一種供注射用的泮托拉唑鈉藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明的目的在于提供一種供注射用的泮托拉唑鈉藥物組合物及其制備方法，選用一定量的依地酸鈣鈉及葡甲胺、氫氧化鈉，先調(diào)節(jié)溶液的pH值后，再溶解泮托拉唑鈉，可以有效提高該制劑的穩(wěn)定性，也使其不易析出，有關(guān)物質(zhì)無(wú)變化，所提供的新的泮托拉唑鈉組合物徹底解決了泮托拉唑鈉臨床應(yīng)用中的制劑溶液穩(wěn)定性問(wèn)題。
【專利說(shuō)明】一種供注射用的泮托拉唑鈉藥物組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及注射用泮托拉唑鈉藥物組合物及其制備方法，屬于藥物制劑領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]泮托拉唑鈉〔PantoprazoleSodium.1)是由德國(guó)百克頓(BykGulden)公司開(kāi)發(fā)，于1994年在南非首次上市，是繼奧美拉唑、蘭索拉唑之后全球第三個(gè)質(zhì)子泵抑制劑，主要用于治療十二指腸和胃潰瘍及緩解中至重度的反流性食管炎。泮托拉唑鈉同其它質(zhì)子泵抑制劑相比，在弱酸條件下穩(wěn)定，在強(qiáng)酸條件下可以很快被激活，與其它藥物相互作用小。泮托拉唑鈉在2005年全球暢銷藥物銷售中名列第14位，2006年全球銷售額達(dá)36.21億美元。泮托拉唑鈉原料藥為白色或類白色疏松塊狀物或粉末。市場(chǎng)主要是注射用泮托拉唑鈉粉針、腸溶片和腸溶膠囊。
[0003]【藥品名稱】
[0004]通用名:注射用泮托拉唑鈉
[0005]英文名:PantoprazoleSodium for Injection
[0006]本品主要成分為泮托拉唑鈉，其化學(xué)名稱為:5_ 二氟甲氧基-2_[ (3，4- 二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞硫?；?1H-苯駢咪唑鈉鹽一水合物。
[0007]分子式=C16H14F2N3NaO4S.H2O
[0008]分子量:423.38
[0009]【性狀】
[0010]本品為白色或類白色疏松塊或粉末，專用溶媒為無(wú)色的澄明液體。
[0011]【藥理毒理】
[0012]本品為胃壁細(xì)胞質(zhì)子泵抑制劑，在中性和弱酸性條件下相對(duì)穩(wěn)定，在強(qiáng)酸性條件下迅速活化，其pH依賴的活化特性，使其對(duì)H+、K+-ATP酶的作用具有更好的選擇性。本品能特異性地抑制壁細(xì)胞頂端膜構(gòu)成的分泌性微管和胞漿內(nèi)的管狀泡上的H+、K+-ATP酶，弓丨起該酶不可逆性的抑制，從而有效地抑制胃酸的分泌。由于H+、K+-ATP酶是壁細(xì)胞泌酸的最后一個(gè)過(guò)程，故本品抑酸能力強(qiáng)大。它不僅能非競(jìng)爭(zhēng)性抑制促胃液素、組胺、膽堿引起的胃酸分泌，而且能抑制不受膽堿或H2受體阻斷劑影響的部分基礎(chǔ)胃酸分泌。本品與其它藥物伍用時(shí)，具有藥物間相互作用小的優(yōu)點(diǎn)。本品通過(guò)肝細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞色素P450酶系的第I系統(tǒng)進(jìn)行代謝，同時(shí)也可以通過(guò)第II系統(tǒng)進(jìn)行代謝。當(dāng)與其它通過(guò)P450酶系代謝的藥物伍用時(shí)，本品的代謝途徑可以通過(guò)第II酶系統(tǒng)進(jìn)行，從而不易發(fā)生藥物代謝酶系的競(jìng)爭(zhēng)性作用，減少體內(nèi)藥物間的相互作用。無(wú)致突變、致癌和致畸作用。
[0013]【藥代動(dòng)力學(xué)】
[0014]本品具有較高的生物利用度，首次口服時(shí)即可以達(dá)到70%~80%，達(dá)峰時(shí)間I小時(shí)，有效抑酸達(dá)24小時(shí)。靜脈注射與口服給藥的生物利用度比值為1.2?？诜?0mg時(shí)的tmax為2~4小時(shí)，Cmax約為2~3 μ g/ml，清除半衰期約為1.1小時(shí)。約80%的口服或靜注本品的代謝物經(jīng)尿中排泄，腎功能 不全不影響藥代動(dòng)力學(xué)，肝功能不全時(shí)可延緩清除。tl/2、清除率和表觀分布容積與給藥劑量無(wú)關(guān)。
[0015]【適應(yīng)癥】
[0016]主要用于:①消化性潰瘍出血。②非甾體類抗炎藥引起的急性胃黏膜損傷和應(yīng)激狀態(tài)下潰瘍大出血的發(fā)生；③全身麻醉或大手術(shù)后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。
[0017]【用法用量】
[0018] 靜脈滴注。一次40mg，每日I~2次，臨用前將IOml專用溶劑注入凍干粉小瓶?jī)?nèi)，將上述溶解后的藥液加入0.9%氯化鈉注射液IOOml中稀釋后供靜脈滴注，靜脈滴注時(shí)間要求15~30分鐘內(nèi)滴完。本品溶解和稀釋后必須在3小時(shí)內(nèi)用完，禁止用其它溶劑或其它藥物溶解和稀釋。
[0019]申請(qǐng)?zhí)?01210012312.5涉及一種泮托拉唑鈉藥物組合物，由40g泮托拉唑鈉、160g甘露醇、120g~300g聚山梨酯80和200g~600g2—羥丙基一 β —環(huán)糊精溶解于2000ml注射用水后凍干制備而成。本發(fā)明得到的泮托拉唑鈉藥物組合物穩(wěn)定性好、吸濕性低，配制成注射液后能保持較長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定，提高用藥的安全性。
[0020]申請(qǐng)?zhí)?01210265094.6提供了一種注射用泮托拉唑鈉凍干藥物組合物，其由如下組分組成:泮托拉唑鈉I重量份，檸檬酸鈉0.01-0.1重量份；本發(fā)明還提供了上述凍干藥物組合物的制備方法；該注射用泮托拉唑鈉凍干藥物組合物用于消化性潰瘍出血，非甾體類抗炎藥引起的急性胃粘膜損傷和應(yīng)激狀態(tài)下潰瘍大出血及全身麻醉或大手術(shù)后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流并吸入性肺炎等病癥的治療。
[0021]申請(qǐng)?zhí)?01110228921.X公開(kāi)了一種泮托拉唑鈉化合物，該泮托拉唑鈉化合物為晶體，使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖中特征峰在2 Θ為12.5、12.6、13.2、16.2、17.3顯示。該泮托拉唑鈉化合物可與多種凍干支持劑配合使用，制備得到的凍干粉針具有復(fù)溶性好、復(fù)溶后的澄明度好、雜質(zhì)含量低等優(yōu)點(diǎn)；而且所使用的凍干支持劑的用量較少，從而既節(jié)約了制藥成本，又提高了藥物制劑的穩(wěn)定性。本發(fā)明還公開(kāi)了一種藥物組合物，該藥物組合物包括藥物活性成份和藥用輔料，其中，該藥物活性成份為上述的泮托拉唑鈉化合物。該藥物組合物的穩(wěn)定性明顯優(yōu)于市售產(chǎn)品，尤其延長(zhǎng)了與常用輸液配伍后的穩(wěn)定性時(shí)間，從而方便臨床應(yīng)用。
[0022]申請(qǐng)?zhí)枮?01110119354.4提供了一種供注射用的泮托拉唑鈉組合物，含有泮托拉唑鈉和乙二胺四乙酸二鈉，其中，泮托拉唑鈉和乙二胺四乙酸二鈉的重量比例為1:0.02~0.1,該組合物是通過(guò)下列方法制備而成:I)藥液配制:取泮托拉唑鈉和乙二胺四乙酸二鈉置配制罐內(nèi)，加注射用水，攪拌使溶解并混勻，調(diào)節(jié)pH值為10.5~12.5; 2)膠塞處理；3)無(wú)菌過(guò)濾、分裝；4)真空冷凍干燥即得。本發(fā)明供注射用的泮托拉唑鈉組合物，對(duì)泮托拉唑鈉這一類極易與膠塞中滲出物反應(yīng)的藥物，可以同時(shí)有效保證產(chǎn)品可見(jiàn)異物和不溶性微粒符合注射劑要求。本發(fā)明顯著提高了產(chǎn)品的質(zhì)量水平，避免了因可見(jiàn)異物和不溶性微粒不合格給患者臨床安全用藥帶來(lái)的隱患，具有更好的療效和更低的臨床副反應(yīng)。
[0023]申請(qǐng)?zhí)?01110030916.8涉及一種泮托拉唑鈉凍干粉針劑及其制備方法。該粉針劑由泮托拉唑鈉和甘露醇組成。所述泮托拉唑鈉和甘露醇的用量比例為1: 0.8~I: 1.6，PH為10.5~11.0。本發(fā)明通過(guò)降低預(yù)冷凍溫度，適當(dāng)降低冷凍溫度并維持適當(dāng)?shù)臅r(shí)間，適當(dāng)縮短二段干燥時(shí)間等工藝調(diào)整，能夠在甘露醇含量低的情況下，保持產(chǎn)品良好的外觀及質(zhì)量，確實(shí)可行，效果明顯。所得產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)低，質(zhì)量可控，凍干品復(fù)溶后澄明度好，成形性良好。
[0024]申請(qǐng)?zhí)枮?01010045827.6公開(kāi)了泮托拉唑鈉的組合藥物及其制備方法。泮托拉唑納組合藥物由如下藥效成分重量配比組成:泮托拉唑鈉35-100，硫普羅寧15-35，谷氨酸鈣90-200，依地酸二鈉15-25。本發(fā)明替供的泮托拉唑鈉組合藥物，有抗泮托拉唑鈉的對(duì)肝的損害作用及其它不良反應(yīng)的安全藥物。藥物品質(zhì)高，療效穩(wěn)定，制備方法先進(jìn)。
[0025]申請(qǐng)?zhí)枮?00910223918.1涉及一種注射用泮托拉唑鈉凍干藥物組合物及其制備方法。該注射用泮托拉唑鈉凍干藥物組合物包括如下組分:泮托拉唑鈉I重量份、甘露醇
0.01-0.1重量份、依地酸二鈉0.02-0.03重量份、亞硫酸鈉0.07-0.10重量份和枸櫞酸鈉0-0.1重量份。本發(fā)明方法提高了泮托拉唑鈉溶液的穩(wěn)定性，制備時(shí)無(wú)論是配制、分裝還是凍干過(guò)程中泮托拉唑鈉溶液的有關(guān)物質(zhì)均無(wú)明顯增加、含量也無(wú)明顯下降，制備的泮托拉唑鈉凍干粉針劑在運(yùn)輸和貯存過(guò)程中的穩(wěn)定性良好，臨床使用時(shí)配伍溶液可以較長(zhǎng)時(shí)間放置，使臨床使用變得方便，同時(shí)也大大減小了因雜質(zhì)(有關(guān)物質(zhì))增加給患者用藥安全帶來(lái)的隱患以及含量下降給患者帶來(lái)的療效問(wèn)題。
[0026]申請(qǐng)?zhí)?00810088954.7公開(kāi)了一種泮托拉唑鈉脂質(zhì)體凍干制劑，是由含有抗氧劑的由大豆卵磷脂和膽固醇所形成的脂質(zhì)體包封泮托拉唑鈉形成的凍干制劑。這種制劑可以用于靜脈給藥，有效地解決了質(zhì)量穩(wěn)定性的問(wèn)題，同時(shí)毒副作用也相對(duì)減少，藥效作用也并未降低。
[0027]申請(qǐng)?zhí)枮?00810001189.0提供一種泮托拉唑鈉凍干粉針劑，包括泮托拉唑鈉和甘露醇，二者的重量比例為1: 2-5，配方簡(jiǎn)單、副作用少，而且采取了先進(jìn)的冷凍干燥工藝，制得的產(chǎn)品外觀飽滿，復(fù)溶性好，品質(zhì)優(yōu)良。
[0028]申請(qǐng)?zhí)枮?00510023469.8公開(kāi)了一種泮托拉唑鈉凍干粉針劑，按重量份數(shù)計(jì)，其組成包括:泮托拉唑鈉I份，賦形劑0-0.125份，弱酸強(qiáng)堿鹽0.075-0.125份，依地酸二鈉0.025-0.0375份，無(wú) 機(jī)堿適量。本發(fā)明的處方簡(jiǎn)單，克服了因輔料加入過(guò)多而帶來(lái)的副作用，患者使用更安全；同時(shí)配成的制劑具有更好的穩(wěn)定性。同時(shí)也因輔料用量的減少而降低產(chǎn)品的生產(chǎn)成本，更適宜于工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0029]申請(qǐng)?zhí)枮?1819379.X公開(kāi)了泮托拉唑凍干制劑，通過(guò)將泮托拉唑、乙二胺四乙酸和/或其適當(dāng)?shù)柠}，及氫氧化鈉和/或碳酸鈉的水溶液冷凍干燥而得。當(dāng)重新溶解成注射劑時(shí)該制劑具有優(yōu)良的特性。
[0030]現(xiàn)有技術(shù)生產(chǎn)的注射用泮托拉唑鈉藥物組合物對(duì)存儲(chǔ)、避光的要求都有非常嚴(yán)格的要求，在臨床應(yīng)用中需要溶解和稀釋后必須在3小時(shí)內(nèi)用完，禁止用其它溶劑或其它藥物溶解和稀釋?？梢?jiàn)其制劑的穩(wěn)定性差，相容性差。
[0031]本發(fā)明人經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期研究，意外發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用特殊的輔料依地酸鈣鈉及堿性輔料葡甲胺，特定工藝制備的泮托拉唑鈉藥物組合物，耐光性好，不易析出，穩(wěn)定性好，臨床配伍試驗(yàn)?zāi)苓_(dá)到8小時(shí)以上，不僅成功解決了泮托拉唑鈉的穩(wěn)定性差的問(wèn)題，降低生產(chǎn)成本，易于實(shí)施，可實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，經(jīng)濟(jì)效益顯著。

【發(fā)明內(nèi)容】
[0032]本發(fā)明的第一目的在于提供一種供注射用的泮托拉唑鈉藥物組合物，該注射用泮托拉唑鈉藥物組合物對(duì)光穩(wěn)定，不易析出，穩(wěn)定性好，對(duì)提高產(chǎn)品收率，降低成本，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，更好的應(yīng)用于臨床，具有更明顯的優(yōu)勢(shì)。
[0033]本發(fā)明的第二目的在于提供本發(fā)明所述的供注射用的泮托拉唑鈉藥物組合物的制備方法，該方法簡(jiǎn)單易行，所制備的泮托拉唑鈉藥物組合物，對(duì)光穩(wěn)定，不易析出，穩(wěn)定性好。
[0034]為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第一目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:
[0035]一種供注射用的泮托拉唑鈉藥物組合物，每1000瓶所述的泮托拉唑鈉藥物組合
物，其配方組成為:
[0036]
泮托拉唑鈉以泮托拉唑計(jì)40-80g
葡甲胺
20-40g
氫氧化鈉0.2-0.4g
依地酸韓鈉0.4-0.8g
甘露醇80g
注射用水加至2-4L。
[0037]優(yōu)選，每1000瓶所述的泮托拉唑鈉藥物組合物，其配方組成為:
[0038]
泮托拉唑鈉以泮托拉唑計(jì)40g
葡甲胺20g
氫氧化鈉0.2g
依地酸興鈉0.4g
甘露醇80g
注射用水加至2L。
[0039]更優(yōu)選，每1000瓶所述的泮托拉唑鈉藥物組合物，其配方組成為:
[0040]
泮托拉唑鈉以泮托拉唑計(jì)80g
葡甲胺40g
氫氧化鈉0_4g
依地酸齊鈉0,8g
甘露醇80g
注射用水加至4L。
[0041]為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第二目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:
[0042]本發(fā)明所述的泮托拉唑鈉藥物組合物的制備方法，其中，該方法包括如下步驟:[0043]I)取處方量注射用水70%，溫度在50_70°C，加入處方量的氫氧化鈉、葡甲胺、依地酸鈣鈉攪拌至溶解后，向溶液中再加入處方量的泮托拉唑鈉，攪拌至溶解完全，再加入處方量的甘露醇，攪拌至完全溶解；
[0044]2)向I)項(xiàng)中加入藥液體積的0.1%藥用炭，攪拌充分后，放置30分鐘；
[0045]3)將2)項(xiàng)采用過(guò)濾器過(guò)濾，脫炭，并補(bǔ)充注射用水至97%，混合均勻，測(cè)得初始pH值，根據(jù)初始pH值，用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值范圍在10.0±0.2 ;
[0046]4)中控:進(jìn)行中間產(chǎn)品檢驗(yàn)，根據(jù)中控含量測(cè)定結(jié)果補(bǔ)水，計(jì)算裝量范圍；
[0047]5)精濾:將藥液采用0.22 μ m孔徑濾芯精濾至可見(jiàn)異物合格；
[0048]6)灌裝:根據(jù)裝量通知單調(diào)節(jié)裝量，分別灌裝于中性硼硅玻璃管制注射劑瓶中；
[0049]7)凍干:
[0050]①將藥液調(diào)整裝量，分別灌裝于中性硼硅玻璃管制注射劑瓶?jī)?nèi)，半加塞，再排放于平盤中；
[0051]②將平盤平穩(wěn)放入干燥箱中，將溫控探頭均勻分布，關(guān)閉箱門；
[0052]③設(shè)定硅油溫度至_50°C使制品溫度迅速降溫至_40°C至_50°C，保溫2_3小時(shí)；
[0053]④將冷凝器降溫至_40°C，溫度到達(dá)后抽真空至20pa以下；
[0054]⑤真空度到達(dá)以后，設(shè)定硅油溫度5°C，在8-20小時(shí)內(nèi)對(duì)樣品進(jìn)行第一次升華干燥；
[0055]⑥在3-8小時(shí)內(nèi)使樣品緩慢升溫至約30°C，保溫1-3小時(shí)使制品充分干燥；
[0056]⑦干燥結(jié)束后真空壓塞；
[0057]8)壓蓋:將已滅菌的鋁蓋對(duì)凍干樣品進(jìn)行鎖蓋；
[0058]9)燈檢:剔除外觀不合格產(chǎn)品；
[0059]10)貼簽；
[0060]11)成品入庫(kù)。
[0061]以下對(duì)本發(fā)明更加詳細(xì)的闡述:
[0062]本發(fā)明一方面提供一種供注射用的泮托拉唑鈉藥物組合物，每1000瓶所述的泮托拉唑鈉藥物組合物，其配方組成為:
[0063]
泮托拉唑鈉以泮托拉唑計(jì)40-80g
葡甲胺20-40g
氫氧化鈉0.2-0.4g
依地酸鈣鈉0.4-0.8g
甘露醇80g
注射用水加至2-4L。
[0064]傳統(tǒng)的注射用注射用泮托拉唑鈉藥物組合物，易降解，易析出，溶液穩(wěn)定性差，質(zhì)量無(wú)法保證。
[0065]本發(fā)明中，在對(duì)注射用泮托拉唑鈉藥物組合物研究過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)選用一定量的依地酸鈣鈉及葡甲胺、氫氧化鈉，先調(diào)節(jié)溶液的PH值后，再溶解泮托拉唑鈉，可以有效提高該制劑的穩(wěn)定性，也使其不易析出，有關(guān)物質(zhì)無(wú)變化。經(jīng)過(guò)數(shù)十次的試驗(yàn)處方的篩選及試驗(yàn)數(shù)據(jù)的總結(jié)，優(yōu)化了其處方量，不僅解決了易降解，易析出，溶液穩(wěn)定性差，而且大大提高了在臨床使用過(guò)程中溶液穩(wěn)定性的時(shí)間。
[0066]本發(fā)明所述一種供注射用的泮托拉唑鈉藥物組合物，每1000瓶所述的泮托拉唑
鈉藥物組合物，其配方組成為: [0067]
泮托拉唑鈉以泮托拉唑計(jì)40-80g
葡甲胺20-40g
氫氧化鈉0.2-0.4g
依地酸鈣鈉0.4-0.8g
甘露醇80g
注射用水加至2-4L。
[0068]優(yōu)選，每1000瓶所述的泮托拉唑鈉藥物組合物，其配方組成為:
[0069]
泮托拉唑鈉以泮托拉唑計(jì)40g
葡甲胺20g
氫氧化鈉0.2g
依地酸鈣鈉0.4g
甘露醇80g
注射用水加至2L。
[0070]更優(yōu)選，每1000瓶所述的泮托拉唑鈉藥物組合物，其配方組成為:
[0071]
泮托拉唑鈉以泮托拉唑計(jì)80g
葡甲胺40g
氫氧化鈉0.4g
依地酸齊鈉0.8g
甘露醇80g
注射用水加至4L。
[0072]本發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)作數(shù)的泮托拉唑鈉藥物組合物為上述更有選配方時(shí)，所述的注射液的質(zhì)量最佳，穩(wěn)定性最好。
[0073]本發(fā)明的另一方面提供本發(fā)明所述的注射用泮托拉唑鈉藥物組合物的制備方法，該方法簡(jiǎn)單易行，所制備的注射用泮托拉唑鈉藥物組合物穩(wěn)定性好。
[0074]本發(fā)明所提供的制備方法包括:
[0075]I)取處方量注射用水70%，溫度在50_70°C，加入處方量的氫氧化鈉、葡甲胺、依地酸鈣鈉攪拌至溶解后，向溶液中再加入處方量的泮托拉唑鈉，攪拌至溶解完全，再加入處方量的甘露醇，攪拌至完全溶解；
[0076]2)向I)項(xiàng)中加入藥液體積的0.1%藥用炭，攪拌充分后，放置30分鐘；
[0077]3)將2)項(xiàng)采用過(guò)濾器過(guò)濾，脫炭，并補(bǔ)充注射用水至97%，混合均勻，測(cè)得初始pH值，根據(jù)初始pH值，用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值范圍在10.0±0.2 ;
[0078]4)中控:進(jìn)行中間產(chǎn)品檢驗(yàn)，根據(jù)中控含量測(cè)定結(jié)果補(bǔ)水，計(jì)算裝量范圍；
[0079]5)精濾:將藥液采用0.22 μ m孔徑濾芯精濾至可見(jiàn)異物合格；
[0080]6)灌裝:根據(jù)裝量通知單調(diào)節(jié)裝量，分別灌裝于中性硼硅玻璃管制注射劑瓶中；
[0081]7)凍干:
[0082]①將藥液調(diào)整裝量，分別灌裝于中性硼硅玻璃管制注射劑瓶?jī)?nèi)，半加塞，再排放于平盤
[0083]中；
[0084]②將平盤平穩(wěn)放入干燥箱中，將溫控探頭均勻分布，關(guān)閉箱門；
[0085]③設(shè)定硅油溫度至_50°C使制品溫度迅速降溫至_40°C至_50°C，保溫2_3小時(shí)；
[0086]④將冷凝器降溫至_40°C，溫度到達(dá)后抽真空至20pa以下；
[0087]⑤真空度到達(dá)以后，設(shè)定硅油溫度5°C，在8-20小時(shí)內(nèi)對(duì)樣品進(jìn)行第一次升華干燥；
[0088]⑥在3-8小時(shí)內(nèi) 使樣品緩慢升溫至約30°C，保溫1-3小時(shí)使制品充分干燥；
[0089]⑦干燥結(jié)束后真空壓塞；
[0090]8)壓蓋:將已滅菌的鋁蓋對(duì)凍干樣品進(jìn)行鎖蓋；
[0091]9)燈檢:副除外觀不合格廣品；
[0092]10)貼簽；
[0093]11)成品入庫(kù)。
[0094]按照本發(fā)明方法制得的注射用泮托拉唑鈉藥物組合物經(jīng)工業(yè)化放大生產(chǎn)機(jī)穩(wěn)定性考察，證明產(chǎn)品穩(wěn)定，經(jīng)藥理、毒理試驗(yàn)，溶液對(duì)血管無(wú)刺激，無(wú)過(guò)敏反應(yīng)，也無(wú)溶血現(xiàn)象，對(duì)人體無(wú)傷害。
[0095]加入適量藥用炭能提高溶液的澄明度，又能吸附熱源、色素，藥用炭對(duì)泮托拉唑鈉并無(wú)吸附，本發(fā)明人采用紫外可見(jiàn)分光光度法測(cè)定泮托拉唑鈉的含量，考察了藥用炭、溫度、吸附時(shí)間對(duì)注射液中泮托拉唑鈉含量的影響。結(jié)果表明，藥用炭用量在0.05-0.1%，吸附時(shí)間在30分鐘，吸附溫度在55-65°C，效果最佳。
[0096]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn):
[0097]I)本發(fā)明所提供的新的泮托拉唑鈉組合物徹底解決了泮托拉唑鈉穩(wěn)定性問(wèn)題。
[0098]2)本發(fā)明所提供的注射用泮托拉唑鈉藥物組合物對(duì)于提高該產(chǎn)品的收率、降低產(chǎn)品的市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)，更好的應(yīng)用于臨床治療有著很大的幫助。
[0099]3)本發(fā)明所提供的新的泮托拉唑鈉藥物組合物經(jīng)工業(yè)化大生產(chǎn)及穩(wěn)定性考察，證明產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，經(jīng)藥理、毒理試驗(yàn)，溶液對(duì)血管無(wú)刺激，無(wú)過(guò)敏反應(yīng)，也無(wú)溶血現(xiàn)象，對(duì)人體無(wú)傷害。
[0100]4)本發(fā)明所提供的新的泮托拉唑鈉組合物的制備方法，該方法簡(jiǎn)單易行，所制備的zh注射用泮托拉唑鈉藥物組合物穩(wěn)定性好?！揪唧w實(shí)施方式】
[0101]下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明
[0102]實(shí)施例1
[0103]每1000瓶所述的泮托拉唑鈉藥物組合物，其配方組成為:
[0104]
泮托拉唑鈉以泮托拉唑計(jì)40g
葡甲胺20g
氫氧化鈉0.2g
依地酸鈣鈉0.4g
甘露醇80g
注射用水加至2L。
[0105]制備方法包括:
[0106]1)取處方量注射用水70%，溫度在50-70°C，加入處方量的氫氧化鈉、葡甲胺、依地酸鈣鈉攪拌至溶解后，向溶液中再加入處方量的泮托拉唑鈉，攪拌至溶解完全，再加入處方量的甘露醇，攪拌至完全溶解；
[0107]2)向1)項(xiàng)中加入藥液體積的0.1%藥用炭，攪拌充分后，放置30分鐘；
[0108]3)將2)項(xiàng)采用過(guò)濾器過(guò)濾，脫炭，并補(bǔ)充注射用水至97%，混合均勻，測(cè)得初始pH值，根據(jù)初始pH值，用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值范圍在10.0±0.2 ;
[0109]4)中控:進(jìn)行中間產(chǎn)品檢驗(yàn)，根據(jù)中控含量測(cè)定結(jié)果補(bǔ)水，計(jì)算裝量范圍；
[0110]5)精濾:將藥液采用0.22 μ m孔徑濾芯精濾至可見(jiàn)異物合格；
[0111]6)灌裝:根據(jù)裝量通知單調(diào)節(jié)裝量，分別灌裝于中性硼硅玻璃管制注射劑瓶中；
[0112]7)凍干:
[0113]①將藥液調(diào)整裝量，分別灌裝于中性硼硅玻璃管制注射劑瓶?jī)?nèi)，半加塞，再排放于平盤中；
[0114]②將平盤平穩(wěn)放入干燥箱中，將溫控探頭均勻分布，關(guān)閉箱門；
[0115]③設(shè)定硅油溫度至-50°C使制品溫度迅速降溫至-40°C至-50°C，保溫2_3小時(shí)；
[0116]④將冷凝器降溫至-40°C，溫度到達(dá)后抽真空至20pa以下；
[0117]⑤真空度到達(dá)以后，設(shè)定硅油溫度5°C，在8-20小時(shí)內(nèi)對(duì)樣品進(jìn)行第一次升華干燥；
[0118]⑥在3-8小時(shí)內(nèi)使樣品緩慢升溫至約30°C，保溫1-3小時(shí)使制品充分干燥；
[0119]⑦干燥結(jié)束后真空壓塞；
[0120]8)壓蓋:將已滅菌的鋁蓋對(duì)凍干樣品進(jìn)行鎖蓋；
[0121]9)燈檢:副除外觀不合格廣品；
[0122]10)貼簽；
[0123]11)成品入庫(kù)。
[0124]實(shí)施例2[0125]每1000瓶所述的泮托拉唑鈉藥物組合物，其配方組成為:
[0126]
泮托拉卩坐鈉以泮托拉挫計(jì)80g
葡甲胺40g
氫氧化鈉0.4g
依地酸媽鈉0.8g
甘露醇80g
注射用水加至4L。
[0127]制備方法同實(shí)施例1。
[0128]試驗(yàn)例I
[0129]根據(jù)泮托拉唑鈉理化性質(zhì)可知，其在堿性條件下較為穩(wěn)定，當(dāng)pH達(dá)到11以上時(shí)，穩(wěn)定性顯著增加，故考慮加入堿性物質(zhì)葡甲胺及氫氧化鈉。由于泮托拉唑鈉對(duì)金屬離子敏感，故在處方設(shè)計(jì)時(shí)，添加了金屬離子絡(luò)合劑依地酸鈣鈉，依地酸鈣鈉優(yōu)于乙二胺四乙酸二鈉，是由于乙二胺四乙酸二鈉作為輔料添加到注射劑內(nèi)會(huì)造成和血液中的鈣離子結(jié)合，而依地酸鈣鈉不存在這個(gè)現(xiàn)象；在制劑中因需要添加一定的輔料作為賦形劑，對(duì)幾種常用賦形劑氯化鈉、乳糖、甘露醇進(jìn)行考察，以外觀、PH值，有關(guān)物質(zhì)，含量，溶液穩(wěn)定性作為考察指標(biāo)。
[0130]
【權(quán)利要求】
1.一種供注射用的泮托拉唑鈉藥物組合物，其特征在于，每1000瓶所述的泮托拉唑鈉藥物組合物，其配方組成為:泮托拉唑鈉以泮托拉唑計(jì)40-80g葡甲胺20-40g氫氧化鈉0.2-0.4g依地酸鈣鈉0.4-0.8g甘露醇80g注射用水加至2-4L。
2.權(quán)利要求1所述的泮托拉唑鈉藥物組合物的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟: 1)取處方量注射用水70%，溫度在50-70°C，加入處方量的氫氧化鈉、葡甲胺、依地酸鈣鈉攪拌至溶解后，向溶液中再加入處方量的泮托拉唑鈉，攪拌至溶解完全，再加入處方量的甘露醇，攪拌至完全溶解； 2)向I)項(xiàng)中加入藥液體積的0.1%藥用炭，攪拌充分后，放置30分鐘； 3)將2)項(xiàng)采用過(guò)濾器過(guò)濾，脫炭，并補(bǔ)充注射用水至97%，混合均勻，測(cè)得初始pH值，根據(jù)初始PH值，用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值范圍在10.0±0.2 ；. 4)中控:進(jìn)行中間產(chǎn)品檢驗(yàn)，根據(jù)中控含量測(cè)定結(jié)果補(bǔ)水，計(jì)算裝量范圍； 5)精濾:將藥液采用0.22 μ m孔徑濾芯精濾至可見(jiàn)異物合格； 6)灌裝:根據(jù)裝量通知單調(diào)節(jié)裝量，分別灌裝于中性硼硅玻璃管制注射劑瓶中； 7)凍干: ①將藥液調(diào)整裝量，分別灌裝于中性硼硅玻璃管制注射劑瓶?jī)?nèi)，半加塞，再排放于平盤中； ②將平盤平穩(wěn)放入干燥箱中，將溫控探頭均勻分布，關(guān)閉箱門； ③設(shè)定硅油溫度至_50°C使制品溫度迅速降溫至_40°C至_50°C，保溫2-3小時(shí)； ④將冷凝器降溫至_40°C，溫度到達(dá)后抽真空至20pa以下； ⑤真空度到達(dá)以后，設(shè)定硅油溫度5°C，在8-20小時(shí)內(nèi)對(duì)樣品進(jìn)行第一次升華干燥；⑥在3-8小時(shí)內(nèi)使樣品緩慢升溫至約30°C，保溫1-3小時(shí)使制品充分干燥； ⑦干燥結(jié)束后真空壓塞； 8)壓蓋:將已滅菌的鋁蓋對(duì)凍干樣品進(jìn)行鎖蓋； 9)燈檢:剔除外觀不合格產(chǎn)品； 10)貼簽； 11)成品入庫(kù)。
【文檔編號(hào)】A61P1/04GK103463636SQ201310429362
【公開(kāi)日】2013年12月25日 申請(qǐng)日期:2013年9月17日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月17日
【發(fā)明者】張昊 申請(qǐng)人:天津市嵩銳醫(yī)藥科技有限公司