專利名稱：一種注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉針制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體的說，涉及一種注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉針制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
門冬氨酸鉀鎂為糖類鹽類與酸堿平衡調(diào)節(jié)藥，用于低鉀血癥、低鉀及洋地黃中毒引起的心律失常，病毒性肝炎，肝硬化合肝性腦病的治療。目前臨床應(yīng)用的門冬氨酸多為水針劑，在臨床使用時(shí)容易造成二次污染，并且存在容易破損和運(yùn)輸儲存不便的問題。此外，現(xiàn)有技術(shù)還公開了一些將該制劑制備成注射用凍干粉針的技術(shù)方案，如:中國申請200510051465.0公開了一種電解質(zhì)補(bǔ)充藥物注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉針劑的制備方法，所述的制備方法具體過程如下:1)取新鮮注射用水，加入處方中的門冬氨酸溶解后，加入處方中的氧化鎂，超聲處理，冷藏，超濾，得濾液I ;2)取新鮮注射用水，加入處方中的氫氧化鉀和甘露醇溶解，加入活性炭，加熱煮沸，降溫、脫炭過濾，得濾液II ;3)將上述藥液II加入藥液I中，混合均勻，定容，調(diào)pH，中間產(chǎn)品檢驗(yàn)合格后，將藥液經(jīng)終端過濾，避光灌裝于西林瓶中，冷藏干燥后，軋蓋包裝，即得注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉針劑。中國申請201210172176.6公開了一種注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉組合物及其制備方法，該組合物的主藥為:門冬氨酸、氫氧化鉀、氧化鎂和ATP，制備凍干粉組合物的具體步驟為:將處方量的門冬氨酸、氫氧化鉀、氧化鎂、ATP以及主藥0.1 10倍的甘露醇，直接加到注射用水中；加入總體積0.05%的活性炭攪拌30分鐘；通過鈦棒進(jìn)行脫碳循環(huán)過濾，時(shí)間30分鐘；然后再通過0.45 μ m、0.22 μ m進(jìn)行除菌循環(huán)過濾，時(shí)間30分鐘；取樣檢驗(yàn)符合要求后進(jìn)行灌裝確定裝量； 裝量差異合格后半扣上凍干用丁基膠塞進(jìn)入凍干箱，進(jìn)行冷凍干燥處理；冷凍干燥完成后，出箱，即得注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉組合物。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn):液體加工方便，簡化了無菌作業(yè)過程；提高了制劑的穩(wěn)定性；無需經(jīng)過熱處理就能去除產(chǎn)品中的水分；增強(qiáng)了制劑的復(fù)水(溶解)性。上述方法采用在溶液中直接反應(yīng)成鹽制備門冬氨酸鉀鎂，這種技術(shù)方案普遍存在鉀、鎂離子含量不準(zhǔn)確，批與批之間差異大，雜質(zhì)含量高等問題，中國申請01133483.5公開了一種左旋-門冬氨酸鉀鎂凍干粉針劑及制備方法，其組成包括左旋-門冬氨酸鉀、左旋-門冬氨酸鎂、凍干粉支持劑和PH調(diào)節(jié)劑，重量份數(shù)為左旋-門冬氨酸鉀0.1 10份；左旋-門冬氨酸鎂0.1 10份；凍干粉支持劑0.05
1.5份；pH調(diào)節(jié)劑適量。中國專利200710080247.9公開了一種供注射用的電解質(zhì)補(bǔ)充藥組合物，含有門冬氨酸鉀和門冬氨酸鎂為原料、甘露醇為凍干賦形劑以及PH調(diào)節(jié)劑，其中門冬氨酸鉀與門冬氨酸鎂按無水物計(jì)算的質(zhì)量比為1: 1，門冬氨酸鉀及門冬氨酸鎂按無水物計(jì)算的重量之和與甘露醇的比例為10: 7。上述技術(shù)方案均是直接以門冬氨酸鉀和門冬氨酸鎂作為原料制備凍干制劑，同時(shí)以甘露醇作為凍干賦形劑，但實(shí)際應(yīng)用過程中發(fā)現(xiàn)，上述制劑的穩(wěn)定性和復(fù)溶性均有待改善。此外由于其處方中輔料的用量過大，導(dǎo)致粉針劑的藥用效果一般，保存時(shí)間長后穩(wěn)定性也不太好，實(shí)際臨床中已出現(xiàn)副作用顯著的個(gè)案。同時(shí)輔料的用量過多也影響產(chǎn)品的凍干，從而限制了其應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一目的在于提供一種注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉針制劑，使其具有更好的穩(wěn)定性，以進(jìn)一步提高制劑的療效，從而保證藥物的有效性和安全性。為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案:一種注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉針制劑，所述制劑按重量份計(jì)，由包括以下組分的原料制備而成:門冬氨酸鉀400-600份、門冬氨酸鎂400-600份和乳糖320-480份。本發(fā)明所述制劑按重量份計(jì)，優(yōu)選由包括以下組分的原料制備而成:門冬氨酸鉀450-550份、門冬氨酸鎂450-550份和乳糖360-440份。本發(fā)明所述制劑按g/ml計(jì)，門冬氨酸鎂與注射用水的用量比為1:20 1:30。更優(yōu)選所述制劑由以下組成的原料制備成1000瓶:門冬氨酸鉀500g、門冬氨酸鎂500g和乳糖400g，加注射用·水至12L ;或所述制劑由所述制劑由以下組成的原料制備成1000瓶:門冬氨酸鉀1000g、門冬氨酸鎂IOOOg和乳糖800g，加注射用水至25L。本發(fā)明所述凍干制劑處方簡單，僅以乳糖作為唯一輔料，輔料少，就意味著生產(chǎn)操作時(shí)，可以減少配料步驟，便于操作，同時(shí)可避免各種輔料帶來的難以預(yù)料的副作用。由于原輔料來源少，就能減少因原輔料帶來的有關(guān)物質(zhì)增加的可能。從而避免了因有關(guān)物質(zhì)增加而給患者用藥安全帶來的隱患及有效成分含量下降給患者帶來的療效問題。此外，常規(guī)的凍干制劑需要使用各種賦形劑來維持制劑的外觀、復(fù)溶性和穩(wěn)定性等。本發(fā)明為了嚴(yán)格控制制劑的質(zhì)量盡量降低了賦形劑的用量，因只有乳糖一種賦形劑，因此，活性成分和乳糖的用量比及具體的凍干方法均直接影響凍干品的質(zhì)量。此外，雖然現(xiàn)有技術(shù)公開了乳糖作為凍干制劑的賦形劑的應(yīng)用，但少見用作唯一的賦形劑，較為常見的是甘露醇(參見背景技術(shù)中的申請)，因其性質(zhì)穩(wěn)定，且經(jīng)過了長期實(shí)際驗(yàn)證已經(jīng)較為廣泛的應(yīng)用在凍干制劑中作為單一賦形劑。而本領(lǐng)域技術(shù)人員通常認(rèn)為，在凍干粉針內(nèi)單獨(dú)加入乳糖作為賦形劑很難得到外觀和復(fù)溶性合格的產(chǎn)品，同時(shí)還容易出現(xiàn)安全隱患，從而限制了它的應(yīng)用。而發(fā)明人卻意外發(fā)現(xiàn)在本發(fā)明的處方中以適量乳糖取代甘露醇，通過優(yōu)化凍干方法能顯著提高凍干制劑整體的穩(wěn)定性，并簡化了凍干步驟。究其原因，一方面可能是乳糖與門冬氨酸鎂和門冬氨酸鉀之間能夠形成相對穩(wěn)定的體系，有益于提高制劑的穩(wěn)定性，另一方面，可能是乳糖的特殊結(jié)構(gòu)，有益于主藥的均勻分布，加快了凍干速度，使得凍干成型好，周期短。在大量實(shí)驗(yàn)研究的基礎(chǔ)上，發(fā)明人確定了本發(fā)明處方為門冬氨酸鉀400-600份、門冬氨酸鎂400-600份和乳糖320-480份，門冬氨酸鉀+門冬氨酸鎂的總用量與乳糖的用量比為1:1-15:4，，優(yōu)選5:2。同時(shí)本發(fā)明對凍干工藝進(jìn)行相適應(yīng)的優(yōu)化便能夠顯著提高藥物穩(wěn)定性，使制備出來的凍干粉針劑外觀、有關(guān)物質(zhì)、澄明度、復(fù)溶性等均達(dá)到要求，獲得高品質(zhì)的凍干粉針。本發(fā)明的第二目的在于提供上述制劑的制備方法，為實(shí)現(xiàn)第二目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:如上所述注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉針制劑的制備方法，所述方法包括如下步驟:(I)在濃配罐中加處方量50-70%的60_80°C的注射用水，將處方量的門冬氨酸鉀、門冬氨酸鎂和乳糖依次緩慢加入罐中，攪拌溶解，補(bǔ)加注射用水至全量；(2)待溶解完全，取樣測pH值，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH值5.0-7.0 ;(3)將潤濕的按重量體積比為0.1%的活性炭加入配液罐內(nèi)，液溫控制在55_60°C攪拌20-40分鐘，經(jīng)0.45 μ m微孔濾膜脫炭過濾；(4)將溶液由濃配罐過濾至稀配罐；對中間體進(jìn)行檢測；中間體檢測合格后經(jīng)雙級0.22 μ m微孔濾膜過濾至灌裝間進(jìn)行灌裝，60±2°C保溫灌裝；(5)冷凍干燥，即得。其中，所述步驟I中攪拌速度為15_20rmp。其中，所述的pH調(diào)節(jié)劑為門冬氨酸或0.2mol/L氫氧化鉀溶液。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，對于同一制劑而言，即使活性成分相同，改變輔料的重量和用量會導(dǎo)致制備方法也需要根據(jù)具體情況作出針對性的調(diào)整。本發(fā)明由于僅采用乳糖作為賦形劑且乳糖的用量極低，為了獲得更高質(zhì)量的凍干品，必須設(shè)計(jì)一種更為理想的制備方法?，F(xiàn)有技術(shù)中通常采用將制備1000瓶產(chǎn)品的原料(500g)配置成5L溶液，而發(fā)明人經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)研 究意外發(fā)現(xiàn)，降低藥物成分的濃度有利于提高產(chǎn)品的復(fù)溶性，即使用現(xiàn)有技術(shù)中4-6倍，優(yōu)選5倍用量的注射用水對藥物進(jìn)行溶解，然后進(jìn)行冷凍干燥，可以很大程度的降低產(chǎn)品的粒徑。分析可能是相當(dāng)于活性成分20-30倍用量的溶劑，大幅度的分散了溶質(zhì)的分布，從而降低了由于分子運(yùn)動導(dǎo)致的分子接觸。這樣就使得凍干后得到的產(chǎn)品具有了更小的粒徑。在此基礎(chǔ)上，本發(fā)明人進(jìn)一步經(jīng)過大量的實(shí)驗(yàn)摸索，進(jìn)一步調(diào)整凍干曲線，可以在達(dá)到同樣干燥程度下，避免了較高溫度對于產(chǎn)品組分的影響，使得藥品的穩(wěn)定性得以提高。結(jié)果表明，采取本發(fā)明的冷凍干燥方法，可以使得凍干制得的藥品更加蓬松多孔，顯著提高其在臨床使用時(shí)的復(fù)溶性。其中，所述的冷凍干燥具體包括如下步驟:(5.1)板溫設(shè)置一50°C以下，保溫1-2小時(shí)；(5.2)加熱板層，按程序升溫:3-4小時(shí)內(nèi)升溫至O°C ;7_10小時(shí)內(nèi)繼續(xù)升溫至200C ；4-8小時(shí)內(nèi)繼續(xù)升溫至60°C，并保溫10-15小時(shí)。優(yōu)選所述的冷凍干燥具體包括如下步驟:5.1板溫設(shè)置一 55°C以下，保溫1.5小時(shí)；5.2加熱板層，按程序升溫:3.5小時(shí)內(nèi)勻速升溫至0°C ;再于18小時(shí)升溫至20°C ；6小時(shí)內(nèi)勻速升溫至60°C，并保溫12小時(shí)。作為本發(fā)明的最佳實(shí)施方式，優(yōu)選所述方法包括如下步驟:(I)在濃配罐中加處方量60%的70°C的注射用水，將處方量的門冬氨酸鉀、門冬氨酸鎂和乳糖依次緩慢加入罐中，攪拌溶解，補(bǔ)加注射用水至全量；(2)待溶解完全，取樣測pH值，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH值6.0 ;(3)將潤濕的按重量體積比為0.1%的活性炭加入配液罐內(nèi)，液溫控制在58°C攪拌30分鐘，經(jīng)0.45 μ m微孔濾膜脫炭過濾；(4)將溶液由濃配罐過濾至稀配罐；對中間體進(jìn)行檢測；中間體檢測合格后經(jīng)雙級0.22 μ m微孔濾膜過濾至灌裝間進(jìn)行灌裝，60°C保溫灌裝；(5)冷凍干燥:(5.1)板溫設(shè)置一 55°C以下,保溫1.5小時(shí)；(5.2)加熱板層，按程序升溫:3.5小時(shí)內(nèi)勻速升溫至0°C ；8小時(shí)內(nèi)勻速升溫至200C ；6小時(shí)內(nèi)繼續(xù)勻速升溫至60°C，并保溫12小時(shí)，即得。本發(fā)明所述的凍干制劑具有處方簡單、制備方法科學(xué)合理的優(yōu)點(diǎn)，使得凍干制得的藥品更加蓬松多孔，顯著提高其在臨床使用時(shí)的復(fù)溶性，同時(shí)，在輔料用量低，種類少的前提下還能進(jìn)一步提高制劑的穩(wěn)定性，從而確保了患者的用藥安全。
具體實(shí)施例方式以下用實(shí)施例對本發(fā)明的技術(shù)方案作更詳細(xì)的解釋說明，但其并非是對本發(fā)明的限制。實(shí)施例1處方:由以下組成的原料制備成1000瓶:門冬氨酸鉀500g、門冬氨酸鎂500g和乳糖400g，加注射用水至12L;制備方法:(I)在濃配罐中加處方量60%的70°C的注射用水，將處方量的門冬氨酸鉀、門冬氨酸鎂和乳糖依次緩慢加入罐中，攪拌溶解，補(bǔ)加注射用水至全量；(2)待溶解完全，取樣測pH值，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH值6.0 ;(3)將潤濕的按重量體積比為0.1%的活性炭加入配液罐內(nèi)，液溫控制在58°C攪拌30分鐘，經(jīng)0.45 μ m微孔濾膜脫炭過濾；(4)將溶液由濃配罐過濾至稀配罐；對中間體進(jìn)行檢測；中間體檢測合格后經(jīng)雙級0.22 μ m微孔濾膜過濾至灌裝間進(jìn)行灌裝，60°C保溫灌裝；(5)冷凍干燥:(5.1)板溫設(shè)置一 55°C以下,保溫1.5小時(shí)；(5.2)加熱板層，按程序升溫:3.5小時(shí)內(nèi)勻速升溫至0°C ；8小時(shí)內(nèi)勻速升溫至200C ；6小時(shí)內(nèi)繼續(xù)勻速升溫至60°C，并保溫12小時(shí)，即得。實(shí)施例2處方:由以下組成的原料制備成1000瓶:門冬氨酸鉀1000g、門冬氨酸鎂IOOOg和乳糖800g，加注射用水至25L ；制備方法:
(I)在濃配罐中加處方量60%的70°C的注射用水，將處方量的門冬氨酸鉀、門冬氨酸鎂和乳糖依次緩慢加入罐中，攪拌溶解，補(bǔ)加注射用水至全量；(2)待溶解完全，取樣測pH值，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH值6.0 ;(3)將潤濕的按重量體積比為0.1%的活性炭加入配液罐內(nèi)，液溫控制在58°C攪拌30分鐘，經(jīng)0.45 μ m微孔濾膜脫炭過濾；(4)將溶液由濃配罐過濾至稀配罐；對中間體進(jìn)行檢測；中間體檢測合格后經(jīng)雙級0.22 μ m微孔濾膜過濾至灌裝間進(jìn)行灌裝，60°C保溫灌裝；(5)冷凍干燥:(5.1)板溫設(shè)置一550C以下，保溫1.5小時(shí);(5.2)加熱板層，按程序升溫:3.5小時(shí)內(nèi)勻速升溫至0°C ；8小時(shí)內(nèi)勻速升溫至200C ；6小時(shí)內(nèi)繼續(xù)勻速升溫至60°C，并保溫12小時(shí)，即得。實(shí)施例3處方:由以下組成的原料制備成1000瓶:門冬氨酸鉀450g、門冬氨酸鎂450g和乳糖360g，加注射用水至9L;制備方法:(1)在濃配罐中加處方量50%的60°C的注射用水，將處方量的門冬氨酸鉀、門冬氨酸鎂和乳糖依次緩慢加入罐中，攪拌溶解，補(bǔ)加注射用水至全量；(2)待溶解完全，取樣測pH值，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH值5.0 ;(3)將潤濕的按重量體積比為0.1%的活性炭加入配液罐內(nèi)，液溫控制在55°C攪拌20分鐘，經(jīng)0.45 μ m微孔濾膜脫炭過濾；(4)將溶液由濃配罐過濾至稀配罐；對中間體進(jìn)行檢測；中間體檢測合格后經(jīng)雙級0.22 μ m微孔濾膜過濾至灌裝間進(jìn)行灌裝，60±2°C保溫灌裝；(5.1)板溫設(shè)置一60°C，保溫I小時(shí)；(5.2)加熱板層，按程序升溫:3小時(shí)內(nèi)勻速升溫至0°C ；7小時(shí)內(nèi)繼續(xù)勻速升溫至200C ；4小時(shí)內(nèi)繼續(xù)升溫至60°C，并保溫10小時(shí)，即得。實(shí)施例4處方:由以下組成的原料制備成1000瓶:門冬氨酸鉀550g、門冬氨酸鎂550g和乳糖440g，加注射用水至16.5L；制備方法:(1)在濃配罐中加處方量70%的80°C的注射用水，將處方量的門冬氨酸鉀、門冬氨酸鎂和乳糖依次緩慢加入罐中，攪拌溶解，補(bǔ)加注射用水至全量；(2)待溶解完全，取樣測pH值，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH值7.0 ;(3)將潤濕的按重量體積比為0.1%的活性炭加入配液罐內(nèi)，液溫控制在60°C攪拌40分鐘，經(jīng)0.45 μ m微孔濾膜脫炭過濾；(4)將溶液由濃配罐過濾至稀配罐；對中間體進(jìn)行檢測；中間體檢測合格后經(jīng)雙級0.22 μ m微孔濾膜過濾至灌裝間進(jìn)行灌裝，60±2°C保溫灌裝； (5.1)板溫設(shè)置一 50°C，保溫2小時(shí)；(5.2)加熱板層，按程序升溫:4小時(shí)內(nèi)勻速升溫至0°C ；10小時(shí)內(nèi)勻速升溫至200C ；8小時(shí)內(nèi)繼續(xù)勻速升溫至60°C，保溫15小時(shí)，即得。實(shí)施例5與實(shí)施例1相比，本實(shí)施例的區(qū)別僅在于處方為:由以下組成的原料制備成1000瓶:門冬氨酸鉀800g、門冬氨酸鎂800g和乳糖640g，加注射用水至24L。實(shí)施例6與實(shí)施例1相比，本實(shí)施例的區(qū)別僅在于處方為:由以下組成的原料制備成1000瓶:門冬氨酸鉀600g、門冬氨酸鎂600g和乳糖480g，加注射用水至12L。
本發(fā)明還進(jìn)一步提供如下試驗(yàn)例，以進(jìn)一步對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行說明。試驗(yàn)例I穩(wěn)定性試驗(yàn)1.試驗(yàn)對象實(shí)驗(yàn)組1:本發(fā)明實(shí)施例1產(chǎn)品； 實(shí)驗(yàn)組2:本發(fā)明實(shí)施例2產(chǎn)品；實(shí)驗(yàn)組3:本發(fā)明實(shí)施例4產(chǎn)品；對照組1:中國申請200710080247.9公開的實(shí)施例1 ;對照組2:采用本發(fā)明實(shí)施例1相同的處方，區(qū)別點(diǎn)在于制備工藝不同，具體為:注射用水為5L，凍干過程為:1、板溫設(shè)置_48°C，保溫2小時(shí)；2、加熱板層，按程序升溫:18°C/小時(shí)升溫至0°C ；1°C /小時(shí)升溫至12°C ；6°C /小時(shí)升溫至20°C，保溫2小時(shí)；20°C /小時(shí)升溫至50°C，保溫5小時(shí)，即得。2.考察項(xiàng)目及方法考察項(xiàng)目:性狀、外觀、溶液的澄清度與顏色、可見異物、其他氨基酸、含量、細(xì)菌內(nèi)
、^Li 囷?？疾旆椒?注射用門冬氨酸鉀鎂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(國家藥品標(biāo)準(zhǔn)ΥΒΗ30412005)。

3.試驗(yàn)內(nèi)容及結(jié)果加速試驗(yàn):取樣品，置于溫度40°C ±2°C，相對濕度75%±5%條件下放置6個(gè)月，分別于第1、2、3、6月取樣，考察各項(xiàng)指標(biāo)，結(jié)果見表I 2。長期留樣試驗(yàn):取樣品，置于25°C ±2°C，相對濕度60%土 10%條件下放置，分別于第3、6、9、12、18、24月取樣，考察各項(xiàng)指標(biāo)，結(jié)果見表3 4。表1-1注射用門冬氨酸鉀鎂加速試驗(yàn)結(jié)果(實(shí)驗(yàn)組)
權(quán)利要求
1.一種注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉針制劑，其特征在于，所述制劑按重量份計(jì)，由包括以下組分的原料制備而成:門冬氨酸鉀400-600份、門冬氨酸鎂400-600份和乳糖320-480份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的凍干制劑，其特征在于:所述制劑按重量份計(jì)，由包括以下組分的原料制備而成:門冬氨酸鉀450-550份、門冬氨酸鎂450-550份和乳糖360-440份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的凍干制劑，其特征在于:所述制劑按g/ml計(jì)，門冬氨酸鎂與注射用水的用量比為1:20 1:30。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的凍干制劑，其特征在于:所述制劑由以下組成的原料制備成1000瓶:門冬氨酸鉀500g、門冬氨酸鎂500g和乳糖400g，加注射用水至12L ;或所述制劑由所述制劑由以下組成的原料制備成1000瓶:門冬氨酸鉀1000g、門冬氨酸鎂IOOOg和乳糖800g，加注射用水至25L。
5.權(quán)利要求1所述注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉針制劑的制備方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟: (1)在濃配罐中加處方量50-70%的60-80°C的注射用水，將處方量的門冬氨酸鉀、門冬氨酸鎂和乳糖依次緩慢加入罐中，攪拌溶解，補(bǔ)加注射用水至全量； (2)待溶解完全，取樣測pH值，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH值5.0-7.0 ； (3)將潤濕的按重量體積比為0.1%的活性炭加入配液罐內(nèi)，液溫控制在55-60°C攪拌20-40分鐘，經(jīng)0.45 μ m微孔濾膜脫炭過濾； (4)將溶液由濃配罐過濾至稀配罐；對中間體進(jìn)行檢測；中間體檢測合格后經(jīng)雙級0.22μπι微孔濾膜過濾至灌裝間進(jìn)行灌裝，60±2°C保溫灌裝； (5)冷凍干燥，即得。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉針制劑的制備方法，其特征在于:所述步驟I中攪拌速度為15-20rmp。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉針制劑的制備方法，其特征在于:所述的pH調(diào)節(jié)劑為門冬氨酸或0.2mol/L氫氧化鉀溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉針制劑的制備方法，其特征在于:所述的冷凍干燥具體包括如下步驟: (5.1)板溫設(shè)置一 50°C以下，保溫1-2小時(shí)； (5.2)加熱板層，按程序升溫:3-4小時(shí)內(nèi)升溫至0°C ；7-10小時(shí)內(nèi)繼續(xù)升溫至20°C ；4-8小時(shí)內(nèi)繼續(xù)升溫至60°C，并保溫10-15小時(shí)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉針制劑的制備方法，其特征在于:所述的冷凍干燥具體包括如下步驟: (5.1)板溫設(shè)置一 55°C以下，保溫1.5小時(shí)； (5.2)加熱板層，按程序升溫:3.5小時(shí)內(nèi)勻速升溫至0°C ;8小時(shí)內(nèi)勻速升溫至20°C ；6小時(shí)內(nèi)繼續(xù)勻速升溫至60°C，并保溫12小時(shí)。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉針制劑的制備方法，其特征在于:所述方法包括如下步驟: (1)在濃配罐中加處方量60%的70°C的注射用水，將處方量的門冬氨酸鉀、門冬氨酸鎂和乳糖依次緩慢加入罐中，攪拌溶解，補(bǔ)加注射用水至全量；(2)待溶解完全，取樣測pH值，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH值6.0; (3)將潤濕的按重量體積比為0.1%的活性炭加入配液罐內(nèi)，液溫控制在58°C攪拌30分鐘，經(jīng)0.45 μ m微孔濾膜脫炭過濾； (4)將溶液由濃配罐過濾至稀配罐；對中間體進(jìn)行檢測；中間體檢測合格后經(jīng)雙級0.22 μ m微孔濾膜過濾至灌裝間進(jìn)行灌裝，60°C保溫灌裝； (5)冷凍干燥: (5.1)板溫設(shè)置一 55°C以下，保溫1.5小時(shí)； (5.2)加熱板層，按程序升溫:3.5小時(shí)內(nèi)勻速升溫至0°C ；8小時(shí)內(nèi)勻速升溫至20°C ；6小時(shí)內(nèi)繼續(xù)勻速升溫至 60°C，并保溫12小時(shí)，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉針制劑，所述制劑按重量份計(jì)，由包括以下組分的原料制備而成門冬氨酸鉀400-600份、門冬氨酸鎂400-600份和乳糖320-480份。本發(fā)明所述的凍干制劑具有處方簡單、制備方法科學(xué)合理的優(yōu)點(diǎn)，使得凍干制得的藥品更加蓬松多孔，顯著提高其在臨床使用時(shí)的復(fù)溶性，同時(shí)，在輔料用量低，種類少的前提下還能進(jìn)一步提高制劑的穩(wěn)定性，從而確保了患者的用藥安全。
文檔編號A61P1/16GK103110616SQ201310081059
公開日2013年5月22日 申請日期2013年3月14日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月14日
發(fā)明者李立忠, 王勇, 解曉榮, 李潤寶, 蘇志強(qiáng), 姚荷云, 閆潔, 胡成偉 申請人:山西普德藥業(yè)股份有限公司