而抑制感染菌蛋白質(zhì)的合成。泰樂菌素抗菌譜廣，對(duì)大部分革蘭氏陽性菌、部分革蘭氏陰性菌、弧菌、螺旋體、球蟲等微生物都具有良好活性，尤其對(duì)支原體感染有特效，是抗支原體的首選藥物。泰樂菌素主要用于支原體、密螺旋體病、葡萄球菌、鏈球菌、巴氏桿菌、流感嗜血桿菌引起的感染。泰樂菌素主治豬喘氣病等支原體病，豬痢疾、增生性腸炎及細(xì)菌性腸炎；禽支原體引起的慢性呼吸道疾病，支原體性膿腫、敗血病、滑膜炎；牛支原體引起的肺炎及乳腺炎、子宮炎。有良好的促生長(zhǎng)作用。連續(xù)低劑量服用泰樂菌素，不僅能預(yù)防疾病，而且能顯著促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)
[0004]對(duì)成年豬用藥可采用20%泰樂菌素注射劑肌肉注射或?qū)⑵溲心コ煞勰┌柙谪i飼料中，給豬喂食。但對(duì)仔豬用藥比較困難，注射給藥操作繁瑣、費(fèi)時(shí)長(zhǎng)、效率低，而拌藥飼料口感差，仔豬不愿食用，效果差。
[0005]原位凝膠(In Situ Gel)是指以溶液狀態(tài)給藥后即在用藥部位發(fā)生相轉(zhuǎn)變，形成的非化學(xué)交聯(lián)半固體制劑，通常分為溫度敏感型、pH敏感型、離子敏感型三種相變機(jī)制,三者相輔相成完成膠凝。原位凝膠具有凝膠制劑高度親水性的三維網(wǎng)格結(jié)構(gòu)及良好的組織相容性。該制劑以溶液形態(tài)給藥，由于溫度、離子強(qiáng)度或PH改變，可短時(shí)間內(nèi)使溶液變?yōu)轲ざ容^大的凝膠或類凝膠狀態(tài)，在局部滯留時(shí)間延長(zhǎng)，可增加藥物吸收，減少藥物流失，減少使用過程中的麻煩，并保證了藥物療效。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明公開 了一種泰樂菌素原位凝膠藥物組合物。
[0007]本發(fā)明的目的是用于解決動(dòng)物特別是仔豬支原體、密螺旋體病、葡萄球菌、鏈球菌、巴氏桿菌、流感嗜血桿菌引起的感染。將制備好的泰樂菌素原位凝膠藥物組合物在仔豬吃奶前將其噴于或涂于母豬乳頭，能迅速變?yōu)轲ざ容^大的凝膠態(tài)，在局部滯留，仔豬吃奶同時(shí)攝入泰樂菌素，使用方便，保證療效。
[0008]本發(fā)明中的泰樂菌素原位凝膠藥物組合物由含泰樂菌素的藥物組合物和原位凝膠材料組成。
[0009]本發(fā)明中的原位凝膠材料選自溫度敏感型原位凝膠材料、pH敏感型原位凝膠材料、離子強(qiáng)度敏感型原位凝膠材料，優(yōu)選自溫度敏感型原位凝膠材料。這些原位凝膠材料在本發(fā)明中的泰樂菌素原位凝膠組合物中可以單用，也可以合用。
[0010]溫度敏感型原位凝膠材料指的是在某一溫度的之上或之下時(shí)，呈易流動(dòng)溶液或分散液，當(dāng)材料溫度達(dá)到此溫度之下或之上后，呈難流動(dòng)的凝膠態(tài)。PH敏感型原位凝膠材料指的是在某一 pH(或酸度)值的之上或之下時(shí)，呈易流動(dòng)溶液或分散液，當(dāng)材料pH達(dá)到此pH值之下或之上后，呈難流動(dòng)的凝膠態(tài)。離子強(qiáng)度敏感型原位凝膠材料指的是材料的性質(zhì)與環(huán)境中離子強(qiáng)度有關(guān)，離子強(qiáng)度的變化直接影響材料在溶液中的粘度，即形成凝膠的程度。離子一般為 Na+、K+、Ca2+、Zn2+。
[0011]本發(fā)明中的溫度敏感型原位凝膠材料選自泊洛沙姆407(POlOXamer407，P407)、泊洛沙姆188 (Poloxamerl88, P188)、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、殼聚糖衍生物、聚乳酸_聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸羥基乙酸-聚乙二醇嵌段共聚物、乙羥基乙基纖維素、聚己內(nèi)酯聚乙二醇嵌段共聚物、聚N-異丙基丙烯酰胺，優(yōu)選自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甲基纖維素、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸羥基乙酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物、聚N-異丙基丙烯酰胺，更優(yōu)選自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甲基纖維素。
[0012]本發(fā)明中的pH敏感型原位凝膠材料選自醋酸纖維素酞酸酯(CAP)、羥丙甲纖維素酞酸酯(HPMCP)、卡波姆、殼聚糖，優(yōu)選自醋酸纖維素酞酸酯、卡波姆。本發(fā)明中的離子強(qiáng)度敏感型原位凝膠材料選自海藻酸鹽、結(jié)冷膠。
[0013]根據(jù)泰樂菌素原位凝膠藥物組合物的性質(zhì)和療效的需求，含泰樂菌素的藥物組合物中可含有抗氧化劑?？寡趸瘎┻x自氫醌、沒食子酸丙酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、去甲雙氫愈創(chuàng)木酸、對(duì)羥基叔丁基茴香醚、二叔丁基對(duì)甲苯酚、焦性沒食子酸及其酯、二硫代甘醇酸、d-木糖、木糖醇、反丁烯二酸、甲醛合次硫酸氫鈉、甘氨酸、α-生育酚、α-醋酸生育酚、龍膽乙醇胺、1-半胱氨酸鹽酸鹽、d-半胱氨酸、dl-半胱氨酸、1-半胱氨酸、d，1-半胱氨酸鹽酸鹽、異抗壞血酸、異抗壞血酸鈉、次磷酸、次磷酸鈉、次磷酸鉀、亞甲藍(lán)、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、肌醇、沒食子酸、去甲雙氫愈創(chuàng)木酸、沒食子酸乙酯、沒食子酸十二醇酯、沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯、沒食子酸異戊酯、抗壞血酸、抗壞血酸鈉、谷胱甘肽、低亞硫酸鈉、卵磷脂、蘋果酸、季戊四醇鄰苯二甲酸酯、桅子黃、氫醌、枸櫞酸、枸櫞酸鉀、枸櫞酸鈉、枸櫞酸脂肪酸甘油酯、鹽酸吡多醇、鹽酸吡多胺、I (+)酒石酸、d-酒石酸、dl-酒石酸、d-酒石酸氫鉀、酒石酸鉀鈉、8-羥基喹啉、8-羥基喹啉鈉、偏磷酸鈉、偏磷酸鉀、蛋氨酸、硫代甘油、硫代乙二醇、二硫代甘油、乙二胺、二硫乙二胺、硫代山梨醇、硫代葡萄糖、硫代硫酸鈉、硫脲、烯丙基硫脲、6-甲基-2-硫脲嘧啶、硫酸氧化喹啉、羥基乙酸、羥基乙酸鈉、3-巰基丙酸、α-巰基丙酸、巰基丁二酸、α-巰基丙酰甘氨酸、鄰巰基苯甲酸、3，3’ -硫代二丙酸、琥珀酸、琥珀酸鈉、葡萄糖酸-δ -內(nèi)酯、焦亞硫酸鈉、焦亞硫酸鉀、植酸、聚丙烯酸鈉、聚丙烯酸、聚醋酸乙烯酯、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、磷脂酰乙醇胺、二肉豆蘧磷脂酰乙醇胺、二棕櫚磷脂酰乙醇胺、二硬脂磷酰乙醇胺，優(yōu)選自對(duì)羥基叔丁基茴香醚、二叔丁基對(duì)甲苯酚、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、甲醛合次亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、無水亞硫酸鈉。
[0014]根據(jù)泰樂菌素原位凝膠藥物組合物的性質(zhì)和療效的需求，含泰樂菌素的藥物組合物中可含有金屬絡(luò)合劑。金屬絡(luò)合劑選自依地酸二鈉、依地酸鈣鈉、二乙基三胺五醋酸、二巰基丙醇，優(yōu)選自依地酸二鈉、依地酸鈣鈉。
[0015]原位凝膠藥物組合物的制備方法可參考相關(guān)文獻(xiàn)和專業(yè)技術(shù)。一般地，將原位凝膠基質(zhì)置于適量水或水溶液中，充分溶脹。在溶脹的基質(zhì)溶液中加入藥物組合物，充分分散或溶解。加入抗氧劑分裝即可。本原位凝膠藥物組合物的特殊性在于可配合使用不同機(jī)制的環(huán)境敏感性原位凝膠材料，使其快速膠凝。
【具體實(shí)施方式】 [0016]實(shí)施例1.泰樂菌素溫度敏感性原位凝膠藥物組合物制備
[0017]取磷酸泰樂菌素加水使溶,加入泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，加水至50mL使其充分溶脹成均勻溶液，加入亞硫酸氫鈉和依地酸二鈉，攪拌溶解，最終磷酸泰樂菌素、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、亞硫酸氫鈉和依地酸二鈉在原位凝膠中的濃度分別為20% (W / V)、15% (W / V)、15% (W / V),2% (W / V),0.5% (W / V)，分裝入容器或噴霧裝置備用。
[0018]實(shí)施例2.泰樂菌素溫度/離子敏感性原位凝膠藥物組合物制備
[0019]取磷酸泰樂菌素加水使溶，加入泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、結(jié)冷膠，加水至50mL使其充分溶脹成均勻溶液，加入亞硫酸氫鈉和依地酸二鈉，攪拌溶解，最終磷酸泰樂菌素、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、結(jié)冷膠、亞硫酸氫鈉和依地酸二鈉在原位凝膠中的濃度分別為 20% (W / V) ,15% (W / V) ,15% (W / V) ,0.7% (W / V) ,2% (W / V) ,0.5% (W / V),分裝入容器或噴霧裝置備用。
[0020]以下是關(guān)于獸用泰樂菌素原位凝膠藥物組合物效果證明的實(shí)驗(yàn)例。
[0021]實(shí)驗(yàn)例.泰樂菌素原位凝膠藥物組合物對(duì)患病仔豬的治療效果
[0022]實(shí)驗(yàn)動(dòng)物:隨機(jī)選取患病仔豬60頭，體重15~30kg。
[0023]試驗(yàn)藥品:依據(jù)實(shí)施例1所制備的泰樂菌素原位凝膠藥物組合物；20%泰樂菌素注射液(本實(shí)驗(yàn)室制備)。
[0024]試驗(yàn)方法:將60頭患病仔豬按體重隨機(jī)分成三組。第一組為空白對(duì)照組，不給藥治療；第二組用本發(fā)明實(shí)施例1中所制備的泰樂菌素原位凝膠藥物組合物進(jìn)行治療；第三組用泰樂菌素注射液進(jìn)行治療。泰樂菌素原位凝膠用法為:一天3次，每次仔豬吃奶前涂于或噴于母豬各個(gè)乳頭上，連用3天；泰樂菌素注射液用法為:0.5ml /頭仔豬，一日2次，連用3天。
[0025]治療開始后，每日記錄患畜身體變化情況和死亡動(dòng)物分布，治療10天后統(tǒng)計(jì)治療效果。
[0026]治療標(biāo)準(zhǔn):
[0027]無效:指10天后，患畜癥狀無明顯改變，仍保持治療前癥狀(包括死亡頭數(shù))。
[0028]有效:指10天后，患畜癥狀有改變，癥狀優(yōu)于治療前效果。
[0029]治愈:指10天后，癥狀消失，患畜恢復(fù)健康。
[0030]增重率:指10天后各組平均體重與治療開始前各組平均體重相比增長(zhǎng)百分率。
[0031]下表是治療效果統(tǒng)計(jì)。[0032]
【權(quán)利要求】
1.一種泰樂菌素原位凝膠藥物組合物。
2.如權(quán)利要求1所述的泰樂菌素原位凝膠藥物組合物，由含泰樂菌素的藥物組合物和原位凝膠材料組成。
3.如權(quán)利要求2所述的泰樂菌素原位凝膠藥物組合物，原位凝膠材料選自溫度敏感型原位凝膠材料、pH敏感型原位凝膠材料、離子強(qiáng)度敏感型原位凝膠材料。
4.如權(quán)利要求2所述的泰樂菌素原位凝膠藥物組合物，原位凝膠材料是溫度敏感型原位凝膠材料。
5.如權(quán)利要求4所述的泰樂菌素原位凝膠藥物組合物，溫度敏感型原位凝膠材料選自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、殼聚糖衍生物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸羥基乙酸-聚乙二醇嵌段共聚物、乙羥基乙基纖維素、聚己內(nèi)酯聚乙二醇嵌段共聚物、聚N-異丙基丙烯酰胺。
6.如權(quán)利要求1所述的泰樂菌素原位凝膠藥物組合物，含有抗氧化劑。
7.如權(quán)利要求1所述的泰樂菌素原位凝膠藥物組合物，含有金屬絡(luò)合劑。
8.如權(quán)利要求1所述的泰樂菌素原位凝膠藥物組合物，采用以下步驟制備得到: 取磷酸泰樂菌素加水使溶，加入泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，加水至50mL使其充分溶脹成均勻溶液，加入亞硫酸氫鈉和依地酸二鈉，攪拌溶解，最終磷酸泰樂菌素、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、亞硫酸氫鈉和依地酸二鈉在原位凝膠中的濃度分別為20% (W / V)、15% (W / V)、15% (W / V),2% (W / V),0.5% (W / V)，分裝入容器或噴霧裝置備用。
9.如權(quán)利要求1所述的泰樂菌素原位凝膠藥物組合物，用于解決動(dòng)物特別是仔豬支原體、密螺旋體病、葡萄球菌、鏈球菌、巴氏桿菌、流感嗜血桿菌引起的感染。
10.如權(quán)利要求1所述的泰樂菌素原位凝膠藥物組合物，在仔豬吃奶前將其噴于或涂于母豬乳頭。
【文檔編號(hào)】A61P31/00GK103705443SQ201310714332
【公開日】2014年4月9日 申請(qǐng)日期:2013年12月23日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月23日
【發(fā)明者】佟麗, 咸洪軍 申請(qǐng)人:佟麗, 咸洪軍