貼劑及其制造方法
【專利摘要】一種貼劑的制造方法，是具備支持體層和在上述支持體層的至少一個(gè)面上配置的粘著劑層的貼劑的制造方法，其包括下述工序：工序A，獲得下述粘著劑層組合物，所述粘著劑層組合物含有作為藥物的選自奧昔布寧及其可藥用的鹽中的至少1種、作為粘著基劑的選自丙烯酸系高分子和橡膠系高分子中的至少1種、液體石蠟、有機(jī)酸類和增粘劑；工序B，將上述粘著劑層組合物在上述藥物的(熔點(diǎn)℃)～(熔點(diǎn)＋10℃)的范圍內(nèi)的溫度下加熱2～24小時(shí)；工序C，將上述加熱后的粘著劑層組合物以1～20℃/小時(shí)的平均降溫速度冷卻至低于上述藥物的熔點(diǎn)的溫度，獲得以過飽和濃度并且溶解型含有上述藥物的上述粘著劑層。
【專利說明】貼劑及其制造方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及貼劑及其制造方法，具體而言，涉及使用奧昔布寧作為藥物的貼劑及其制造方法。
【背景技術(shù)】
[0002]以往，作為藥物的施與法，已知使用片劑、膠囊劑、糖漿劑等的口服法，但是近年來，研究了使用貼劑將藥物經(jīng)皮施與的經(jīng)皮施與法。使用貼劑的方法可以消除口服法帶來的問題，此外具有施與次數(shù)的減少、順應(yīng)性的提高、施與及其中止的容易等優(yōu)點(diǎn)。因此，特別是作為患者為老人、小孩的情況下的有用的藥物施與法而受到期待。
[0003]可是，正常皮膚的角質(zhì)層具有防止異物向體內(nèi)侵入的阻擋功能。由于該阻擋功能，在使用了以往的貼劑的情況下，所配合的藥劑成分往往不能充分地被經(jīng)皮吸收。此外，角質(zhì)層的脂溶性高，因此一般而言藥物的皮膚透過性顯著變低。
[0004]作為提高經(jīng)皮施與法中的藥物的皮膚透過性的方法，如KA Walters, J Hadgraft編集，“Pharmaceutical Skin Penetration Enhancement”，(美國(guó))，Vol.59, MarcelDekker, 1993年，p.243 一 267(非專利文獻(xiàn)I)所記載，使經(jīng)皮施與制劑所含有的藥物為過飽和濃度，利用其濃度梯度之差的方法是一般已知的，例如，日本特開昭63 — 93714號(hào)公報(bào)(專利文獻(xiàn)I)中記載了具備以過飽和濃度含有藥物的粘著劑層的貼劑。然而，在貼劑的粘著劑層中以過飽和濃度含有藥物的方法中，藥物的結(jié)晶容易析出，因此由于結(jié)晶的析出，從而具有粘著劑層的凝集性、粘著性降低，或藥物的釋放速度降低而皮膚透過性下降等問題。此外，專利文獻(xiàn)I中記載了將 保存中析出的藥物的結(jié)晶在使用前加熱使其熔化，但是這樣的方法中每次使用貼劑時(shí)都需要加熱操作，因此從便利性、施與的容易性的觀點(diǎn)考慮存在問題。
[0005]此外，日本特表2010 - 521525號(hào)公報(bào)(專利文獻(xiàn)2)中提出了以過飽和濃度并且非晶質(zhì)型在粘接劑基質(zhì)中含有藥物的經(jīng)皮遞送器件，作為上述藥物的一例，可舉出奧昔布寧。此外，同文獻(xiàn)中，作為使藥物為過飽和濃度并且非晶質(zhì)型的方法，記載了藥物使用亞飽和濃度的粘接劑基質(zhì)溶液的方法、將以過飽和濃度含有藥物的粘接劑基質(zhì)在超過藥物的熔點(diǎn)的溫度下加熱的方法。然而，這樣地在粘著劑層中以非晶質(zhì)型存在藥物的情況下，藥物依然為固體，因此具有粘著性、凝集性等制劑物性不充分這樣的問題、結(jié)晶經(jīng)時(shí)地析出，或粘貼貼劑時(shí)的初始的藥物釋放速度低等問題。
[0006]另一方面，日本特開2004 — 83519號(hào)公報(bào)(專利文獻(xiàn)3)中記載了，在使用奧昔布寧作為藥物的貼劑中，通過在粘著劑層中以特定的質(zhì)量比含有丙烯酸系高分子和橡膠系高分子作為粘著基劑，從而得到能夠以高水平達(dá)到藥物的皮膚吸收性和制劑物性兩者的貼劑，同文獻(xiàn)中記載了，可以使粘著劑層中的藥物濃度為過飽和。
[0007]現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0008]專利文獻(xiàn)
[0009]專利文獻(xiàn)1:日本特開昭63 - 93714號(hào)公報(bào)[0010]專利文獻(xiàn)2:日本特表2010 - 521525號(hào)公報(bào)
[0011]專利文獻(xiàn)3:日本特開2004 - 83519號(hào)公報(bào)
[0012]非專利文獻(xiàn)
[0013]非專利文獻(xiàn)1:KA Walters, J Hadgraft 編集，“Pharmaceutical Skin PenetrationEnhancement”,(美國(guó))，Vol.59，Marcel Dekker, 1993 年，p.243 — 267

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014]發(fā)明所要解決的課題
[0015]然而本
【發(fā)明者】等發(fā)現(xiàn)，即使為專利文獻(xiàn)3中記載的那樣的貼劑，如果長(zhǎng)期保存，也有時(shí)藥物的結(jié)晶經(jīng)時(shí)地析出，要求更優(yōu)異的長(zhǎng)期保存性。特別是，在受到先前的東日本大地震災(zāi)害的影響那樣的寒冷地區(qū)、無保存設(shè)備的苛刻條件下，結(jié)晶析出的問題有顯現(xiàn)的傾向，從而要求更高水平的長(zhǎng)期保存性。因此本
【發(fā)明者】等為了進(jìn)行進(jìn)一步改善而進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，根據(jù)貼劑的制造條件，在制造中微量的藥物的結(jié)晶在粘著劑層中析出，通過以此為核而引起上述那樣的經(jīng)時(shí)的結(jié)晶的析出，和在使用奧昔布寧作為藥物的情況下有結(jié)晶特別容易經(jīng)時(shí)地析出的傾向。
[0016]本發(fā)明是鑒于上述現(xiàn)有技術(shù)所具有的課題而作出的，其目的在于，提供使用了奧昔布寧和/或其可藥用的鹽作為藥物的貼劑的制造方法、和通過該方法而獲得的貼劑，所述制造方法中，可以制造以過飽和濃度并且溶解型在粘著劑層中含有藥物，即使在東日本大地震災(zāi)害后那樣的無保存設(shè)備的苛刻條件下也能夠長(zhǎng)期保存，并且能夠以高水平達(dá)到皮膚透過性和制劑物性兩者的貼劑。
[0017]用于解決課題的方法
[0018]本
【發(fā)明者】等為了達(dá)到上述目的而反復(fù)進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在使用了奧昔布寧和/或其可藥用的鹽作為藥物的貼劑的制造方法中，通過配合特定的粘著基劑、液體石蠟、有機(jī)酸類和增粘劑，將其在藥物的熔點(diǎn)以上并且離上述熔點(diǎn)為規(guī)定的范圍內(nèi)的溫度下長(zhǎng)時(shí)間加熱后，以特定的降溫速度緩慢地冷卻，從而即使藥物濃度為過飽和濃度也能夠以完全的溶解型在粘著劑層中含有。此外，在這樣獲得的貼劑中，發(fā)現(xiàn)可達(dá)到高水平的皮膚透過性和高水平的粘著性、凝集性等制劑物性。此外發(fā)現(xiàn)，這樣的貼劑也可以達(dá)到高水平的長(zhǎng)期保存性，即使在東日本大地震災(zāi)害后那樣的無保存設(shè)備的苛刻條件下也能夠長(zhǎng)期保存，由于長(zhǎng)期不析出結(jié)晶，因此可維持上述的優(yōu)異的皮膚透過性和制劑物性，從而完成了本發(fā)明。
[0019]即，本發(fā)明的貼劑的制造方法如下所述。
[0020][I], 一種貼劑的制造方法，是具備支持體層和在所述支持體層的至少一個(gè)面上配置的粘著劑層的貼劑的制造方法，其包括下述工序:
[0021 ] 工序A，獲得下述粘著劑層組合物，所述粘著劑層組合物含有作為藥物的選自奧昔布寧及其可藥用的鹽中的至少I種、作為粘著基劑的選自丙烯酸系高分子和橡膠系高分子中的至少I種、液體石蠟、有機(jī)酸類和增粘劑，
[0022]工序B，將所述粘著劑層組合物在所述藥物的(熔點(diǎn)。C )~(熔點(diǎn)+ IO0C )的范圍內(nèi)的溫度下加熱2~24小時(shí)，
[0023]工序C，將所述加熱后的粘著劑層組合物以I~20°C /小時(shí)的平均降溫速度冷卻至低于所述藥物的熔點(diǎn)的溫度，獲得以過飽和濃度并且溶解型含有所述藥物的所述粘著劑層。
[0024][2],根據(jù)上述[I]所述的貼劑的制造方法，所述粘著劑層組合物中的所述奧昔布寧及其可藥用的鹽換算成奧昔布寧游離體的含量，在所得的所述粘著劑層中為10~50質(zhì)
量%的量。
[0025][3],根據(jù)上述[I]或[2]所述的貼劑的制造方法，所述粘著劑層組合物以質(zhì)量比(丙烯酸系高分子的質(zhì)量:橡膠系高分子的質(zhì)量)計(jì)為1:4~1:19的方式含有所述丙烯酸系高分子和所述橡膠系高分子作為所述粘著基劑。
[0026][4],根據(jù)上述[I]~[3]的任一項(xiàng)所述的貼劑的制造方法，所述粘著劑層組合物中，所述奧昔布寧及其可藥用的鹽與所述液體石蠟的質(zhì)量比(換算成奧昔布寧游離體的質(zhì)量:液體石蠟的質(zhì)量)為0.5:1~1.2:1。
[0027][5],根據(jù)上述[I]~[4]的任一項(xiàng)所述的貼劑的制造方法，所述粘著劑層組合物含有所述丙烯酸系高分子作為所述粘著基劑，所述丙烯酸系高分子為選自下述聚合物中的至少I種，所述聚合物是:
[0028]包含選自丙烯酸2 —乙基己酯、丙烯酸丁酯、雙丙酮丙烯酰胺和四甘醇二甲基丙烯酸酯中的至少I種的聚丙烯酸酯與聚甲基丙烯酸甲酯的共聚物，
[0029]丙烯酸2 —乙基己酯/N—乙烯基一2 —吡咯烷酮/ 二甲基丙烯酸一1，6 —己二醇酯共聚物，
[0030]甲基丙烯酸 氨基烷基酯共聚物E，以及
[0031]丙烯酸2 —乙基己酯/乙酸乙烯酯共聚物。
[0032][6],根據(jù)上述[I]~[5]的任一項(xiàng)所述的貼劑的制造方法，所述粘著劑層組合物含有所述橡膠系高分子作為所述粘著基劑，所述橡膠系高分子為選自苯乙烯一異戊二烯一苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯一丁二烯一苯乙烯嵌段共聚物、丁苯橡膠、聚異丁烯、異戊二烯橡膠和硅橡膠中的至少I種。
[0033][7],根據(jù)上述[I]~[6]的任一項(xiàng)所述的貼劑的制造方法，所述有機(jī)酸類為選自乙酸、檸檬酸和它們的鹽中的至少I種。
[0034][8],根據(jù)上述[I]~[7]的任一項(xiàng)所述的貼劑的制造方法，所述增粘劑為選自氫化松香的甘油酯、脂環(huán)族飽和烴樹脂、脂肪族系烴樹脂、萜烯樹脂中的至少I種。
[0035][9],根據(jù)上述[I]~[8]的任一項(xiàng)所述的貼劑的制造方法，在工序A之后并且工序B之前還包括下述工序Dl:在所述支持體層的至少一個(gè)面上涂布由工序A獲得的所述粘著劑層組合物。
[0036][10].根據(jù)上述[I]~[8]的任一項(xiàng)所述的貼劑的制造方法，在工序B之后并且工序C之前還包括下述工序D2:在所述支持體層的至少一個(gè)面上涂布由工序B獲得的所述加熱后的粘著劑層組合物。
[0037]本發(fā)明的貼劑是通過上述[I]~[10]的任一項(xiàng)所述的本發(fā)明的貼劑的制造方法而得到的貼劑，其具備所述支持體層和在所述支持體層的至少一個(gè)面上配置的所述粘著劑層，所述粘著劑層含有作為所述藥物的選自奧昔布寧及其可藥用的鹽中的至少I種、作為所述粘著基劑的選自丙烯酸系高分子和橡膠系高分子中的至少I種、所述液體石蠟、所述有機(jī)酸類和所述增粘劑，并以過飽和濃度并且溶解型含有所述藥物。[0038]另外，通過本發(fā)明而達(dá)到上述目的的理由還不確定，但本
【發(fā)明者】等如下推測(cè)。即，本發(fā)明的貼劑的制造方法中，首先，將粘著劑層組合物在所含有的藥物的熔點(diǎn)以上并且(熔點(diǎn)+ IO0C )這樣的特定的溫度范圍內(nèi)保持2小時(shí)以上，即使在存在結(jié)晶、結(jié)晶化核的情況下也會(huì)使它們完全消失。接著，通過將其以I~20°C /小時(shí)這樣的平均降溫速度緩慢地冷卻，從而即使藥物濃度為過飽和濃度也可以以完全的溶解型在粘著劑層中含有，此外，可以使該狀態(tài)長(zhǎng)期穩(wěn)定地維持。此外，本發(fā)明的貼劑的制造方法中，通過在粘著劑層組合物中和表面析出結(jié)晶后進(jìn)行這樣的使結(jié)晶消失的工序，也可以使藥物以完全的溶解型在粘著劑層中含有。
[0039]此外，根據(jù)本發(fā)明的貼劑，由于這樣地以過飽和濃度并且溶解型在粘著劑層中含有藥物，因此可達(dá)到高水平的皮膚透過性和制劑物性兩者，此外，即使長(zhǎng)期保存也可充分地抑制藥物的結(jié)晶析出，因此可維持上述的優(yōu)異的皮膚透過性和制劑物性。
[0040]與此相對(duì)，本
【發(fā)明者】等推測(cè)，以往的貼劑的制造方法中，由于藥物的溶解(熔化)條件未被充分地控制，因此難以使藥物在粘著劑層中以過飽和濃度并且完全的溶解型穩(wěn)定地含有，微量的藥物的結(jié)晶殘留或析出，其成為核而經(jīng)時(shí)地析出結(jié)晶。此外，專利文獻(xiàn)2所記載的方法中，與使藥物為完全的溶解型的目的的本發(fā)明不同，是以使藥物為非晶質(zhì)型為目的，因此在大幅超過藥物的熔點(diǎn)的溫度下短時(shí)間急劇地加熱，或不特別地設(shè)限制地冷卻。
[0041]另外，在本發(fā)明中，所謂藥物為過飽和濃度，是指在室溫(25°C )下相對(duì)于粘著劑層的飽和溶解度以上的藥物在上述粘著劑層中存在，關(guān)于上述藥物的濃度，在藥物為鹽的情況下是指將該鹽的質(zhì)量換算成該藥物的游離體而求出的濃度。
[0042]此外，在本發(fā)明中，所謂藥物的溶解，是指藥物在溶劑(粘著劑層、粘著劑層組合物等)中分子性擴(kuò)散的狀態(tài)。此外，藥物為溶解型，可以通過在差示掃描量熱測(cè)定(DSC)中觀測(cè)不到來源于結(jié)晶的吸熱熔點(diǎn)峰和由來源于非晶質(zhì)型的玻璃化轉(zhuǎn)變產(chǎn)生的基線的漂移來確認(rèn)。此外，例如，在上述藥物為奧昔布寧的情況下，吸熱熔點(diǎn)峰(熔點(diǎn))可以如下求出:使用差示掃描量 熱計(jì)，將藥物的結(jié)晶以10°C /min的升溫速度從一 90°C加熱至80°C，進(jìn)行DSC測(cè)定，從而得到熱分析圖，由在該熱分析圖中觀測(cè)到的峰求出。此外，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度可以如下求出:將測(cè)定了上述吸熱熔點(diǎn)峰的試樣迅速地冷卻至一 90°C而形成非晶質(zhì)型后，再次使溫度從約一 90°C向約80°C上升而進(jìn)行DSC測(cè)定，從而得到熱分析圖，由在該熱分析圖中觀測(cè)到的基線的漂移求出。
[0043]發(fā)明的效果
[0044]根據(jù)本發(fā)明，能夠提供使用了奧昔布寧和/或其可藥用的鹽作為藥物的貼劑的制造方法，和通過該方法而得到的貼劑，所述制造方法可以制造以過飽和濃度并且溶解型在粘著劑層中含有藥物，即使在東日本大地震災(zāi)害后那樣的無保存設(shè)備的苛刻條件下也能夠長(zhǎng)期保存，并且能夠以高水平達(dá)到皮膚透過性和制劑物性兩者的貼劑。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0045]圖1A是顯示關(guān)于奧昔布寧結(jié)晶的進(jìn)行了 DSC測(cè)定的結(jié)果的圖。
[0046]圖1B是將圖1A所示的圖的第2次運(yùn)行縱向地放大了的放大圖。
[0047]圖2是將實(shí)施例1中獲得的貼劑放置24個(gè)月后的粘著劑層表面的掃描型電子顯微鏡照片。[0048]圖3是將比較例I中獲得的貼劑放置24個(gè)月后的粘著劑層表面的掃描型電子顯微鏡照片。
[0049]圖4是拍攝將實(shí)施例1中獲得的貼劑放置24個(gè)月后的粘著劑層表面而得到的照片顯示在顯示器上的半色調(diào)圖像。
[0050]圖5是拍攝將比較例I中獲得的貼劑放置24個(gè)月后的粘著劑層表面而得的照片顯示在顯示器上的半色調(diào)圖像。
【具體實(shí)施方式】
[0051]以下，根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方式詳細(xì)地說明本發(fā)明。
[0052]本發(fā)明的貼劑的制造方法是具備支持體層和在上述支持體層的至少一個(gè)面上配置的粘著劑層的貼劑的制造方法，其特征在于，包括下述工序:
[0053]工序A，獲得下述粘著劑層組合物，所述粘著劑層組合物含有作為藥物的選自奧昔布寧及其可藥用的鹽中的至少I種、作為粘著基劑的選自丙烯酸系高分子和橡膠系高分子中的至少I種、液體石蠟、有機(jī)酸類和增粘劑，
[0054]工序B，將上述粘著劑層組合物在上述藥物的(熔點(diǎn)。C )~(熔點(diǎn)+ IO0C )的范圍內(nèi)的溫度下加熱2~24小時(shí)，以及
[0055]工序C，將上述加熱后的粘著劑層組合物以I~20°C /小時(shí)的平均降溫速度冷卻至低于上述藥物的熔點(diǎn)的溫度，獲得以過飽和濃度并且溶解型含有上述藥物的上述粘著劑層。
[0056]本發(fā) 明的貼劑的制造方法是具備支持體層和在上述支持體層的至少一個(gè)面上配置的粘著劑層的貼劑的制造方法。作為本發(fā)明涉及的支持體層，只要可支持粘著劑層即可，沒有特別限制，可以使用伸縮性或非伸縮性的支持體層。其中，優(yōu)選從具有水蒸氣透過性的織布、無紡布、編織布中選擇。如果使用具有水蒸氣透過性的支持體層，則在所得的貼劑的粘貼時(shí)可以使在患部與貼劑之間儲(chǔ)存的汗有效果地發(fā)散，可以防止由汗引起的悶熱、皮膚刺激。作為這樣的支持體層，具體而言，可舉出聚氨酯、聚酯、聚丙烯、聚乙酸乙烯酯、聚偏1，1-二氯乙烯、聚乙烯、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、鋁、尼龍、丙烯酸系、棉、人造絲、乙酸酯等合成或天然纖維、或?qū)⑦@些纖維復(fù)合而制成織布、無紡布、編織布的物質(zhì)、以及它們與具有水蒸氣透過性的膜的復(fù)合原材料等。其中，從安全性、通用性和伸縮性方面考慮，優(yōu)選為聚酯制編織布。
[0057]此外，本發(fā)明涉及的支持體層的厚度沒有特別限制，但優(yōu)選厚度為5~1000 μ m的范圍內(nèi)。如果支持體層的厚度小于上述下限值，則粘貼所得的貼劑時(shí)的操作容易性有降低的傾向，另一方面，如果支持體層的厚度超過上述上限值，則在貼劑的制造工序中有難以切斷支持體層或貼劑等制造容易性降低的傾向。
[0058]此外，作為通過本發(fā)明的制造方法而得到的貼劑，可以是在上述粘著劑層的與上述支持體層相反的面上還具備脫模片的貼劑。作為這樣的脫模片，具體而言，可舉出聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯等聚酯、聚氯乙烯、聚偏1，1-二氯乙烯等的膜；優(yōu)質(zhì)紙(上質(zhì)紙)與聚烯烴的層壓膜等。作為這些脫模片，從貼劑剝離脫模紙時(shí)的操作容易性提高這樣的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選為對(duì)與所得的粘著劑層接觸的一側(cè)的面實(shí)施過有機(jī)硅處理的脫模片。
[0059]< 工序 A>[0060]本發(fā)明的貼劑的制造方法包括下述工序作為工序A，所述工序是:獲得下述粘著劑層組合物，所述粘著劑層組合物含有作為藥物的奧昔布寧和/或其可藥用的鹽、作為粘著基劑的丙烯酸系高分子和/或橡膠系高分子、液體石蠟、有機(jī)酸類和增粘劑。
[0061](藥物)
[0062]本發(fā)明的貼劑的制造方法中，作為藥物，使用奧昔布寧和/或其可藥用的鹽。作為上述奧昔布寧的可藥用的鹽，可以為無機(jī)鹽、有機(jī)鹽的任一種，特別優(yōu)選為鹽酸鹽(即鹽酸奧昔布寧)。
[0063]通過本發(fā)明的貼劑的制造方法，奧昔布寧和/或其可藥用的鹽在所得的粘著劑層中以過飽和濃度并且溶解型被含有。作為這樣的奧昔布寧及其可藥用的鹽在上述粘著劑層組合物中的含量，從在所得的貼劑中達(dá)到高水平的藥物的皮膚透過性這樣的觀點(diǎn)考慮，以換算成奧昔布寧游離體的含量計(jì)，所得的粘著劑層中的含量需要成為過飽和的量。具體而言，由于依存于粘著劑層的組成，因此不可一概而論，但在本發(fā)明中，優(yōu)選為成為10~50質(zhì)量％的量，更優(yōu)選為成為13~20質(zhì)量％的量。如果奧昔布寧及其可藥用的鹽的含量小于上述下限值，則所得的貼劑的藥物的皮膚透過性有降低的傾向。另一方面，如果含量超過上述上限值，則奧昔布寧和/或其可藥用的鹽在粘著劑層中不完全溶解，有結(jié)晶化而析出的可能性，粘著性等物性和/或藥物的皮膚透過性有降低的傾向。
[0064]另外，在本發(fā)明中，所謂所得的粘著劑層中的含量，是指以通過本發(fā)明的貼劑的制造方法而得到的粘著劑層中實(shí)際含有的化合物全部量的質(zhì)量作為基準(zhǔn)的含量，上述粘著劑層中實(shí)際含有的化合物全部量的質(zhì)量相當(dāng)于上述粘著劑層組合物的不揮發(fā)成分，即從上述粘著劑層組合物的全部質(zhì)量中除去揮發(fā)性溶劑的質(zhì)量后的質(zhì)量。
[0065]此外，本發(fā)明的貼劑的制造方法中，在不阻害本發(fā)明的效果的范圍內(nèi)，上述粘著劑層組合物中還可以配合奧昔布寧以外的藥物。作為這樣的藥物沒有特別限定，但可舉出例如，催眠鎮(zhèn)靜 劑(鹽酸氟西泮、鹽酸利馬扎封、苯巴比妥、異戊巴比妥等)、解熱消炎鎮(zhèn)痛劑(酒石酸布托啡諾、檸檬酸哌立索唑、對(duì)乙酰氨基酚、甲芬那酸、雙氯芬酸鈉、阿司匹林、阿氯芬酸、酮洛芬、氟比洛芬、萘普生、吡羅昔康、噴他佐辛、吲哚美辛、水楊酸乙二醇酯、氨基比林、洛索洛芬等)、類固醇系抗炎劑(氫化可的松、潑尼松龍、地塞米松、倍他米松等)、興奮刺激劑(鹽酸去氧麻黃堿、鹽酸哌甲酯等)、精神神經(jīng)用劑(鹽酸丙米嗪、地西泮、鹽酸舍曲林、馬來酸氟伏沙明、鹽酸帕羅西汀、氫溴酸西酞普蘭、鹽酸氟西汀、阿普唑侖、氟哌啶醇、氯米帕明、阿米替林、地昔帕明、阿莫沙平、馬普替林、米安色林、司普替林、曲唑酮、洛非帕明、米那普侖、度洛西汀、文拉法辛、鹽酸氯丙嗪、硫利達(dá)嗪、地西泮、甲丙氨酯、依替唑侖、利司哌酮、米氮平等)、激素劑(雌二醇、雌三醇、黃體酮、乙酸炔諾酮、乙酸美替諾龍、睪酮等)、局部麻醉劑(鹽酸利多卡因、鹽酸普魯卡因、鹽酸丁卡因、鹽酸辛可卡因、鹽酸丙胺卡因等)、泌尿器官用劑(鹽酸坦洛新、鹽酸丙哌維林、酒石酸托特羅定、Fesoterodine、咪達(dá)那新(Imidafenacin)等)、骨骼肌松弛劑(鹽酸替扎尼定、鹽酸乙哌立松、甲磺酸普立地諾、氯化琥珀膽堿等)、生殖器官用劑(鹽酸利托君、酒石酸美盧君等)、抗癲癇劑(丙戊酸鈉、氯硝西泮、卡馬西平等)、自主神經(jīng)用劑(卡普氯銨、溴新斯的明、氯貝膽堿等)、抗帕金森病劑(甲磺酸培高利特、甲磺酸溴隱亭、鹽酸苯海索、鹽酸金剛烷胺、鹽酸羅匹尼羅、鹽酸他利克索、卡麥角林、屈昔多巴、比哌立登、鹽酸司來吉蘭等)、利尿劑(氫氟噻嗪、呋塞米等)、呼吸促進(jìn)劑(鹽酸洛貝林、雙嗎啉胺(dimorpholamine)、鹽酸納洛酮等)、抗偏頭痛劑(甲磺酸雙氫麥角胺、舒馬普坦、酒石酸麥角胺、鹽酸氟桂利嗪、鹽酸賽庚啶等)、抗組胺劑(富馬酸氯馬斯汀、丹寧酸苯海拉明、馬來酸氯苯那敏、鹽酸二苯拉林、異丙嗪等)、支氣管擴(kuò)張劑(鹽酸妥洛特羅、鹽酸丙卡特羅、硫酸沙丁胺醇、鹽酸克侖特羅、氫溴酸非諾特羅、硫酸特布他林、硫酸異丙腎上腺素、富馬酸福莫特羅等)、強(qiáng)心劑(鹽酸異丙腎上腺素、鹽酸多巴胺等)、冠血管擴(kuò)張劑(鹽酸地爾硫、鹽酸維拉帕米、硝酸異山梨醇酯、硝酸甘油、尼可地爾等)、末梢血管擴(kuò)張劑(檸檬酸煙卡酯、鹽酸妥拉唑林等)、禁煙輔助藥(尼古丁等)、循環(huán)器官用劑(鹽酸氟桂利嗪、鹽酸尼卡地平、尼群地平、尼索地平、非洛地平、苯磺酸氨氯地平、硝苯地平、尼伐地平、鹽酸馬尼地平、鹽酸貝尼地平、馬來酸依那普利、鹽酸替莫普利、阿拉普利、鹽酸咪達(dá)普利、西拉普利、賴諾普利、卡托普利、群多普利、培哚普利丁胺鹽(Perindopril erbumine)、阿替洛爾、吲哚洛爾、富馬酸比索洛爾、酒石酸美托洛爾、鹽酸倍他洛爾、馬來酸噻嗎洛爾、丙二酸波吲洛爾、尼普地洛、鹽酸阿羅洛爾、鹽酸塞利洛爾、卡維地洛、鹽酸氨磺洛爾、鹽酸卡替洛爾、鹽酸貝凡洛爾、鹽酸特拉唑嗪、鹽酸布那唑嗪、鹽酸哌唑嗪、甲磺酸多沙唑嗪、纟顏沙坦、坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)、氯沙坦鉀、鹽酸可樂定、鹽酸胍法辛、乙酸胍那芐等)、心律失常用劑(鹽酸普萘洛爾、鹽酸阿普洛爾、鹽酸普魯卡因胺、鹽酸美西律、納多洛爾、丙吡胺等)、抗惡性潰瘍劑(環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶、替加氟、鹽酸丙卡巴肼、雷莫司汀、鹽酸伊立替康、7 > V ^ >等)、抗脂血癥劑(普伐他汀、辛伐他汀、苯扎貝特、普羅布考等)、降血糖劑(格列本脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、格列嘧啶鈉、格列丁唑、鹽酸丁福明等)、消化性潰瘍治療劑(丙谷胺、鹽酸西曲酸酯、螺佐呋酮、西瞇替丁、格隆溴銨等)、利膽劑(熊去氧膽酸、柳胺酚等)、消化道運(yùn)動(dòng)改善劑(多潘立酮、西沙必利等)、肝臟疾病用劑(硫普羅寧等)、抗變態(tài)反應(yīng)劑(富馬酸酮替芬、鹽酸氮卓斯汀等)、抗病毒劑(阿昔洛韋等)、鎮(zhèn)暈劑(甲磺酸倍他司汀、鹽酸地芬尼多等)、抗生素劑(頭孢噻唳、頭孢地尼、頭孢泊廂酯(Cefpodoxime Proxetil)、頭孢克洛、克拉霉素、紅霉素、甲紅霉素(methylerythromycin)、硫酸卡那霉素、環(huán)絲氨酸、四環(huán)素、青霉素鉀、丙匹西林鉀、氯唑西林鈉、氨芐西林鈉、鹽酸巴氨西林、羧芐西林鈉、氯霉素等)、習(xí)慣性中毒用劑(氰胺等)、食欲抑制劑(馬吲哚等)、化學(xué)療法劑(異煙肼、乙硫異煙胺、吡嗪酰胺等)、血液凝固促進(jìn)劑(鹽酸噻氯匹定、華法林鉀等)、抗阿茲海默氏癥劑(毒扁豆堿、鹽酸多奈哌齊、他克林、檳榔堿(arecol ine)、咕諾美林等)、5_羥色胺受體拮抗止吐劑(鹽酸昂丹司瓊、鹽酸格拉司瓊、鹽酸雷莫司瓊、鹽酸阿扎司瓊、帕洛諾司瓊等)、痛風(fēng)治療劑(秋水仙堿、丙磺舒、磺吡酮等)、麻藥系的鎮(zhèn)痛劑(檸檬酸芬太尼、硫酸嗎啡、鹽酸嗎啡、磷酸可待因、鹽酸可卡因、鹽酸哌替啶等)等。在這樣的還配合奧昔布寧以外的藥物的情況下，作為其配合量，根據(jù)治療的目的而不同，因此不可一概而論，但從所得的粘著劑層的凝集性和奧昔布寧的釋放性更優(yōu)異這樣的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選在所得的粘著劑層中的含量成為20質(zhì)量％以下的量。
[0066](粘著基劑)
[0067]在本發(fā)明的貼劑的制造方法中，作為粘著基劑，使用丙烯酸系高分子和/或橡膠系高分子。作為上述丙烯酸系高分子，為分子中實(shí)質(zhì)上不含有羧基(羧酸基、一 C00H)和羥基(一OH)的丙烯酸系高分子，優(yōu)選為在其分子中不具有可成為交聯(lián)時(shí)的反應(yīng)位點(diǎn)的羧基、羥基的丙烯酸系高分子。
[0068]作為這樣的丙烯酸系高分子，可以通過例如使不具有羧基和羥基的單體聚合而獲得。作為這樣的單體，可舉出丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸戊酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸一 2 —乙基丁酯、丙烯酸己酯、丙烯酸庚酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸壬酯、丙烯酸2 —乙基己酯、丙烯酸癸酯、丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十三烷基酯、與其它目的的丙烯酸系高分子對(duì)應(yīng)的(甲基)丙烯酸酯等。
[0069]本發(fā)明涉及的丙烯酸系高分子的粘度平均分子量?jī)?yōu)選為200，000~1，000，000。如果丙烯酸系高分子的粘度平均分子量小于上述下限值，則所得的貼劑的制劑物性(特別是凝集性)有降低的傾向，另一方面，如果超過上述上限值，則與粘著劑層組合物中所含的其它成分的相容性有降低的傾向。
[0070]作為本發(fā)明涉及的丙烯酸系高分子的優(yōu)選例，可舉出:
[0071](al)包含選自丙烯酸2 —乙基己酯、丙烯酸丁酯、雙丙酮丙烯酰胺或四甘醇二甲基丙烯酸酯中的至少I種的聚丙烯酸酯與聚甲基丙烯酸甲酯的嵌段共聚物，
[0072](a2)丙烯酸2 —乙基己酯/N —乙烯基一2 —吡咯燒酮/ 二甲基丙烯酸一1,6 —己二醇酯共聚物，
[0073](a3)甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E，
[0074](a4)丙烯酸2 —乙基己酯/乙酸乙烯酯共聚物。
[0075]此外，作為本發(fā)明涉及的丙烯酸系高分子，可以適宜使用市售的高分子，例如，可以使用由、> > > 社供給的DURO - TAK87 一 2097(不具有官能團(tuán))，DURO — TAK87 一4098(不具有官能團(tuán))等。其中，如果使用丙烯酸2—乙基己酯/N—乙烯基一 2 —吡咯烷酮/ 二甲基丙烯酸一 1，6 一己二醇酯共聚物和/或丙烯酸2 —乙基己酯/乙酸乙烯酯共聚物，則所得的貼劑中的藥物的皮膚透過性和制劑物性兩者有進(jìn)一步提高的傾向，因此更優(yōu)選。作為這些丙 烯酸系高分子，可以單獨(dú)使用I種，也可以2種以上組合使用。
[0076]所謂上述橡膠系高分子，是指天然或合成的彈性聚合物。作為這樣的橡膠系高分子的優(yōu)選例，可舉出:
[0077](bl)苯乙烯一異戊二烯一苯乙烯嵌段共聚物，
[0078](b2)苯乙烯一丁二烯一苯乙烯嵌段共聚物，
[0079](b3) 丁苯橡膠，
[0080](b4)聚異丁烯，
[0081](b5)異戊二烯橡膠，
[0082](b6)硅橡膠。
[0083]其中，如果使用苯乙烯一異戊二烯一苯乙烯嵌段共聚物和/或聚異丁烯，則所得的貼劑中的藥物的皮膚透過性和制劑物性兩者有進(jìn)一步提高的傾向，因此更優(yōu)選。作為這些橡膠系高分子，可以單獨(dú)使用I種，也可以2種以上組合使用。
[0084]本發(fā)明涉及的橡膠系高分子的粘度平均分子量?jī)?yōu)選為30，000~2，500，000，更優(yōu)選為100，000~1，700，000。如果橡膠系高分子的粘度平均分子量小于上述下限值，則所得的貼劑的制劑物性(特別是凝集性)有降低的傾向，另一方面，如果超過上述上限值，則與粘著劑層組合物所含有的其它成分的相容性有降低而貼劑的制造變得困難的傾向。
[0085]此外,如果使用選自丙烯酸2 —乙基己酯/N —乙烯基一2 —吡咯燒酮/ 二甲基丙烯酸一 1，6 一己二醇酯共聚物和丙烯酸2 —乙基己酯/乙酸乙烯酯共聚物中的至少I種作為上述丙烯酸系高分子，使用苯乙烯一異戊二烯一苯乙烯嵌段共聚物作為上述橡膠系高分子，則所得的貼劑中的藥物的皮膚透過性和制劑物性兩者進(jìn)一步提高，因此優(yōu)選。[0086]在本發(fā)明的貼劑的制造方法中，上述粘著劑層組合物優(yōu)選以質(zhì)量比(丙烯酸系高分子的質(zhì)量:橡膠系高分子的質(zhì)量)計(jì)成為1:4~1:19的方式含有上述丙烯酸系高分子和橡膠系高分子作為上述粘著基劑，更優(yōu)選以成為1:5~1: 10的方式含有。通過兩者的含量的質(zhì)量比為上述范圍內(nèi)，從而在使用奧昔布寧和/或其可藥用的鹽作為藥物時(shí)，有該藥物的皮膚透過性進(jìn)一步提高，此外，達(dá)到更高水平的制劑物性的傾向。此外，通過兩者的含量的質(zhì)量比為上述范圍內(nèi)，從而通過所得的粘著劑層而賦予適度的粘著力，粘貼性、皮膚刺激性有進(jìn)一步改善的傾向。另一方面，粘著劑層組合物中，如果橡膠系高分子相對(duì)于丙烯酸系高分子的含量小于上述下限，則所得的貼劑中的藥物的皮膚透過性有降低的傾向，如果橡膠系高分子相對(duì)于丙烯酸系高分子的含量超過上述上限，則所得的貼劑的制劑物性有降低的傾向。
[0087]作為本發(fā)明涉及的丙烯酸系高分子在上述粘著劑層組合物中的含量，優(yōu)選相對(duì)于上述橡膠系高分子的含量的質(zhì)量比為上述范圍內(nèi)，沒有特別限制，但所得的粘著劑層中的含量?jī)?yōu)選為成為0.5~10質(zhì)量％的量，更優(yōu)選為成為I~5質(zhì)量％的量。如果丙烯酸系高分子的含量小于上述下限值，則所得的貼劑的藥物的皮膚透過性有降低的傾向，另一方面，如果超過上述上限值，則粘著劑層的凝集力有降低的傾向。
[0088]此外，作為本發(fā)明涉及的橡膠系高分子在上述粘著劑層組合物中的含量，優(yōu)選相對(duì)于上述丙烯酸系高分子的含量的質(zhì)量比為上述范圍內(nèi)，沒有特別限制，但所得的粘著劑層中的含量?jī)?yōu)選為成為5~40質(zhì)量％的量,更優(yōu)選為成為10~25質(zhì)量％的量。如果橡膠系高分子的含量小于上述下限值，則所得的貼劑的藥物的皮膚透過性有降低的傾向，另一方面，如果超過上述上限值，則粘著劑層的粘著力有降低的傾向。
[0089]此外，本發(fā)明的貼劑的制造方法中，在不阻害本發(fā)明的效果的范圍內(nèi)，可以在上述粘著劑層組合物中還配合上述丙烯酸系高分子和橡膠系高分子以外的粘著基劑。作為這樣的丙烯酸系高分子和橡膠系高分子以外的粘著基劑，可舉出乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVA、乙酸乙烯酯的含量:5~60質(zhì)量％)、有機(jī)聚硅氧烷(有機(jī)硅)等有機(jī)硅系高分子等。在還配合這些粘 著基劑的情況下，作為其配合量，優(yōu)選為在所得的粘著劑層中的含量成為10質(zhì)量％以下的量。
[0090](液體石蠟)
[0091]在本發(fā)明涉及的工序A中，使上述粘著劑層組合物中含有液體石蠟。本
【發(fā)明者】等推測(cè)，在本發(fā)明中，液體石蠟作為上述粘著劑層組合物中的其它化合物(藥物和其它配合成分)的溶解劑和增塑劑而起作用，因此所得的貼劑中可以以過飽和濃度并且溶解型的狀態(tài)長(zhǎng)期維持藥物。
[0092]作為這樣的液體石蠟，在上述粘著劑層組合物中，優(yōu)選以與上述奧昔布寧和/或其可藥用的鹽的換算成游離體的質(zhì)量的質(zhì)量比(換算成奧昔布寧游離體的質(zhì)量:液體石蠟的質(zhì)量)成為0.5:1~1.2:1的方式含有，更優(yōu)選以成為0.7:1~1.2:1的方式含有。如果液體石蠟的含量小于上述下限值，則有通過長(zhǎng)期的保存而藥物的結(jié)晶易于析出的傾向。另一方面，如果含量超過上述上限值，則所得的粘著劑層過度軟化而有易于發(fā)生在貼劑的粘貼后粘著劑層附著于皮膚而直接殘存的現(xiàn)象(粘著劑層殘留)的傾向。
[0093](有機(jī)酸類)
[0094]本發(fā)明涉及的工序A中，使上述粘著劑層組合物中含有有機(jī)酸類。有機(jī)酸類作為皮膚透過促進(jìn)劑而起作用是一般已知的，但本
【發(fā)明者】等推測(cè)，在本發(fā)明中，上述有機(jī)酸類也作為上述粘著劑層組合物中的其它化合物(藥物和其它配合成分)的助溶劑而起作用，因此在所得的貼劑中可以以過飽和濃度并且溶解型的狀態(tài)長(zhǎng)期維持藥物。
[0095]作為本發(fā)明涉及的有機(jī)酸類，可舉出脂肪族(單、二或三)羧酸(乙酸(包含乙酸酐)、丙酸、檸檬酸(包含檸檬酸酐)、異丁酸、己酸、辛酸、乳酸、馬來酸、丙酮酸、草酸、琥珀酸、酒石酸等)、芳香族羧酸(鄰苯二甲酸、水楊酸、苯甲酸、乙酰水楊酸等)、烷基磺酸(甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、丁磺酸、聚氧乙烯烷基醚磺酸等)、烷基磺酸衍生物(N - 2 一羥基乙基哌啶一 N’一 2—乙烷磺酸、膽酸衍生物(去氫膽酸等)、或它們的鹽(例如鈉鹽等堿金屬鹽)等。這些有機(jī)酸類中，優(yōu)選為羧酸類和它們的鹽，特別優(yōu)選為乙酸、乙酸鈉、檸檬酸和它們的鹽。這些有機(jī)酸類可以單獨(dú)使用I種，也可以2種以上組合使用。
[0096]在本發(fā)明涉及的粘著劑層組合物中，作為上述有機(jī)酸類的含量，優(yōu)選所得的粘著劑層中的含量成為0.01~20質(zhì)量％的量，更優(yōu)選為成為0.1~15質(zhì)量％的量，進(jìn)一步優(yōu)選為成為0.1~12質(zhì)量％的量。如果有機(jī)酸類的含量小于上述下限值，則有通過長(zhǎng)期的保存而藥物的結(jié)晶易于析出，或由有機(jī)酸類產(chǎn)生的藥物的皮膚透過性提高效果變得不充分的傾向，另一方面，如果超過上述上限值，則所得的貼劑的皮膚刺激性有增加的傾向。
[0097](增粘劑)
[0098]本發(fā)明涉及的工序A中，使上述粘著劑層組合物中含有增粘劑。作為本發(fā)明涉及的增粘劑，具體而言，可舉出松香衍生物(松香、松香的甘油酯、氫化松香、氫化松香的甘油酯、松香的季戊四醇酯等)、脂環(huán)族飽和烴樹脂(7 > PlOO (荒川化學(xué)工業(yè)社制)等)、脂肪族系烴樹脂(^ ^ >卜>B—170(日本七'才 > 社制)等)、萜烯樹脂(夕丨」7.口 >p —125( ' ?力社制)等)、馬來酸樹脂等。其中，優(yōu)選為氫化松香的甘油酯、脂環(huán)族飽和烴樹脂、脂肪族系烴樹脂、萜烯樹脂，特別優(yōu)選為脂環(huán)族飽和烴樹脂。
[0099] 本發(fā)明涉及的粘著劑層組合物中，作為上述增粘劑的含量，優(yōu)選為在所得的粘著劑層中的含量成為10~60質(zhì)量％的量，更優(yōu)選為成為30~50質(zhì)量％的量。如果增粘劑的含量小于上述下限值，則由增粘劑的配合產(chǎn)生的貼劑的粘著力提高效果有變得不充分的傾向，另一方面，如果超過上述上限值，則剝離所得的貼劑時(shí)的皮膚刺激性有增加的傾向。
[0100]此外，作為上述增粘劑而使用脂環(huán)族飽和烴樹脂的情況下，上述粘著劑層組合物中，上述丙烯酸系高分子和橡膠系高分子的合計(jì)質(zhì)量與脂環(huán)族飽和烴樹脂的質(zhì)量的質(zhì)量比優(yōu)選為1:1~1:3。如果丙烯酸系高分子、橡膠系高分子和脂環(huán)族飽和烴樹脂的各含量滿足上述的條件，則奧昔布寧和/或其可藥用的鹽的皮膚透過性和制劑物性兩者進(jìn)一步提高，此外粘著力進(jìn)一步提高而可以獲得制劑物性、皮膚刺激性被進(jìn)一步改善了的貼劑。
[0101](溶劑)
[0102]本發(fā)明涉及的工序A中，可以在上述粘著劑層組合物中還配合溶劑。特別是，在后述的工序B之前將粘著劑層組合物涂布在上述支持體層或脫模片上的情況下(后述的第I方法的情況下)，從使所含有的化合物在涂布前充分地溶解而使組合物均勻這樣的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選作為上述粘著劑層組合物，還含有適當(dāng)量的溶劑。作為這樣的溶劑，可舉出甲苯、己烷、乙酸乙酯等，可以單獨(dú)使用其中的I種，也可以2種以上組合使用。
[0103](吸收促進(jìn)劑)
[0104]此外，本發(fā)明涉及的工序A中，可以在上述粘著劑層組合物中還配合吸收促進(jìn)劑。作為這樣的吸收促進(jìn)劑，可以使用以往確認(rèn)了皮膚中的吸收促進(jìn)作用的化合物，具體而言，可舉出碳原子數(shù)6~20的脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、酰胺、或醚類、上述有機(jī)酸類以外的芳香族有機(jī)酸、芳香族醇、芳香族有機(jī)酸酯或醚等。這些化合物可以為飽和、不飽和的任一種，此外，可以為直鏈狀、分支狀、環(huán)狀的任一種。此外，在本發(fā)明中，可以使用乳酸酯類、乙酸酯類、單萜系化合物、倍半萜系化合物、氮酮(Azone)、氮酮(Azone)衍生物、甘油脂肪酸酯類、丙二醇脂肪酸酯類、失水山梨糖醇脂肪酸酯類(Span系)、聚山梨酸酯系化合物(Tween系)、聚乙二醇脂肪酸酯類、聚氧乙烯硬化蓖麻油系化合物(HCO系)、聚氧乙烯烷基醚類、蔗糖脂肪酸酯類、植物油等作為吸收促進(jìn)劑。這些吸收促進(jìn)劑中，優(yōu)選為辛酸、癸酸、己酸、月桂酸、肉豆蘧酸、棕櫚酸、硬脂酸、異硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、月桂醇、肉豆蘧醇、油醇、異硬脂醇、鯨蠟醇、月桂酸甲酯、月桂酸己酯、月桂酸二乙醇酰胺、肉豆蘧酸異丙酯、肉豆蘧酸肉豆蘧酯、肉豆蘧酸辛基十二烷基酯、棕櫚酸鯨蠟基酯、水楊酸、水楊酸甲酯、水楊酸乙二醇酯、肉桂酸、肉桂酸甲酯、甲酚、乳酸鯨蠟酯、乳酸月桂酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、香葉醇、百里酚、丁子香酚、萜品醇、I 一薄荷醇、龍腦、d - 1，8-萜二烯、異丁子香酚、異龍腦、橙花醇、dl 一樟腦、甘油單辛酸酯、甘油單癸酸酯、甘油單月桂酸酯、甘油單油酸酯、失水山梨糖醇單月桂酸酯、蔗糖單月桂酸酯、聚山梨酸酯20、丙二醇、丙二醇單月桂酸酯、聚乙二醇單月桂酸酯、聚乙二醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯月桂基醚、HCO — 60、Pyrrothiodecane、橄欖油，更優(yōu)選為月桂醇、肉豆蘧醇、異硬脂醇、月桂酸二乙醇酰胺、甘油單辛酸酯、甘油單癸酸酯、甘油單油酸酯、失水山梨糖醇單月桂酸酯、丙二醇單月桂酸酯、聚氧乙烯月桂基醚、Pyrrothiodecane。這些吸收促進(jìn)劑可以I種單獨(dú)使用，可以2種以上組合使用。
[0105]在還配合這些吸收促進(jìn)劑的情況下，作為其配合量，沒有特別限制，但在所得的粘著劑層中的含量?jī)?yōu)選為成為0.01~20質(zhì)量％的量，更優(yōu)選為成為0.05~10質(zhì)量％的量，進(jìn)一步優(yōu)選為成為0.1~5質(zhì)量％的量。如果吸收促進(jìn)劑的含量小于上述下限值，則由吸收促進(jìn)劑產(chǎn)生的藥物的皮膚透過性提高效果有變得不充分的傾向，另一方面，如果超過上述上限值，則所得的貼劑中浮腫等對(duì)皮膚的刺激性有增加的傾向。
[0106](增塑劑) [0107]此外，本發(fā)明涉及的工序A中，可以在上述粘著劑層組合物中還配合增塑劑。作為這樣的增塑劑，具體而言，可舉出除了上述液體石蠟的石油系油(環(huán)烷系工藝油、芳香族系工藝油等)、角鯊?fù)?、角鯊烯、植物系?橄欖油、山茶油、蓖麻油、妥爾油、花生油)、硅油、液態(tài)橡膠(聚丁烯、液態(tài)異戊二烯橡膠)、液態(tài)脂肪酸酯類(肉豆蘧酸異丙酯、月桂酸己酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二異丙酯等)、二甘醇、聚乙二醇、丙二醇、雙丙甘醇、三醋精、檸檬酸三乙酯、克羅米通、膽固醇等。在這些增塑劑中，特別優(yōu)選為液態(tài)聚丁烯、克羅米通、癸二酸二乙酯、月桂酸己酯、膽固醇。這些增塑劑可以I種單獨(dú)使用，也可以2種以上組合使用。
[0108]在還配合這些增塑劑的情況下，作為其配合量，沒有特別限制，但在所得的粘著劑層中的含量?jī)?yōu)選為成為5~69.5質(zhì)量％的量,更優(yōu)選為成為10~60質(zhì)量％的量,進(jìn)一步優(yōu)選為成為10~50質(zhì)量％的量。如果增塑劑的含量小于上述下限值，則由增塑劑的配合產(chǎn)生的貼劑的凝集力提高效果有變得不充分的傾向，另一方面，如果超過上述上限值，則所得的貼劑中的藥物的皮膚透過性有變得不充分的傾向。
[0109](添加劑)
[0110]此外，在本發(fā)明涉及的工序A中，根據(jù)需要，可以在上述粘著劑層組合物中還配合抗氧化劑、填充劑、紫外線吸收劑等添加劑。作為這樣的抗氧化劑，優(yōu)選為生育酚和它們的酯衍生物、抗壞血酸、抗壞血酸硬脂酸酯、去甲二氫化愈創(chuàng)木酸(nordihydroguaiareticacid)、二丁基羥基甲苯(BHT)、丁基羥基茴香醚。
[0111]此外，作為上述填充劑，優(yōu)選為碳酸鈣、碳酸鎂、硅酸鹽(例如，硅酸鋁、硅酸鎂等)、硅酸、硫酸鋇、硫酸鈣、鋅酸鈣、氧化鋅、氧化鈦。此外，作為上述紫外線吸收劑，優(yōu)選為對(duì)氨基苯甲酸衍生物、鄰氨基苯甲酸衍生物、水楊酸衍生物、香豆素衍生物、氨基酸系化合物、咪唑啉衍生物、嘧啶衍生物、二惡烷衍生物。
[0112]在還配合這些添加劑的情況下，作為其配合量，沒有特別限制，但所得的粘著劑層中的這些的添加劑的合計(jì)含量?jī)?yōu)選為成為10質(zhì)量％以下的量，更優(yōu)選為成為5質(zhì)量％以下的量，進(jìn)一步優(yōu)選為成為2質(zhì)量％以下的量。
[0113]本發(fā)明涉及的工序A中，作為獲得上述粘著劑層組合物的方法，沒有特別限制，例如，通過將上述奧昔布寧和/或其可藥用的鹽、上述丙烯酸系高分子和/或橡膠系高分子、上述液體石蠟、上述有機(jī)酸類、上述增粘劑和根據(jù)需要的上述溶劑等進(jìn)行混合，從而可以獲得本發(fā)明涉及的粘著劑層組合物。作為上述混合方法，也沒有特別限制，可以通過例如使用了混合器、研缽等的方法來混合。
[0114]優(yōu)選上述粘著劑層組合物進(jìn)行上述混合直到變得均勻，特別是，在本發(fā)明涉及的工序A之后下述的工序B之前將粘著劑層組合物涂布在上述支持體層或脫模片上的情況下(后述的第I方法的情況下)，從更均勻地將粘著劑層組合物涂布在支持體層上這樣的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選進(jìn)行上述混合直到粘著劑層組合物所含有的化合物充分地溶解。
[0115]< 工序 B>
[0116]本發(fā) 明的貼劑的制造方法中，包括將上述粘著劑層組合物在上述藥物的(熔點(diǎn)。C )~(熔點(diǎn)+ IO0C )的范圍內(nèi)的溫度下加熱2~24小時(shí)的工序作為工序B。這樣的工序B可以在涂布上述粘著劑層組合物的工序之前也可以在之后。此外，這樣的工序B可以在上述粘著劑層組合物中不存在結(jié)晶、結(jié)晶化核的條件下進(jìn)行，在上述粘著劑層組合物中結(jié)晶、結(jié)晶化核殘留和/或經(jīng)時(shí)地析出的情況下，可以在這樣的析出后進(jìn)行。以下，將在工序A之后并且工序B之前還包括在上述支持體層的至少一個(gè)面上涂布由工序A獲得的上述粘著劑層組合物的工序Dl的方法(工序順序:A、D1、B、C)稱為第I方法，將在工序B之后并且工序C之前還包括在上述支持體層的至少一個(gè)面上涂布由工序B獲得的加熱后的粘著劑層組合物的工序D2的方法(工序順序:A、B、D2、C)稱為第2方法。
[0117](第I方法)
[0118]第I方法中，將由工序A獲得的粘著劑層組合物在工序Dl中涂布在上述支持體層的至少一個(gè)面上后，將其在工序B中在上述藥物的(熔點(diǎn)。C )~(熔點(diǎn)+ IO0C )的范圍內(nèi)的溫度下加熱2~24小時(shí)。
[0119]這樣的第I方法中，將上述粘著劑層組合物首先涂布于上述支持體層，因此優(yōu)選在工序A中上述粘著劑層組合物所含有的化合物充分地被溶解，為了這樣地充分地溶解，優(yōu)選使上述粘著劑層組合物中含有上述溶劑等。工序Dl中，上述粘著劑層組合物可以涂布在上述支持體層的兩面上，但從可以由更簡(jiǎn)單的工序制造這樣的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選涂布在上述支持體層的任一個(gè)面上。
[0120]此外，通過本發(fā)明的制造方法而得到的貼劑還具備上述脫模片的情況下，工序Dl中，可以代替上述支持體層而在上述脫模片的一個(gè)面上涂布由工序A獲得的粘著劑層組合物后，將其在工序B中加熱。
[0121]工序Dl中，作為涂布的方法，沒有特別限制，可以適宜采用在以往的貼劑的制造方法中使用的方法。此外，作為上述涂布的厚度，也沒有特別限制，但所得的粘著劑層的厚度優(yōu)選為成為20~200 μ m左右的厚度。如果所得的粘著劑層的厚度小于上述下限值，則所得的貼劑中的藥物的皮膚透過性有變得不充分的傾向，另一方面，如果超過上述上限值，則所得的貼劑在粘貼后有易于發(fā)生粘著劑層附著于皮膚而直接殘存的現(xiàn)象(粘著劑層殘留)的傾向。
[0122]第I方法中，優(yōu)選在工序Dl之后還包括使上述涂布后的粘著劑層組合物干燥的干燥工序。作為這樣的干燥條件，優(yōu)選在低于上述藥物的熔點(diǎn)的溫度下在小于2小時(shí)的條件下進(jìn)行干燥。
[0123]此外，第I方法中，可以在工序B之前還包括在上述涂布后或干燥后的粘著劑層組合物的與上述支持體層或上述脫模片相反的面上分別疊層上述脫模片或上述支持體層的疊層工序、將支持體層和/或脫模片與上述涂布后(優(yōu)選為干燥后)的粘著劑層組合物的疊層體裁切成所希望的大小的裁切工序、將上述疊層體包裝在包裝容器中的包裝工序。另外，作為上述包裝容器，具體而言，可舉出由鋁箔等金屬箔；乙烯乙烯醇共聚物膜、金屬(鋁等)蒸鍍塑料膜、陶瓷(氧化硅等)蒸鍍塑料膜等氧透過性低的膜；不銹鋼等金屬；玻璃和它們與聚丙烯腈膜、聚乙烯膜、纖維素膜等的疊層膜構(gòu)成的袋狀容器、成型容器。
[0124]本發(fā)明涉及的工序B中，作為加熱溫度，需要在上述藥物的(熔點(diǎn)。C)~(熔點(diǎn)+IO0C)的范圍內(nèi)。如果加熱溫度小于上述下限值，則在所得的粘著劑層中藥物的結(jié)晶殘留或析出，不能以過飽和濃度并且溶解型含有藥物。另一方面，如果加熱溫度超過上述上限值，則在之后的冷卻工序中藥物易于成為非晶質(zhì)型，難以在粘著劑層中以溶解型含有藥物。此外，所得的貼劑中的粘著性、凝集性等的制劑物性降低。此外，作為上述加熱溫度，從有可以更有效率 地在粘著劑層中以過飽和濃度并且溶解型含有藥物，可以更長(zhǎng)期地抑制藥物的結(jié)晶的析出，此外達(dá)到更優(yōu)異的制劑物性的傾向這樣的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選在上述藥物的(熔點(diǎn)。C )~(熔點(diǎn)+ 50C )的范圍內(nèi)。
[0125]此外，在本發(fā)明涉及的工序B中，作為加熱時(shí)間，需要在2~24小時(shí)的范圍內(nèi)。如果加熱時(shí)間小于上述下限值，則所得的粘著劑層中藥物的結(jié)晶經(jīng)時(shí)地析出。另一方面，如果加熱溫度超過上述上限值，則不能期待更高的由使加熱時(shí)間為長(zhǎng)時(shí)間所產(chǎn)生的藥物的結(jié)晶析出抑制效果，經(jīng)濟(jì)上不利。此外，作為上述加熱時(shí)間，從有可以更有效率地在粘著劑層中以過飽和濃度并且溶解型含有藥物，可以更長(zhǎng)期抑制藥物的結(jié)晶的析出的傾向這樣的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選為2~20小時(shí)，更優(yōu)選為6~20小時(shí)。
[0126](第2方法)
[0127]第2方法中，首先在工序B中將由工序A獲得的上述粘著劑層組合物在上述藥物的(熔點(diǎn)。C )~(熔點(diǎn)+ IO0C )的溫度加熱2~24小時(shí)后，在工序D2中將上述加熱后的粘著劑層組合物涂布在上述支持體層的至少一個(gè)面上。
[0128]第2方法中，作為工序D2，除了代替由工序A獲得的粘著劑層組合物而使用由工序B獲得的加熱后的粘著劑層組合物以外，如工序Dl中所述。另外，第2方法中，由于將上述粘著劑層組合物首先加熱而使藥物等熔化，因此在工序A中不一定需要使上述粘著劑層組合物含有上述溶劑等。此外，第2方法中，從獲得所含有的化合物充分地熔化了的更均勻的粘著劑層組合物這樣的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選一邊攪拌一邊進(jìn)行上述加熱。此外，第2方法中，作為工序B中的加熱溫度和加熱時(shí)間，如上所述。
[0129]此外，在通過第2方法而制造本發(fā)明的貼劑的情況下，在工序D2之后、后述的工序C之前還可以包括上述第I方法中提及的疊層工序。另一方面，在通過第2方法而制造本發(fā)明的貼劑的情況下，在還進(jìn)行上述裁切工序和上述包裝工序的情況下，這些工序優(yōu)選在后述的工序C之后進(jìn)行。
[0130]作為本發(fā)明的貼劑的制造方法，可以為第I方法也可以為第2方法，但從制造容易性的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選采用第I方法，此外，從制造容易性和制劑穩(wěn)定性的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選在工序Dl之后并且工序B之前還包括上述包裝工序。
[0131]< 工序 C>
[0132]本發(fā)明的貼劑的制造方法中，作為工序C，包括將上述加熱后的粘著劑層組合物以I~20°C /小時(shí)的平均降溫速度冷卻至低于上述藥物的熔點(diǎn)的溫度，獲得以過飽和濃度并且溶解型含有上述藥物的上述粘著劑層的工序。所謂上述平均降溫速度，是指當(dāng)將加熱時(shí)的溫度設(shè)為TH，將冷卻后的溫度設(shè)為T。，將冷卻所花費(fèi)的時(shí)間設(shè)為At時(shí)，通過下式:(Th -Tc)/At而求出的速度。此外，冷卻后的溫度(T。)只要是低于上述藥物的熔點(diǎn)的溫度，則沒有特別限制，但通常優(yōu)選為3~30°C，更優(yōu)選為5~25°C。
[0133]作為這樣的平均降溫速度，需要在I~20°C /小時(shí)的范圍內(nèi)。如果平均降溫速度小于上述下限值，則不能期待更高的由減小平均降溫速度所產(chǎn)生的藥物的結(jié)晶析出抑制效果，經(jīng)濟(jì)上也不優(yōu)選。另一方面，如果平均降溫速度超過上述上限值，則所得的粘著劑層中藥物成為非晶質(zhì)型，不能以溶解型含有藥物。此外，作為上述平均降溫速度，從有可以更有效率地使粘 著劑層中以過飽和濃度并且溶解型含有藥物，可以更長(zhǎng)期抑制藥物的結(jié)晶的析出的傾向這樣的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選為2~18°C /小時(shí)，更優(yōu)選為3~13°C /小時(shí)。
[0134]本發(fā)明涉及的工序C中，可以獲得以過飽和濃度并且溶解型含有上述藥物的上述粘著劑層。此外，作為本發(fā)明的貼劑的制造方法，根據(jù)需要，可以還包括上述的疊層工序、裁切工序和包裝工序等。
[0135]通過這樣的本發(fā)明的貼劑的制造方法，可以獲得本發(fā)明的貼劑，所述貼劑具備上述支持體層和在上述支持體層的至少一個(gè)面上配置的上述粘著劑層，上述粘著劑層含有作為上述藥物的選自奧昔布寧及其可藥用的鹽中的至少I種、作為上述粘著基劑的選自丙烯酸系高分子和橡膠系高分子中的至少I種、上述液體石蠟、上述有機(jī)酸類和上述增粘劑，以過飽和濃度并且溶解型含有上述藥物。
[0136]本發(fā)明的貼劑中，上述奧昔布寧和/或其可藥用的鹽、上述丙烯酸系高分子和/或橡膠系高分子、上述液體石蠟、上述有機(jī)酸類和上述增粘劑的優(yōu)選組成和含量如上所述。此外，在不阻害本發(fā)明的效果的范圍內(nèi)，作為本發(fā)明涉及的粘著劑層，還可以含有上述本發(fā)明的貼劑的制造方法中所述的奧昔布寧以外的藥物、上述丙烯酸系高分子和橡膠系高分子以外的粘著基齊?、吸收促進(jìn)劑、增塑齊?、添加劑等，作為它們的含量，如上所述。
[0137]本發(fā)明的貼劑中，由于上述藥物以過飽和濃度并且溶解型被含有，因此可達(dá)到優(yōu)異的皮膚透過性、以及優(yōu)異的粘著性、凝集性等制劑物性。此外，本發(fā)明的貼劑具有優(yōu)異的長(zhǎng)期保存性，即使長(zhǎng)期保存也不會(huì)析出結(jié)晶，上述皮膚透過性和制劑物性以高水平維持。[0138]此外，本發(fā)明的貼劑的制造方法也可以適用于使用了奧昔布寧和/或其可藥用的鹽以外的藥物的貼劑，由此，可以獲得過以飽和濃度并且溶解型在粘著劑層中含有該藥物的貼劑。作為這樣的藥物可舉出例如作為上述的奧昔布寧以外的藥物所舉出的藥物。
[0139]此外，本發(fā)明的貼劑的制造方法也可以適用于使用了液體石蠟以外的增塑劑的貼劑，作為這樣的增塑劑，可舉出例如，作為上述的增塑劑而舉出的增塑劑。
[0140]實(shí)施例
[0141]以下，基于實(shí)施例和比較例而更具體地說明本發(fā)明，但本發(fā)明不受以下實(shí)施例任何限定。另外，各實(shí)施例和比較例中的DSC測(cè)定和結(jié)晶析出評(píng)價(jià)分別通過以下的方法進(jìn)行。
[0142]<差示掃描量熱測(cè)定(DSC測(cè)定)>
[0143]首先，求出藥物的結(jié)晶的熔點(diǎn)和非晶質(zhì)型的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。即，關(guān)于奧昔布寧的結(jié)晶，由使用差示掃描量熱計(jì)(“Q — 2000”，TA 4 ^>卜社制)以10°C /min的升溫速度從一 90°C加熱至80°C而進(jìn)行DSC測(cè)定，從而得到熱分析圖(第1次運(yùn)行)，由在該熱分析圖中觀測(cè)到的峰求出吸熱熔點(diǎn)峰(熔點(diǎn))，結(jié)果為59.44°C。此外，將測(cè)定了上述吸熱熔點(diǎn)峰的試樣迅速地冷卻至一 90°C后，再次使溫度從約一 90°C向約80°C上升而進(jìn)行DSC測(cè)定從而得到熱分析圖(第2次運(yùn)行)，由在該熱分析圖中觀測(cè)到的基線的漂移求出非晶質(zhì)型的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，結(jié)果為一 16.42°C。將顯示奧昔布寧結(jié)晶的DSC測(cè)定結(jié)果的圖示于圖1AUB0
[0144]接著，關(guān)于各貼劑的粘著劑層，一邊使用上述差示掃描量熱計(jì)以10°C /min的升溫速度從一 90°C加熱至80°C —邊進(jìn)行DSC測(cè)定，進(jìn)行59.44°C附近的吸熱熔點(diǎn)峰和一16.42°C附近的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的觀測(cè)。另外，在觀測(cè)到上述熔點(diǎn)的情況下，表示粘著劑層中所含有的藥物為結(jié)晶，在觀測(cè)到上述玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的情況下，表示粘著劑層中所含有的藥物為非晶質(zhì)型，在上述熔點(diǎn)和上述玻璃化轉(zhuǎn)變溫度均觀測(cè)不到的情況下，表示粘著劑層中所含有 的藥物為溶解型。
[0145]<結(jié)晶析出評(píng)價(jià)>
[0146]將各貼劑的粘著劑層的表面通過目視和掃描型顯微鏡進(jìn)行觀察，將結(jié)晶的析出狀態(tài)基于以下的基準(zhǔn)評(píng)價(jià)結(jié)晶析出狀態(tài)，
[0147]A:通過目視和掃描型顯微鏡觀察不到結(jié)晶，
[0148]B:通過目視或掃描型顯微鏡觀察到結(jié)晶。
[0149](實(shí)施例1)
[0150]首先，將奧昔布寧15質(zhì)量份、無水醋酸鈉9質(zhì)量份、檸檬酸酐2.5質(zhì)量份、液體石蠟13.5質(zhì)量份、丙烯酸2—乙基己酯/乙酸乙烯酯共聚物2.3質(zhì)量份、苯乙烯一異戊二烯一苯乙烯嵌段共聚物20.7質(zhì)量份、脂環(huán)族飽和烴樹脂37.0質(zhì)量份、適量的乙酸乙酯和甲苯取至研缽中并充分地混合，調(diào)制粘著劑層組合物100質(zhì)量份(除了溶劑(甲苯和乙酸乙酯)以外的化合物全部量的質(zhì)量)。另外，上述粘著劑層組合物(除了溶劑(甲苯和乙酸乙酯)以外)中所含有的奧昔布寧的濃度為過飽和濃度。
[0151]接著，將所得的組合物涂布在聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯制脫模片上，干燥除去溶劑后，使作為支持體層的聚酯制編織布粘合于干燥后的粘著劑層組合物的與上述脫模片相反的面上，將其密封在聚乙烯/鋁/聚丙烯腈疊層膜制的包裝袋中，獲得包裝體。接著，將每個(gè)包裝體實(shí)施加溫至60°C，在該溫度下保持14小時(shí)的加熱處理后，將其經(jīng)3小時(shí)冷卻至25°C (平均降溫速度11.7V /小時(shí))，在上述包裝袋中獲得目標(biāo)的具備粘著劑層的貼劑。
[0152]關(guān)于剛制造后的貼劑，進(jìn)行上述結(jié)晶析出評(píng)價(jià)，結(jié)果評(píng)價(jià)為A，觀察不到結(jié)晶。此外，對(duì)于進(jìn)行了上述結(jié)晶析出評(píng)價(jià)的剛制造后的貼劑的粘著劑層，進(jìn)行DSC測(cè)定，結(jié)果來源于結(jié)晶的吸熱熔點(diǎn)峰和由來源于非晶質(zhì)型的玻璃化轉(zhuǎn)變所產(chǎn)生的基線的漂移均觀測(cè)不到，確認(rèn)了上述粘著劑層中藥物為溶解型。另外，在通過同DSC測(cè)定而得到的熱分析圖中，在一28°C附近觀測(cè)到了基線的漂移，但根據(jù)除了不使用奧昔布寧以外與實(shí)施例1同樣地獲得的貼劑所得到的熱分析圖的比較，確認(rèn)了其不是來源于藥物，而是來源于粘著基劑。
[0153](比較例I)
[0154]在包裝后不實(shí)施加熱處理，而將干燥后的粘著劑層組合物直接作為粘著劑層，除此以外，與實(shí)施例1同樣地操作，在包裝容器中獲得貼劑。對(duì)于剛制造后的貼劑，進(jìn)行上述結(jié)晶析出評(píng)價(jià)，結(jié)果是評(píng)價(jià)為A，但對(duì)于同貼劑，進(jìn)行DSC測(cè)定，結(jié)果略微觀測(cè)到來源于結(jié)晶的吸熱熔點(diǎn)峰，確認(rèn)了在上述粘著劑層中微量地存在藥物的結(jié)晶。
[0155](實(shí)施例2~5、比較例2~8)
[0156]使加熱處理的條件分別為表1所示的條件，除此以外，與實(shí)施例1同樣地操作，分別獲得貼劑。
[0157](比較例9)
[0158]使加熱處理的條件為在75°C下加熱10小時(shí)，除此以外，與實(shí)施例1同樣地操作，獲得貼劑。
[0159]<貼劑的評(píng)價(jià)> [0160]對(duì)于由各實(shí)施例和比較例獲得的各貼劑，將每個(gè)包裝容器在溫度25°C下靜置，放置2、4、6、12、18、24個(gè)月后，對(duì)各貼劑進(jìn)行上述結(jié)晶析出評(píng)價(jià)、以及以下的皮膚透過性試驗(yàn)和制劑物性評(píng)價(jià)。
[0161](i)皮膚透過性試驗(yàn)
[0162]首先，剝離無毛小鼠背部皮膚，將真皮側(cè)作為受體側(cè)層，安裝于使37°C的溫水在外周部循環(huán)的流通池。接下來，在皮膚的角質(zhì)層側(cè)粘貼由各實(shí)施例和比較例獲得的各貼劑(制劑適用面積5cm2)，作為受體層，使用生理鹽水以5ml/hr每隔2小時(shí)取樣受體溶液直到24小時(shí)，測(cè)定其流量，并且使用高效液相色譜測(cè)定藥物濃度。由所得的測(cè)定值算出每I小時(shí)的藥物透過速度，求出穩(wěn)定狀態(tài)的皮膚的每單位面積的藥物透過速度。另外認(rèn)為，從試驗(yàn)開始至24小時(shí)的期間獲得的藥物透過速度的最大值(最大皮膚透過速度)越大，則皮膚透過性越優(yōu)異。
[0163](ii)制劑物性評(píng)價(jià)
[0164]關(guān)于由各實(shí)施例和比較例獲得的各貼劑，通過探針粘性試驗(yàn)機(jī)和剝離試驗(yàn)機(jī)測(cè)定粘著力，通過蠕變測(cè)定機(jī)測(cè)定凝集力(保持力)，基于以下的基準(zhǔn)評(píng)價(jià)制劑物性，
[0165]A:粘著力、凝集力都充分，
[0166]B:粘著力、凝集力的至少一者不充分。
[0167]將實(shí)施例1~5、比較例2~8中的結(jié)晶析出評(píng)價(jià)的結(jié)果和制劑物性評(píng)價(jià)的結(jié)果與制造時(shí)的加熱條件一起示于表1中。此外，將實(shí)施例1和比較例I中獲得的貼劑放置24個(gè)月后的粘著劑層表面的掃描型電子顯微鏡照片分別示于圖2和圖3中，將實(shí)施例1和比較例I中獲得的貼劑放置24個(gè)月后的粘著劑層表面的拍攝照片顯示在顯示器上的半色調(diào)圖像分別示于圖4和圖5中。此外，皮膚透過性試驗(yàn)的結(jié)果是，實(shí)施例1~5中獲得的貼劑即使經(jīng)過24個(gè)月也維持了優(yōu)異的皮膚透過性。與此相對(duì)，對(duì)于比較例I~9中獲得的貼劑，皮膚透過性不充分，此外，隨著結(jié)晶析出，皮膚透過性進(jìn)一步降低，最大皮膚透過速度與實(shí)施例I~5中獲得的貼劑相比最大降低20%。此外，比較例9中獲得的貼劑中，制劑物性也不充分，評(píng)價(jià)結(jié)果為B。
[0168][表 I]
[0169]
【權(quán)利要求】
1.一種貼劑的制造方法，是具備支持體層和在所述支持體層的至少一個(gè)面上配置的粘著劑層的貼劑的制造方法，其包括下述工序: 工序A，獲得下述粘著劑層組合物，所述粘著劑層組合物含有作為藥物的選自奧昔布寧及其可藥用的鹽中的至少I種、作為粘著基劑的選自丙烯酸系高分子和橡膠系高分子中的至少I種、液體石蠟、有機(jī)酸類和增粘劑， 工序B，將所述粘著劑層組合物在所述藥物的(熔點(diǎn)。C )~(熔點(diǎn)十IO0C )的范圍內(nèi)的溫度下加熱2~24小時(shí)， 工序C，將所述加熱后的粘著劑層組合物以I~20°C /小時(shí)的平均降溫速度冷卻至低于所述藥物的熔點(diǎn)的溫度，獲得以過飽和濃度并且溶解型含有所述藥物的所述粘著劑層。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的貼劑的制造方法，所述粘著劑層組合物中的所述奧昔布寧及其可藥用的鹽換算成奧昔布寧游離體的含量，在所得的所述粘著劑層中為10~50質(zhì)量％的量。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的貼劑的制造方法，所述粘著劑層組合物以質(zhì)量比(丙烯酸系高分子的質(zhì)量:橡膠系高分子的質(zhì)量)計(jì)為1:4~1:19的方式含有所述丙烯酸系高分子和所述橡膠系高分子作為所述粘著基劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的貼劑的制造方法，所述粘著劑層組合物中，所述奧昔布寧及其可藥用的鹽與所述液體石蠟的質(zhì)量比(換算成奧昔布寧游離體的質(zhì)量:液體石蠟的質(zhì)量)為 0.5:1 ~1.2:1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的貼劑的制造方法，所述粘著劑層組合物含有所述丙烯酸系高分子作為所述粘著基劑，所述丙烯酸系高分子為選自下述聚合物中的至少I種，所述聚合物是:` 包含選自丙烯酸2 —乙基己酯、丙烯酸丁酯、雙丙酮丙烯酰胺和四甘醇二甲基丙烯酸酯中的至少I種的聚丙烯酸酯與聚甲基丙烯酸甲酯的共聚物， 丙烯酸2 -乙基己酯/N -乙烯基一 2 -吡咯烷酮/ 二甲基丙烯酸一 1，6 -己二醇酯共聚物， 甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E，以及 丙烯酸2 —乙基己酯/乙酸乙烯酯共聚物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的貼劑的制造方法，所述粘著劑層組合物含有所述橡膠系高分子作為所述粘著基劑，所述橡膠系高分子為選自苯乙烯一異戊二烯一苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯一丁二烯一苯乙烯嵌段共聚物、丁苯橡膠、聚異丁烯、異戊二烯橡膠和硅橡膠中的至少I種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的貼劑的制造方法，所述有機(jī)酸類為選自乙酸、檸檬酸和它們的鹽中的至少I種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的貼劑的制造方法，所述增粘劑為選自氫化松香的甘油酯、月旨環(huán)族飽和烴樹脂、脂肪族系烴樹脂、萜烯樹脂中的至少I種。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的貼劑的制造方法，在工序A之后并且工序B之前還包括下述工序Dl:在所述支持體層的至少一個(gè)面上涂布由工序A獲得的所述粘著劑層組合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的貼劑的制造方法，在工序B之后并且工序C之前還包括下述工序D2:在所述支持體層的至少一個(gè)面上涂布由工序B獲得的所述加熱后的粘著劑層組合物。
11.一種貼劑，是通過權(quán)利要求1所述的貼劑的制造方法而得到的貼劑，其具備所述支持體層和在所述支持體層的至少一個(gè)面上配置的所述粘著劑層， 所述粘著劑層含有作為所述藥物的選自奧昔布寧及其可藥用的鹽中的至少I種、作為所述粘著基劑的選自丙烯酸系高分子和橡膠系高分子中的至少I種、所述液體石蠟、所述有機(jī)酸類和所述增粘劑，并以過·飽和濃度并且溶解型含有所述藥物。
【文檔編號(hào)】A61K47/32GK103845309SQ201310062592
【公開日】2014年6月11日 申請(qǐng)日期:2013年2月28日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月6日
【發(fā)明者】肥后成人, 立石哲郎, 寺原孝明, 間和之助, 林茂樹, 堤信夫 申請(qǐng)人:久光制藥株式會(huì)社