含有蔥提取物的貼劑的制作方法
【專利說明】含有蔥提取物的貼劑
[0001] 本發(fā)明涉及包含層組合體的貼劑，其中所述層組合體包括至少一個背襯層；包含 蔥提取物（A)、基于丙烯酸酯的聚合物（B)或熱塑性熱熔膠粘劑（B*)的基質(zhì)層；和離型襯 層，其中基質(zhì)層布置在背襯層和離型襯層之間以使得基質(zhì)層在其相反側(cè)面上與背襯層和離 型襯層接觸，其中離型襯層是可與基質(zhì)層分離的。本發(fā)明還涉及這種貼劑在處理和/或預(yù) 防疤痕中的用途。
[0002] 疤痕是受傷后代替正常皮膚的纖維組織區(qū)域。疤痕是由皮膚和身體的其他組織中 傷口愈合的生物過程造成。除了非常小的損傷以外，每個傷口（例如事故、疾病或手術(shù)后） 都導(dǎo)致一定程度的疤痕形成。
[0003] 因此，疤痕是傷口愈合過程的終產(chǎn)物。這種終產(chǎn)物在美學(xué)上或功能上都不完美。未 受傷的真皮包括有力學(xué)效益的膠原蛋白的網(wǎng)狀組織。然而，人類皮膚中的傷口愈合導(dǎo)致不 同程度的疤痕形成，臨床上從健康的無癥狀疤痕到可能限制功能、約束進(jìn)一步生長的有問 題的增殖性疤痕和疙瘩疤痕。另外它們可能具有不好的美容外觀。
[0004] 對于疤痕的處理選擇包括侵入性操作和手術(shù)例如切除或激光療法以及非侵入性 管理例如施加壓力和特別地用外用試劑的處理。另外，疤痕常常保持未處理。
[0005] 用于處理疤痕的試劑在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。
[0006] 例如，已知產(chǎn)品Kelofibrase?為疤痕霜，其包含尿素和肝素鈉（600001. U.)作為 活性成分，和樟腦以及通常的油/乳化劑組分。據(jù)報道，該產(chǎn)品對疤痕處理、疤痕攣縮和疤 痕疙瘩有用。在此，眾所周知的，肝素鈉用作血液稀釋劑。
[0007] 已知商品名為Hirudoid?_f〇rte的凝膠齊ij，其包含作為活性成分的黏多糖多硫酸 酯（445mg，相當(dāng)于100g凝膠中40000單位）。另外的成分是制備凝膠劑所需的組分，例如異 丙醇、聚丙烯酸、丙二醇和水。黏多糖多硫酸酯一般具有類肝素作用，并因此相當(dāng)于上述產(chǎn) 品Kelofibrase?。與凝膠劑一樣，還已知Himdoid?_ forte軟膏齊ij，其不僅具有上述活性 成分，還具有以下組分的混合物：高級脂肪酸的甘油單酯和甘油二酯以及中鏈甘油三酯等、 和異丙醇、酰亞胺脲、苯氧乙醇和水。這種類型的產(chǎn)品可以用于靜脈病、淺表性血管炎、血腫 情況下的處理和用于使硬疤痕松弛。該產(chǎn)品不能用于受損皮膚。
[0008] 已知商品名為Hylafomi?|的凝膠植入體，其包含存在于含氯化鈉的水溶液中用 于注射目的的交聯(lián)透明質(zhì)酸。使用這種試劑，據(jù)說可處理皮膚變形。然而，在進(jìn)行修復(fù)的區(qū) 域中不能存在急性或慢性皮膚疾病。
[0009] 已知商品名為Linoladiol? N的親水性水包油型乳膏劑，其在乳膏基質(zhì)中包含雌 二醇作為活性成分。不僅陳述了借助于這種含有激素的制劑的婦科應(yīng)用，還陳述了皮膚應(yīng) 用，例如燒傷、疤痕處理、皮膚萎縮、急性或亞急性期的口周皮炎和濕瘆。然而，在這一點上， 在相當(dāng)大的程度上需要考慮對于含激素產(chǎn)品已知的應(yīng)用限制，例如副作用和/或相互作 用。
[0010] 另外，描述了包含植物提取物作為活性成分的用于處理或預(yù)防疤痕形成的一些產(chǎn) 品。
[0011] 具體地，將凝膠狀產(chǎn)品用于這個目的。美國專利5885581號描述了這樣的凝膠狀 產(chǎn)品，其包含20重量％至30重量％的聚乙二醇200、0. 005重量％至0. 03重量％的防腐 劑、〇. 05重量％至0. 2重量％的山梨酸、0. 5重量％至2重量％的尿囊素、1重量％至3重 量％的黃原膠和必要時的香精物質(zhì)，且其特征在于5重量％至15重量％的液態(tài)洋蔥提取物 (Allium c印a提取物），基于量為約55重量％至65重量％的水性載體。該產(chǎn)品因此代表 不含脂肪（油）的凝膠并被外部施用到受損皮膚組織，特別是疤痕組織。該產(chǎn)品進(jìn)一步的 特征在于4. 5至5. 5的pH和小于50nm的顆粒大小。
[0012] 已知商品名為C〇ntractubex?|的凝膠齊II，其包含洋蔥提取物（Allium cepa提取 物）。在US2010/0247689中也公開了用于疤痕處理的蔥提取物。
[0013] 產(chǎn)品名稱PC 30V描述了一種包含1，3-丁二醇中的七葉樹種子干提取物和洋甘菊 花干提取物、右泛醇、尿囊素和氣味物質(zhì)的液體。該試劑據(jù)認(rèn)為可用于處理皮膚損傷如敏感 壓點的傷口皮膚發(fā)炎和骨科儀器引起的疤痕以及壓瘡。在此沒有陳述關(guān)于因手術(shù)或其他皮 膚損傷而導(dǎo)致的疤痕的適應(yīng)癥。
[0014] WO 2011/006100公開了用于減少疤痕形成的皮質(zhì)類固醇。
[0015] DE-A3723248涉及硫代亞磺酸衍生物用于炎癥處理的用途。這些衍生物尤其可以 通過從蔥提取隨后色譜分析獲得。在此沒有使用蔥提取物本身。
[0016] EP-B429080涉及用于包含S-烯丙半胱氨酸的產(chǎn)品的制備方法，其中例如將水性 大蒜提取物與半胱氨酸混合，得到S-烯丙半胱氨酸。
[0017] EP-B364442涉及來自至少3種不同的草本植物的油提取物，所述草本植物選 自大戟屬植物（Euphorbia)、婆婆納屬植物（veronica)、蓍草（yarrow)、延胡索屬植物 (fumitory)、大蒜、蕁麻（nettle)和金盤花（marigold)。如與石賭一起以油的形式使用這 種組合來對抗牛皮癬。
[0018] EP-B EP 201 956涉及例如煙草、藻類、大蒜的提取和色譜分離，據(jù)報道其中獲得 的特定物質(zhì)可用于化妝品應(yīng)用或治療應(yīng)用。
[0019] 還已知將壓力敷料用于疤痕處理。壓力的施加明顯提高了膠原酶的活性，所述膠 原酶是能夠使疤痕組織退化和塑形的酶并且機體將其用于在愈合期間膠原蛋白的形成和 降解的平衡。然而，壓力敷料通常非常笨重，這它們對于使用者而言不舒適，并且通常不便 于在感染的疤痕組織上保持在原位。
[0020] 此外，近年來已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過將硅凝膠板或片施用至疤痕可以增加增生性疤 痕的收縮。然而，還沒有建立硅凝膠通過其與這種疤痕相互作用的確切機制。能 夠商購得到許多產(chǎn)品用于該目的，其中，例如如Dow Corning Silastic Sheeting、 Cica_Care(Smith&Nephew)、Epi_Derm(Biodermis)、Nagosil (Nagor)的這種產(chǎn)品。這些產(chǎn)品 具有有2-4毫米厚度的模塑硅凝膠片的形式。在處理增生性疤痕中，將這些片放置在疤痕 上方并佩戴相對長的一段時間，通常3至12個月，直到疤痕已減小或已再生。公開了這種硅 凝膠片的最近的專利的實例包括美國專利第5759560號、5891076號、5895656號和5919476 號。已知的硅凝膠片相對堅硬，并且在已被放置在疤痕上方后，其在沒有一些形式的輔助時 不具有足夠的粘附力來牢固地保持在原位。因此，有必要借助于固定用的長襪、繃帶、自粘 帶或一些類似的手段使片牢固地緊靠皮膚。片經(jīng)常吸留太多的水分，這在感染區(qū)域上引起 刺激。另外，使用硅酮的類型的凝膠片在凝膠片內(nèi)、身體接觸表面和外表面上觸摸起來都是 發(fā)粘的。具有觸摸起來發(fā)粘的身體接觸表面是有利的和期望的。然而，具有觸摸起來發(fā)粘 的外表面卻不是。具有發(fā)粘的外表面的缺點是衣物易于粘附至凝膠片。這帶來幾個問題。 一個問題是凝膠片經(jīng)常以比粘附至皮膚更大的力粘附至衣物上。因此，當(dāng)去除衣物時，凝膠 片被從身體上去除。另一個問題是衣物會粘附至凝膠片并妨礙正常范圍的移動。觸摸起來 發(fā)粘的凝膠片遇到的另外一個問題是它們易于更快地變臟。
[0021] 現(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)描述了另外的活性物質(zhì)貼劑，其中的一些按照水庫原理起作用，其 中活性物質(zhì)例如經(jīng)由機質(zhì)體系或利用相對復(fù)雜的多層結(jié)構(gòu)來遞送。尤其地，已經(jīng)提出將熱 熔性自粘組合物用于這個目的，如在EP-A 663 431、EP-A 452 034、EP-A 305 757、DE-A43 10 012、DE-A 42 22 334和DE-C 42 24 325中。然而，在熱熔過程中，活性成分可能由于 在該過程中應(yīng)用的高溫而分解。另外，沒有描述包含用于疤痕處理的植物提取物的貼劑。
[0022] 包括手術(shù)、X-射線療法和冷凍療法在內(nèi)的疤痕可用的其它物理處理昂貴或潛在危 險，因此一般并不推薦。因此，雖然已經(jīng)有物理處理，但這些處理昂貴，不方便使用，難以應(yīng) 用或者僅在實現(xiàn)期望的目的上不是很有效。
[0023] 因此，仍然存在對用于疤痕處理的有利試劑的需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0024] 本發(fā)明涉及包含層組合體的貼劑，其中所述層組合體包括至少一個背襯層；包含 蔥提取物（A)、基于丙烯酸酯的聚合物（B)或熱塑性熱熔膠黏劑（B*)的基質(zhì)層；和離型襯 層，其中，基質(zhì)層布置于背襯層和離型襯層之間以使得基質(zhì)層在其相反側(cè)面上與背襯層和 離型襯層接觸，其中離型襯層是可與基質(zhì)層分離的。
[0025] 本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于制備包含層組合物的貼劑的方法，其中所述曾組合物包括 至少一個背襯層，包含蔥提取物（A)、基于丙烯酸酯的聚合物（B)或熱塑性熱熔膠黏劑（B*) 的基質(zhì)層和離型襯層，其中，基質(zhì)層布置于背襯層和離型襯層之間以使得基質(zhì)層在其相反 側(cè)面上與背襯層和離型襯層接觸，其中離型襯層可與基質(zhì)層分離，其中所述方法包括以下 步驟：
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