含吲哚的喹唑啉類化合物及其在治療egfr依賴性腫瘤疾病中的用途
【專利摘要】本發(fā)明提供了一系列有良好治療活性的含吲哚的喹唑啉類化合物。另外，本發(fā)明還提供了含有這些化合物的藥物組合物、這些化合物的制備方法以及這些化合物在制備抗腫瘤藥物中的用途等。
【專利說明】含吲哚的喹唑啉類化合物及其在治療EGFR依賴性腫瘤疾病中的用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一系列有良好治療活性的含吲哚的喹唑啉類化合物。另外,本發(fā)明還涉及含有這些化合物的藥物組合物、這些化合物的制備方法以及這些化合物在制備抗腫瘤藥物中的用途等。

【背景技術(shù)】
[0002]癌癥是人類健康的主要威脅之一，大多數(shù)腫瘤都與外界環(huán)境因素相關(guān)，全世界每年有500萬人以上死于癌癥。雖然現(xiàn)在己有一些治療辦法，如外科手術(shù)、放療、化療等可使患者治愈，但治愈率不高。目前，使用化學(xué)藥物預(yù)防及治療是克服腫瘤的最有效方法之一。
[0003]表皮生長因子受體(EGFR)是一種廣泛分布于人體各組織細(xì)胞上的多功能跨膜糖蛋白，屬于ErbB家族成員之一，其與HER2 (ErbB2)、HER3 (ErbB3)及HER4 (ErbB4)共同組成ErbB大家族。它們具有一定的同源結(jié)構(gòu)，同屬于受體酪氨酸激酶。腫瘤臨床研究中發(fā)現(xiàn)，己知70%的惡性腫瘤都會出現(xiàn)一種或幾種ErbB受體的過表達(dá)現(xiàn)象。在肺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌等多種腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)EGFR的表達(dá)量超過正常細(xì)胞水平的100倍。介于表皮生長因子受體介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)通路在腫瘤細(xì)胞的形成、發(fā)展、增殖和生存方面起著至關(guān)重要的作用，因此，EGFR —直是抗腫瘤藥物的一個(gè)重要靶標(biāo)。目前為止，體內(nèi)外的試驗(yàn)和臨床研究顯示，作為一種有前景的抗腫瘤藥物，EGFR小分子酪氨酸激酶抑制劑無論是單獨(dú)應(yīng)用還是同化放療聯(lián)合使用，都表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤作用。已經(jīng)上市的抗腫瘤藥物如吉非替尼(Gefitinib)、埃羅替尼(Erlotinib)、拉帕替尼(Lapatinib)等屬于第一代EGFR小分子抑制劑。臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者對第一代EGFR小分子抑制劑的敏感性較低，僅有約10%的北美患者和約20%的亞洲患者對它們有響應(yīng)。然而，隨著治療時(shí)間的延長，大部分患者會出現(xiàn)獲得性耐藥。研究表明有超過50%的獲得性耐藥患者在EGFR上檢測到了繼發(fā)突變T790M。而且最初T790M突變只在TKI獲得性耐藥的患者中被檢測到，但隨后在未經(jīng)任何治療的患者中也被檢測到。
[0004]目前，EGFR抑制劑的構(gòu)效關(guān)系并不明朗，有的結(jié)構(gòu)差別很小的化合物，其針對EGFR抑制的效果卻相差很大。本發(fā)明人經(jīng)過艱苦努力，令人意外地設(shè)計(jì)并合成出一系列新的含吲哚的喹唑啉類化合物，其具有優(yōu)良的EGFR抑制效果，不可逆地抑制EGFR及細(xì)胞有絲分裂的各種途徑，從而用于治療腫瘤疾病。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于提供新的含吲哚的4-氨基喹唑啉類化合物和/或提供其在治療或預(yù)防腫瘤(尤其是EGFR依賴性腫瘤)方面的新用途。
[0006]具體而言，在第一方面，本發(fā)明提供了含吲哚的喹唑啉類化合物，所述化合物選自:
[0007]N4- (1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉-4，6_ 二胺；
[0008]N4-(l-甲基-1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉_4，6_ 二胺；
[0009]N4- (1-丙基-1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉-4，6_ 二胺；
[0010]N4-(l-烯丙基-1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉_4，6_ 二胺；
[0011]N4-(1-(3-氟芐基)-1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉_4，6_ 二胺；
[0012]N4-(l-(3-氯芐基)-1H-吲哚_5_芳基)喹唑啉_4，6_ 二胺；
[0013]N4- (2-甲基-1H-吲哚_5_芳基)喹唑啉_4，6_ 二胺；
[0014]N4- (2-叔丁基-1H-吲哚_5_芳基)喹唑啉-4，6_ 二胺；
[0015]5-((6-氨基喹唑啉-4-芳基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；
[0016]5- ((6-氨基喹唑啉-4-芳基)氨基)-1H-吲哚_2_羧酸；
[0017]5- ((6-氨基喹唑啉-4-芳基)氨基)-N-丙基-1H-吲哚_2_酰胺；
[0018]5- ((6-氨基喹唑啉-4-芳基)氨基)-N-叔丁基-1H-吲哚_2_酰胺；
[0019]N4- (3-溴-1H-吲哚_5_芳基)喹唑啉_4，6_ 二胺；
[0020]N- (4- ((1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉_6_芳基)丙烯酰胺；
[0021]N-(4-((IH-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉_6_芳基)3_氯丙酰氯；
[0022]N- (4- ((1-(3-氟芐基)-1H-吲哚_5_芳基)氨基)喹唑啉_6_芳基)丙烯酰胺；
[0023]N-(4-((1-(3-氟芐基)-1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉_6_芳基)3_氯丙酰胺；
[0024]N-(4-((1-(3-氯芐基)-1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉_6_芳基)3_氯丙酰胺；N- (4- ((3-溴-1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉-6-芳基)丙烯酰胺；和
[0025]N- (4- ((3-溴-1H-吲哚_5_芳基)氨基)喹唑啉_6_芳基)_3_氯丙酰胺。
[0026]優(yōu)選本發(fā)明第一方面的化合物選自:
[0027]N4- (1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉-4，6_ 二胺；
[0028]N4- (1- (3-氟芐基)-1H-吲哚_5_芳基)喹唑啉_4，6_ 二胺；
[0029]N4- (1- (3-氯芐基)-1H-吲哚_5_芳基)喹唑啉_4，6_ 二胺；
[0030]N4- (3-溴-1H-吲哚_5_芳基)喹唑啉_4，6_ 二胺；
[0031]N-(4-((IH-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉_6_芳基)丙烯酰胺；
[0032]N- (4- ((1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉_6_芳基)3_氯丙酰氯；
[0033]N- (4- ((1-(3-氟芐基)-1H-吲哚_5_芳基)氨基)喹唑啉_6_芳基)丙烯酰胺；
[0034] N-(4-((1-(3-氟芐基)-1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉_6_芳基)3_氯丙酰胺；
[0035]N-(4-((1-(3-氯芐基)-1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉_6_芳基)3_氯丙酰胺；
[0036]N- (4- ((3-溴-1H-吲哚_5_芳基)氨基)喹唑啉_6_芳基)丙烯酰胺；和
[0037]N- (4- ((3-溴-1H-吲哚_5_芳基)氨基)喹唑啉_6_芳基)_3_氯丙酰胺。
[0038]也優(yōu)選本發(fā)明第一方面還提供上述化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、溶劑化物、前藥或藥學(xué)上可接受的鹽。其中，優(yōu)選溶劑化物是水合物。其中，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，在本發(fā)明中，優(yōu)選其指的是本發(fā)明第一方面的化合物與酸形成的符合藥用安全標(biāo)準(zhǔn)且不影響活性化合物發(fā)揮藥效的加成鹽。其中，酸可以是機(jī)酸酸，也可以是無機(jī)酸。常用的酸可以選自氫溴酸、鹽酸、硫酸、亞硫酸、乙酸、草酸、戊酸、油酸、棕櫚酸、硬脂酸、月桂酸、硼酸、苯甲酸、乳酸、磷酸、甲苯甲酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、甲磺酸、葡萄糖酸、乳糖酸和月桂基磺酸。藥學(xué)上可接受的鹽可以在合成了化合物之后與相應(yīng)的無機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)而制成，優(yōu)選在合成化合物的過程最后步驟(如，分離和提純化合物)中原位制備。
[0039]在第二方面，本發(fā)明提供了用于治療或預(yù)防腫瘤的藥物組合物，其包含本發(fā)明第一方面的化合物或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、溶劑化物、前藥或藥學(xué)上可接受的鹽，并且其還包含藥學(xué)上可接受的輔料。其中，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的輔料”是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，包括藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑等，它們與活性成分相容。運(yùn)用藥學(xué)上可接受的輔劑制備藥物組合物，可以采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的技術(shù)來進(jìn)行。本發(fā)明的藥物組合物可以是將本發(fā)明第一方面的化合物和藥學(xué)上可接受的輔劑組合在一起而配制成的各種制劑，優(yōu)選為固體制劑和液體制劑。本發(fā)明的制劑可以為單位劑量形式，如片劑、丸齊?、膠囊(包括持續(xù)釋放或延遲釋釋放形式)、粉劑、混懸劑、顆粒劑、酊劑、糖漿劑、乳液劑、懸浮液、針劑、等劑型以及各種緩釋劑型，從而適合各種給藥方式，例如口服、非腸道注射、粘膜、肌肉、靜脈內(nèi)、皮下、眼內(nèi)、皮內(nèi)或經(jīng)過皮膚等的給藥形式。
[0040]優(yōu)選本發(fā)明第二方面的藥物組合物中，腫瘤是EGFR依賴性腫瘤，即由ErbB激酶介導(dǎo)而細(xì)胞癌化的腫瘤。
[0041]也或更優(yōu)選本發(fā)明第二方面的藥物組合物中，腫瘤是肺癌、乳腺癌、腸癌、卵巢癌、腎癌、膀胱癌、口腔癌、喉癌、食道癌、胃癌或頭頸癌。
[0042]在第三方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明第一方面的化合物或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、溶劑化物、前藥或藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防腫瘤的藥物中的應(yīng)用。
[0043]優(yōu)選本發(fā)明第三方面的應(yīng)用中，腫瘤是EGFR依賴性腫瘤，即由ErbB激酶介導(dǎo)而細(xì)胞癌化的腫瘤。
[0044]也或更優(yōu)選本發(fā)明第三方面的應(yīng)用中，腫瘤是肺癌、乳腺癌、腸癌、卵巢癌、腎癌、膀胱癌、口腔癌、喉癌、食道癌、胃癌或頭頸癌。
[0045]在第四方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明第一方面的化合物或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、溶劑化物、前藥或藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于抑制EGFR、HER2、HER3和/或HER4過度表達(dá)或異常激活的細(xì)胞增殖的藥品或試劑中的應(yīng)用。
[0046]在本文中，如無相反指示，術(shù)語“試劑”指的是達(dá)不到藥用標(biāo)準(zhǔn)的試劑，如實(shí)驗(yàn)室研究所用的試劑。
[0047]在第五方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明第一方面的化合物或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、溶劑化物、前藥或藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于特異性或廣譜性抑制EGFR激酶的藥品或試劑中的應(yīng)用。
[0048]優(yōu)選本發(fā)明第五方面的應(yīng)用中，EGFR激酶是野生型或耐藥突變的EGFR激酶。為了定義清楚起見，術(shù)語“特異性抑制”指的是僅能針對兩種或兩種以下的EGFR激酶具有IC50小于10nM的抑制率；術(shù)語“廣譜性抑制”指的是針對兩種以上(如三種或四種)的EGFR激酶具有IC50小于10nM的抑制率。特異性抑制和廣譜性抑制在不同的應(yīng)用中需要選擇使用，以發(fā)揮各自的優(yōu)勢。如對于良性腫瘤或者腫瘤早期的患者而言，如能確定腫瘤細(xì)胞中的EGFR激酶類型，采用相應(yīng)的特異性抑制是十分有利的，因?yàn)榭梢圆挥绊懫渌鸈GFR激酶的正常生理功能；對于腫瘤晚期或長期治療仍舊復(fù)發(fā)的患者而言，由于體內(nèi)腫瘤細(xì)胞可能分化成多種耐藥株了，因此采用廣譜性抑制是非常有利的。
[0049]也優(yōu)選本發(fā)明第四或第五方面的應(yīng)用中，抑制是不可逆抑制。
[0050]在第六方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明第一方面的化合物或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、溶劑化物、前藥或藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其是化學(xué)合成方法。
[0051 ] 優(yōu)選本發(fā)明第六方面的方法如本發(fā)明實(shí)施例所述。
[0052]本發(fā)明取得的有益效果在于:提供新的含吲哚的喹唑啉類化合物，具有優(yōu)異的抑制EGFR、HER2、HER3和/或HER4過度表達(dá)或異常激活的細(xì)胞增殖效果以及優(yōu)異的特異性或廣譜性抑制EGFR激酶的效果，對于耐藥突變株的抑制效果也很好，而且抑制是不可逆的，從而可以高效地治療腫瘤。
[0053]為了便于理解，以下將通過具體的附圖和實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)地描述。需要特別指出的是，具體實(shí)例和附圖僅是為了說明，并不構(gòu)成對本發(fā)明范圍的限制。顯然本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以根據(jù)本文說明，在本發(fā)明的范圍內(nèi)對本發(fā)明做出各種各樣的修正和改變，這些修正和改變也納入本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外，本發(fā)明引用了公開文獻(xiàn)，這些文獻(xiàn)也是為了更清楚地描述本發(fā)明，它們的全文內(nèi)容均納入本發(fā)明進(jìn)行參考，就好像它們的全文已經(jīng)在本發(fā)明說明書中重復(fù)敘述過一樣。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0054]圖1本發(fā)明的含吲哚的喹唑啉類化合物對EGFR激酶的抑制率。
[0055]圖2本發(fā)明的含吲哚的喹唑啉類化合物對EGFR-L858R、EGFR-T790M、EGFR-L858R/T790M等激酶的抑制活性(以IC50表示，單位:nM)。
[0056]圖3本發(fā)明的含吲哚的喹唑啉類化合物在細(xì)胞內(nèi)抗增殖的作用。
[0057]圖4化合物R14和R15在細(xì)胞內(nèi)對EGFR及其下游信號通路AKT、ERK的抑制作用，其中上圖是針對HCC827細(xì)胞，下圖是針對H1975細(xì)胞。
[0058]圖5化合物R14、R15和Rl對EGFR對EGFR磷酸化的不可逆抑制方式的驗(yàn)證。

【具體實(shí)施方式】
[0059]通過以下實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明，但不應(yīng)理解為限定本發(fā)明的范圍。
[0060]實(shí)施例1制備N4- (1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉_4，6_ 二胺(化合物Rl)
[0061]




H

【權(quán)利要求】
1.含吲哚的喹唑啉類化合物或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、溶劑化物(尤其是水合物)、前藥或藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自: N4- (1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉-4，6- 二胺(Rl)； N4-(l-甲基-1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉-4,6- 二胺(R2)； N4- (1-丙基-1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉-4，6- 二胺(R3)； N4- (1-烯丙基-1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉-4，6- 二胺(R4)； N4- (1- (3-氟芐基)-1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉-4，6- 二胺(R5)； N4- (1- (3-氯芐基)-1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉-4，6- 二胺(R6)； N4- (2-甲基-1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉-4,6- 二胺(R7)； N4- (2-叔丁基-1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉-4，6- 二胺(R8)； 5-((6-氨基喹唑啉-4-芳基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(R9)； 5- ((6-氨基喹唑啉-4-芳基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸(RlO)； 5- ((6-氨基喹唑啉-4-芳基)氨基)-N-丙基-1H-吲哚-2-酰胺(Rl I)； 5- ((6-氨基喹唑啉-4-芳基)氨基)-N-叔丁基-1H-吲哚-2-酰胺(R12)； N4- (3-溴-1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉-4，6- 二胺(R13)； N-(4-((IH-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉-6-芳基)丙烯酰胺(R14)； N- (4- ((1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉-6-芳基)3-氯丙酰氯(R15)； N-(4-((1-(3-氟芐基)-1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉-6-芳基)丙烯酰胺(R16)；N-(4-((1-(3-氟芐基)-1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉-6-芳基)3_氯丙酰胺(R17)； N-(4-((1-(3-氯芐基)-1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉-6-芳基)3_氯丙酰胺(R18) ;N-(4-((3-溴-1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉_6_芳基)丙烯酰胺(R19);和N- (4- ((3-溴-1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉-6-芳基)-3-氯丙酰胺(R20)。
2.權(quán)利要求1所述的化合物或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、溶劑化物(尤其是水合物)、前藥或藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自: N4- (1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉-4，6- 二胺(Rl)； N4- (1- (3-氟芐基)-1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉-4，6- 二胺(R5)； N4- (1- (3-氯芐基)-1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉-4，6- 二胺(R6)； N4- (3-溴-1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉-4，6- 二胺(R13)； N-(4-((IH-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉-6-芳基)丙烯酰胺(R14)； N- (4- ((1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉-6-芳基)3-氯丙酰氯(R15)； N-(4-((1-(3-氟芐基)-1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉-6-芳基)丙烯酰胺(R16)；N-(4-((1-(3-氟芐基)-1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉-6-芳基)3_氯丙酰胺(R17)； N-(4-((1-(3-氯芐基)-1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉-6-芳基)3_氯丙酰胺(R18)； N- (4- ((3-溴-1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉-6-芳基)丙烯酰胺((R19);和 N- (4- ((3-溴-1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉-6-芳基)-3-氯丙酰胺(R20)。
3.用于治療或預(yù)防腫瘤(優(yōu)選是EGFR依賴性腫瘤)的藥物組合物，其包含權(quán)利要求1或2所述的化合物或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、溶劑化物(尤其是水合物)、前藥或藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的輔料。
4.權(quán)利要求1或2所述的化合物或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、溶劑化物(尤其是水合物)、前藥或藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防腫瘤(優(yōu)選是EGFR依賴性腫瘤)的藥物中的應(yīng)用。
5.權(quán)利要求3或4所述的藥物組合物或應(yīng)用，其中腫瘤是肺癌、乳腺癌、腸癌、卵巢癌、腎癌、膀胱癌、口腔癌、喉癌、食道癌、胃癌或頭頸癌。
6.權(quán)利要求1或2所述的化合物或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、溶劑化物(尤其是水合物)、前藥或藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于抑制EGFR、HER2、HER3和/或HER4過度表達(dá)或異常激活的細(xì)胞增殖的藥品或試劑中的應(yīng)用。
7.權(quán)利要求1或2所述的化合物或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、溶劑化物(尤其是水合物)、前藥或藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于特異性或廣譜性抑制EGFR激酶的藥品或試劑中的應(yīng)用。
8.權(quán)利 要求7所述的應(yīng)用，其中EGFR激酶是野生型或耐藥突變的EGFR激酶。
9.權(quán)利要求6-8之任一所述的應(yīng)用，其中抑制是不可逆抑制。
10.權(quán)利要求1或2所述的化合物或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、溶劑化物(尤其是水合物)、前藥或藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其是化學(xué)合成方法，優(yōu)選所述方法如本發(fā)明實(shí)施例所述。
【文檔編號】A61P35/00GK104163815SQ201310193297
【公開日】2014年11月26日 申請日期:2013年5月17日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月17日
【發(fā)明者】梁廣, 胡杰, 劉志國, 李校堃 申請人:溫州醫(yī)學(xué)院, 溫州廣成生物科技有限公司