一種復(fù)合生物活性材料微區(qū)雕刻(3d)仿生人工骨的方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種復(fù)合生物活性材料微區(qū)雕刻(3D)仿生人工骨的方法，通過選擇骨科硬質(zhì)生物材料與活性細(xì)胞組織生長(zhǎng)支架材料，通過仿生學(xué)配比，采用電腦三維設(shè)計(jì)進(jìn)行3DMAX制作和3D打印的方法實(shí)現(xiàn)人工骨材料及結(jié)構(gòu)的仿生，建立人工骨微循環(huán)結(jié)構(gòu)及血液灌注的條件，建立成骨干細(xì)胞生長(zhǎng)環(huán)境，即微血管床及生物活性支架。該方法制作的帶微血管床及生物活性支架不僅建立了硬質(zhì)材料(移植骨)與宿主骨的主動(dòng)應(yīng)答，解決了當(dāng)前各種生物材料包括同種異體骨的人工骨材料與宿主骨主動(dòng)融合問題，而且提高了骨移植的臨床適應(yīng)癥范圍，并可免除人工關(guān)節(jié)再置換和可拓寬人工骨及人工關(guān)節(jié)的應(yīng)用空間。
【專利說明】—種復(fù)合生物活性材料微區(qū)雕刻(3D)仿生人工骨的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及生物組織工程再生修復(fù)醫(yī)學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，具體地，涉及一種復(fù)合生物活性材料微區(qū)雕刻(3D)仿生人工骨的方法，第三代修復(fù)骨缺損生物硬質(zhì)材料的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]一、骨移植產(chǎn)品
[0003]傳統(tǒng)硬組織(骨骼、牙齒等)修復(fù)材料，如:人工骨替代材料、人工關(guān)節(jié)假體、種植牙等，由于在組成及結(jié)構(gòu)上與人體骨組織存在較大差異，植入體內(nèi)后的骨組織修復(fù)過程基本上是一種被動(dòng)的“充填”過程，且材料的降解速度與新骨形成速度不匹配，被移植受體宿主骨與移植材料應(yīng)答出現(xiàn)時(shí)間斷層，難 以達(dá)到真正的“生物性融合”，出現(xiàn)移植后不愈合、或松動(dòng)(不穩(wěn)定)，嚴(yán)重制約了生物替代材料在骨科臨床的推廣應(yīng)用。
[0004]移植材料與宿主骨生物相容性不好表現(xiàn)在:骨結(jié)合界面可形成纖維層包裹、界面結(jié)合強(qiáng)度低、血液供應(yīng)不足，宿主細(xì)胞難以生長(zhǎng)，導(dǎo)致應(yīng)力遮擋、植入體松動(dòng)并脫落、植入物失效等問題。
[0005]二、硬組織材料骨科修復(fù)移植術(shù)的代表手術(shù):帶肌肉血管蒂腓骨移植
[0006]臨床植骨:由于各種原因造成的骨缺損、壞死等病變，臨床通常采用異體骨(各種材料)或自體骨進(jìn)行移植，修復(fù)骨缺損；由于骨骼自身的特性，重建的骨骼部分難以獲得血液供應(yīng)，或嚴(yán)重不足，從而使得骨移植在體積、長(zhǎng)度方面受到很大限制，目前一般采用帶血管蒂移植，被移植自體骨的微循環(huán)無法建立；而異體骨或生物材料替代骨則無法解決血液供應(yīng)問題，阻礙了骨缺損修復(fù)。
[0007]近年來對(duì)硬質(zhì)生物材料的生物相容性研究非常多，并取得了突飛猛進(jìn)的發(fā)展。但對(duì)于硬質(zhì)生物材料生物相容性的物理空間、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)少有研究。毋庸置疑的硬質(zhì)生物材料的生物相容性的融合空間不能建立，大大降低了硬質(zhì)材料的生物相容性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種復(fù)合生物活性材料微區(qū)雕刻(3D)仿生人工骨的方法。該方法不僅建立了硬質(zhì)材料(移植骨)與宿主骨的主動(dòng)應(yīng)答，解決了當(dāng)前各種生物材料包括同種異體骨的人工骨材料與宿主骨主動(dòng)融合問題，而且提高了骨移植的臨床適應(yīng)癥范圍，并可免除人工關(guān)節(jié)再置換和可拓寬人工骨及人工關(guān)節(jié)的應(yīng)用空間。
[0009]本發(fā)明的技術(shù)方案如下:一種復(fù)合生物活性材料微區(qū)雕刻(3D)仿生人工骨的方法，包括如下步驟:
[0010]一、微區(qū)圖案制作:采用電腦三維設(shè)計(jì)進(jìn)行3DMAX制作
[0011](I)設(shè)計(jì)毛細(xì)血管血管床:在硬質(zhì)生物材料溶膠-凝膠法生物活性玻璃納米粉體自成孔之間做管狀連通，管徑〈Φ 100微米Llmm，管隙率20-30 %，形成毛細(xì)血管床及其血管床之間的交通連接；
[0012](2)設(shè)計(jì)活性生物支架:模擬人體骨骼骨小梁三維結(jié)構(gòu)(孔)，忽略生物玻璃自成孔，制作0 300-500微米，孔隙率30 %細(xì)胞生長(zhǎng)支架，與毛細(xì)血管床自然連接，形成自體細(xì)胞生長(zhǎng)生物支架供氧體系；所述人體骨骼骨小梁三維結(jié)構(gòu)(孔)呈不規(guī)則邊界；
[0013](3)仿生骨小梁之間以100微米孔徑規(guī)則、不規(guī)則聯(lián)通；
[0014](4)表面開窗:血管床制作到達(dá)人工骨邊緣，制作三維開口 ；
[0015](5)外形設(shè)計(jì):根據(jù)易發(fā)生骨外傷的骨骼、部位，設(shè)計(jì)不同規(guī)格、形態(tài)的高精仿生人體骨骼；
[0016]二、微區(qū)雕刻:3D打印毛細(xì)血管床及自體細(xì)胞生長(zhǎng)的生物活性支架
[0017](I)硬質(zhì)生物材料:取溶膠-凝膠法生物活性玻璃納米(NBG)粉體；
[0018](2)自體細(xì)胞生長(zhǎng)生物活性支架材料:取仿細(xì)胞膜材料磷酰膽堿類聚合物和甲殼素；
[0019](3)配比:按溶膠-凝膠法生物活性玻璃納米(NBG)粉體與磷酰膽堿類聚合物和甲殼素質(zhì)量比8:1:1或7:1.5:1.5混合，得混合物；
[0020](4)配置專用生物活性膠水:取生物膠氰基丙烯酸酯類膠粘劑，添加納米甲殼素，納米磷酰膽堿共聚物，配置專用生物活性膠水，氰基丙烯酸酯類膠粘劑:甲殼素:納米磷酰膽堿共聚物的質(zhì)量比為8:1:1;
[0021](5)逐層打印
[0022]先打印一層步驟(3)所得混合物，打印厚度10微米，均勻噴涂；再在其上打印一層步驟(4)所得生物活性膠水，得到膠水層；
[0023]在膠水層做三維結(jié)構(gòu):1)采用3D打印技術(shù)，用步驟(4)所得生物活性膠水在膠水層上畫出電腦三維設(shè)計(jì)的3DMAX制作結(jié)構(gòu)；2)采用3D打印技術(shù)，在步驟(4)所得生物活性膠水畫出結(jié)構(gòu)上涂一層步驟(3)所得混合物；3)循環(huán)I)和2)操作動(dòng)作至達(dá)到設(shè)計(jì)要求；
[0024](6)粉塵吹除(吸除):完成三維結(jié)構(gòu)后，吹除或吸除未浸膠水的步驟(3)所得混合物的粉末，即得毛細(xì)血管床和自體細(xì)胞生長(zhǎng)的生物活性支架。
[0025]步驟(6)粉塵吹除(吸除)通過如下裝置進(jìn)行:(I)對(duì)3D打印機(jī)加密封罩；2)設(shè)置小氣泵，并將小氣泵通過管路連接3D打印機(jī)材料噴涂部位；3)打印完成三維結(jié)構(gòu)后啟動(dòng)氣泵將未粘附粉末吹出操作面。
[0026]在膠水層做三維結(jié)構(gòu)的方法，將模擬人體硬質(zhì)骨內(nèi)質(zhì)結(jié)構(gòu)骨小梁3D電腦繪畫圖形，在膠水噴涂層用膠水畫出，在粉末噴涂層粉末與膠水粘附，膠水噴涂出不同的點(diǎn)、線，粉末隨之覆蓋，即可完成預(yù)定的圖形雕刻一一即微區(qū)雕刻微圖形。
[0027]涂膠后吹除或吸除未浸膠水粉末，避免產(chǎn)品成型后粉末脫落阻塞或填塞功能孔，同時(shí)防止納米級(jí)粉塵污染環(huán)境。
[0028]采用本發(fā)明所述3D打印帶微血管床及生物活性支架的方法具有以下優(yōu)點(diǎn):
[0029](1)通過選擇骨科硬質(zhì)生物材料與活性細(xì)胞組織生長(zhǎng)支架材料，通過仿生學(xué)配比，采用電腦三維設(shè)計(jì)進(jìn)行3DMAX制作和3D打印的方法實(shí)現(xiàn)人工骨材料及結(jié)構(gòu)的仿生。
[0030](2)采用該方法制造人工關(guān)節(jié)或其他移植骨，可使其與宿主骨(自體骨)融為一體，強(qiáng)度好，可以避免人工關(guān)節(jié)再置換，重建移植骨生物活性細(xì)胞組織生長(zhǎng)環(huán)境，降低了脊柱融合失敗、假關(guān)節(jié)發(fā)生率，變被動(dòng)充填未主動(dòng)應(yīng)答(融合)。
[0031](3)建立移植骨的血液供應(yīng)系統(tǒng)。
[0032](4)采用3D打印將細(xì)胞組織生長(zhǎng)環(huán)境移植到硬質(zhì)生物材料上一生物活性支架。[0033](5)生物相容性建立在硬質(zhì)材料化學(xué)鍵及膜性材料的生物支架相結(jié)合，使移植骨材料具備了化學(xué)與分子生物學(xué)多層生物相容性。
[0034](6)移植材料與宿主骨組織通過化學(xué)鍵形成組織結(jié)合，骨組織修復(fù)以“爬行替代”通過骨傳導(dǎo)作用(Qstecondution)實(shí)現(xiàn)與宿主骨組織的融合。建立了移植材料與宿主組織(自體骨及周圍組織)主動(dòng)應(yīng)答，即建立了移植材料與宿主骨多維融合的環(huán)境，可使移植材料與宿主組織穩(wěn)定融合，并隨之生長(zhǎng)代謝，融為一體，穩(wěn)定不松動(dòng)。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0035]圖1為逐層打印所得產(chǎn)品結(jié)構(gòu)示意圖及其局部放大圖。
[0036]圖2為毛細(xì)血管床結(jié)構(gòu)示意圖，其中I為3D打印交通孔，2為硬質(zhì)生物材料自成孔。
【具體實(shí)施方式】
[0037]一、設(shè)計(jì)理念
[0038]仿生骨骼:通過硬質(zhì)生物材料與活性細(xì)胞組織生長(zhǎng)支架材料仿生配比，采用現(xiàn)代加工技術(shù)，制作完全模擬人體骨骼的化學(xué)、分子生物學(xué)、力學(xué)及解剖學(xué)骨骼臨床產(chǎn)品。
[0039]梯度材料構(gòu)建技術(shù):材料優(yōu)勢(shì)相加，目前市場(chǎng)上應(yīng)用的硬質(zhì)生物材料各具其生物相容化學(xué)、分子生物學(xué)及結(jié)構(gòu)學(xué)優(yōu)勢(shì)，而很難一應(yīng)俱全。采用材料優(yōu)勢(shì)相加，使材料自身具有更多化學(xué)、分子生物學(xué)及結(jié)構(gòu)學(xué)優(yōu)勢(shì)。
[0040]微區(qū)圖案及微細(xì)雕刻:對(duì)硬質(zhì)材料進(jìn)行仿生模擬結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，通過微雕實(shí)現(xiàn)結(jié)構(gòu)學(xué)生物活性。
[0041]實(shí)現(xiàn)為具有優(yōu)良生物相容性的硬質(zhì)材料建立生物相容性的物理空間，在不改變硬質(zhì)材料的力學(xué)強(qiáng)度基礎(chǔ)上，從結(jié)構(gòu)上為生物相容性建立空間，即血液循環(huán)的建立，細(xì)胞組織生長(zhǎng)空間，以及組織細(xì)胞生長(zhǎng)環(huán)境的血液灌注、交換是本發(fā)明的重點(diǎn)。
[0042]二、具體方案
[0043]所述復(fù)合生物活性材料微區(qū)雕刻(3D)仿生人工骨的方法的工藝流程圖如圖1所示 ο
[0044]1.材料選擇
[0045](I)硬質(zhì)生物材料:
[0046]溶膠-凝膠法生物活性玻璃納米(Sol-gelderived bioactive glasses, SGBGNBG)粉體；
[0047]羥基磷酸鈣(Ca5(P04) 3 (OH))，化學(xué)組分為:60% SiO, 36% CaO, 4% P205 (moI % )；所用原料:去離子水；鹽酸(HCl)(分析純);正硅酸乙酯(Si (0C2H5)4)(分析純);磷酸氫二氨((NH4) 2HP04)(化學(xué)純);四水硝酸鈣(Ca(N03)2.4H20)(分析純);無水乙醇(分析純);聚乙二醇(PEG.10000)(分析純)，孔徑分布在幾納米到幾十納米。
[0048]或粉狀羥基磷灰石(HAP)、磷酸三鈣(TCP)。
[0049](2)生物活性支架材料:
[0050]甲殼素；
[0051]磷酰膽堿共聚物；[0052]I)制備磷酰膽堿共聚物所用原料如下:
[0053]甲基丙烯酸丁酯(BMA)，化學(xué)純，上海凌峰化學(xué)試劑有限公司，減壓蒸餾提純:
[0054]甲基丙烯酸異辛酯(EHMA)，化學(xué)純，常州馳源化工有限公司，經(jīng)減壓蒸餾提純；
[0055]偶氮二異丁 J]~(AIBN)，分析純，上海菲達(dá)工貿(mào)有限公司，經(jīng)無水乙醇3次重結(jié)晶提純；牛血清白蛋白BsA,生化試劑，Roche,直接使用 ；
[0056]25戊二醛水溶液，生化試劑，上海凌峰化學(xué)試劑有限公司，直接使用；
[0057]無水乙醇、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉及抗凝劑檸檬酸鈉均為分析純，上海凌峰化學(xué)試劑有限公司，直接使用。
[0058]2)磷酰膽堿共聚物制備方法見《磷酰膽堿共聚物的合成及膜的生物相容性》李琳，辛忠，王俊華(華東理工大學(xué)化學(xué)工程聯(lián)合國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海200237)。
[0059]3)粘合劑:
[0060]氰基丙烯酸酯類膠粘劑，其特性為單組分、液態(tài)、無溶劑型膠粘劑。
[0061]2、微區(qū)圖案技術(shù):采用電腦三維設(shè)計(jì)進(jìn)行3DMAX制作
[0062](I)設(shè)計(jì)毛細(xì)血管血管床，設(shè)計(jì)要點(diǎn):在硬質(zhì)材料自成孔之間做管狀連通，管徑〈Φ 100微米Llmm，可容納毛細(xì)血管血竇生長(zhǎng)；管隙率10-20% ；
[0063](2)生物活性支架設(shè)計(jì):模擬人體骨骼骨小梁三維結(jié)構(gòu)(孔)，忽略生物玻璃自成孔，制作Φ 300-500微米，孔隙率30 %細(xì)胞生長(zhǎng)支架，與毛細(xì)血管床自然連接，形成自體細(xì)胞生長(zhǎng)生物支架供氧體和細(xì)胞生長(zhǎng)支架系；所述人體骨骼骨小梁三維結(jié)構(gòu)(孔)呈不規(guī)則邊界;如圖2所示；
[0064](3)仿生骨小梁之間以100微米孔徑規(guī)則、不規(guī)則聯(lián)通；
[0065](4)表面開窗:血管床制作自然到達(dá)人工骨邊緣，制作三維開口，移植后可使受體自體血液早期進(jìn)入移植骨；
[0066](5)外形設(shè)計(jì):根據(jù)易發(fā)生骨外傷的骨骼、部位，設(shè)計(jì)不同規(guī)格、形態(tài)的高精仿的人體骨骼。
[0067]3,3D打印功能結(jié)構(gòu)技術(shù)——微區(qū)雕刻
[0068](I)硬質(zhì)生物材料:取溶膠-凝膠法生物活性玻璃納米(NBG)粉體；
[0069](2)支架材料:取仿細(xì)胞膜材磷酰膽堿類聚合物和甲殼素；
[0070](3)配比:按溶膠-凝膠法生物活性玻璃納米(NBG)粉體與磷酰膽堿類聚合物和甲殼素質(zhì)量比8:1:1或7:1.5:1.5混合，得混合物；
[0071](4)配置專用生物活性膠水:取氰基丙烯酸酯類膠粘劑的特性，添加納米甲殼素，納米磷酰膽堿共聚物，配置專用生物活性膠水，替代3D打印機(jī)膠水，打印時(shí)不改變膠水出口口徑及速度，保持微量、均勻；
[0072](5)逐層打印
[0073]先打印一層步驟(3)所得混合物，打印厚度10微米，均勻噴涂；再在其上打印一層步驟(4)所得生物活性膠水，得到膠水層；
[0074]在膠水層做三維結(jié)構(gòu):1)采用3D打印技術(shù)，用步驟(4)所得生物活性膠水在膠水層上畫出電腦三維設(shè)計(jì)的3DMAX制作結(jié)構(gòu)；2)采用3D打印技術(shù)，在步驟(4)所得生物活性膠水畫出結(jié)構(gòu)上涂一層步驟(3)所得混合物；3)循環(huán)I)和2)操作動(dòng)作至達(dá)到設(shè)計(jì)要求；如圖1所示。[0075](6)粉塵吹除(吸除):完成三維結(jié)構(gòu)后，吹除或吸除未浸膠水的步驟⑶所得混合物的粉末，即得毛細(xì)血管床和自體細(xì)胞生長(zhǎng)的生物活性支架。涂膠后吹除或吸除未浸膠水粉末，避免產(chǎn)品成型后粉末脫落阻塞或填塞功能孔，同時(shí)防止納米級(jí)粉塵污染環(huán)境。
[0076]步驟(6)粉塵吹除(吸除)通過如下裝置進(jìn)行:(I)對(duì)3D打印機(jī)加密封罩；2)設(shè)置小氣泵，并將小氣泵通過管路連接3D打印機(jī)材料噴涂部位；3)打印完成三維結(jié)構(gòu)后啟動(dòng)氣泵將未粘附粉末吹出操作面。
[0077]總結(jié):本發(fā)明通過上述流程一次性解決了人工骨材料化學(xué)、分子生物學(xué)及結(jié)構(gòu)功能學(xué)、結(jié)構(gòu)力學(xué)的諸多問題，建立了硬質(zhì)人工骨材料實(shí)現(xiàn)自由配比，結(jié)構(gòu)隨功能而變化的一體化構(gòu)建技術(shù)的全新模式，實(shí)現(xiàn)移植骨輕松仿生。
[0078]以上內(nèi)容是結(jié)合具體的優(yōu)選實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明所作的進(jìn)一步詳細(xì)說明，不能認(rèn)定本發(fā)明的具體實(shí)施只局限于這些說明。對(duì)于本發(fā)明所屬【技術(shù)領(lǐng)域】的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，其架構(gòu)形式能夠靈活多變，可以派生系列產(chǎn)品。只是做出若干簡(jiǎn)單推演或替換，都應(yīng)當(dāng)視為屬于 本發(fā)明由所提交的權(quán)利要求書確定的專利保護(hù)范圍。
【權(quán)利要求】
1.一種復(fù)合生物活性材料微區(qū)雕刻(3D)仿生人工骨的方法，其特征在于，包括如下步驟: 一、微區(qū)圖案制作:采用電腦三維設(shè)計(jì)進(jìn)行3DMAX制作 (1)設(shè)計(jì)毛細(xì)血管床:在硬質(zhì)生物材料溶膠-凝膠法生物活性玻璃納米粉體自成孔之間做管狀連通，管徑〈小100微米Llmm，管隙率10-20%，形成毛細(xì)血管床及其血管床之間的交通連接； (2)設(shè)計(jì)活性生物支架:模擬人體骨骼骨小梁三維結(jié)構(gòu)(孔)，制作0300-500微米，孔隙率30%細(xì)胞生長(zhǎng)支架，與毛細(xì)血管床自然連接，形成自體細(xì)胞生長(zhǎng)生物支架供氧體系；所述人體骨骼骨小梁三維結(jié)構(gòu)(孔)呈不規(guī)則邊界； (3)仿生骨小梁之間以100微米孔徑規(guī)則、不規(guī)則聯(lián)通； (4)表面開窗:血管床制作自然到達(dá)人工骨邊緣，制作三維開口； (5)外形設(shè)計(jì):根據(jù)易發(fā)生骨外傷的骨骼部位，設(shè)計(jì)不同規(guī)格、形態(tài)的高精仿生人體骨骼； 二、微區(qū)雕刻:3D打印毛細(xì)血管床及自體細(xì)胞生長(zhǎng)的生物活性支架 (1)硬質(zhì)生物材料:取溶膠-凝膠法生物活性玻璃納米(NBG)粉體； (2)自體細(xì)胞生長(zhǎng)生物活性支架材料:取仿細(xì)胞膜材料磷酰膽堿類聚合物和甲殼素； (3)配比:按溶膠-凝膠法生物活性玻璃納米(NBG)粉體與磷酰膽堿類聚合物和甲殼素質(zhì)量比8:1:1或7:1.5:1.5混合，得混合物； (4)配置專用生物活性膠水:取生物膠氰基丙烯酸酯類膠粘劑，添加納米甲殼素，納米磷酰膽堿共聚物，配置專用生物活性膠水，氰基丙烯酸酯類膠粘劑:甲殼素:納米磷酰膽堿共聚物的質(zhì)量比為8:1:1; (5)逐層打印 先打印一層步驟(3)所得混合物，打印厚度10微米，均勻噴涂；再在其上打印一層步驟(4)所得生物活性膠水，得到膠水層； 在膠水層做三維結(jié)構(gòu):1)采用3D打印技術(shù)，用步驟(4)所得生物活性膠水在膠水層上畫出電腦三維設(shè)計(jì)的3DMAX制作結(jié)構(gòu)；2)采用3D打印技術(shù)，在步驟(4)所得生物活性膠水畫出結(jié)構(gòu)上涂一層步驟(3)所得混合物；3)循環(huán)I)和2)操作動(dòng)作至達(dá)到設(shè)計(jì)要求； (6)粉塵吹除(吸除):完成三維結(jié)構(gòu)后，吹除或吸除未浸膠水的步驟(3)所得混合物的粉末，即得毛細(xì)血管床和自體細(xì)胞生長(zhǎng)的生物活性支架。
2.如權(quán)利要求1所述的一種復(fù)合生物活性材料微區(qū)雕刻(3D)仿生人工骨的方法，其特征在于，步驟(6)粉塵吹除(吸除)通過如下裝置進(jìn)行:(I)對(duì)3D打印機(jī)加密封罩；2)設(shè)置小氣泵，并將小氣泵通過管路連接3D打印機(jī)材料噴涂部位；3)打印完成三維結(jié)構(gòu)后啟動(dòng)氣泵將未粘附粉末吹出操作面。
3.如權(quán)利要求1所述的一種復(fù)合生物活性材料微區(qū)雕刻(3D)仿生人工骨的方法，其特征在于，在膠水層做三維結(jié)構(gòu)的方法，將模擬人體硬質(zhì)骨內(nèi)質(zhì)結(jié)構(gòu)骨小梁3D電腦繪畫圖形，在膠水噴涂層用膠水畫出，在粉末噴涂層粉末與膠水粘附，膠水噴涂出不同的點(diǎn)、線，粉末隨之覆蓋，即可完成預(yù)定的圖形雕刻——即微區(qū)雕刻微圖形。
【文檔編號(hào)】A61L27/10GK103520771SQ201310502875
【公開日】2014年1月22日 申請(qǐng)日期:2013年10月23日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月23日
【發(fā)明者】李薔, 康倩, 曲廷瑜, 安躍輝 申請(qǐng)人:北京紀(jì)元聯(lián)合生物技術(shù)有限公司