用于制備具有受控顆粒分布的合成泡沫的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于制備存在于其中的顆粒具有受控顆粒分布的合成泡沫的方法和所述泡沫的用途，以及這樣的泡沫。因此，本發(fā)明涉及一種用于制備具有存在于其中的顆粒的合成泡沫的方法，其中通過以下步驟來控制所述顆粒的分布：將至少一種合成聚合物溶解于一種或更多種溶劑中以形成溶液；使顆粒與所述溶液接觸以形成聚合物/顆?；旌衔?；以及通過下述來冷凍-干燥該聚合物/顆?；旌衔铮豪鋬鲈摼酆衔?顆?；旌衔?；然后升華所述一種或更多種溶劑以形成包含所述顆粒的合成泡沫。
【專利說明】用于制備具有受控顆粒分布的合成泡沬的方法
[0001]本發(fā)明涉及用于制備存在于其中的顆粒具有受控顆粒分布的合成泡沫的方法和所述泡沫的用途，以及這樣的泡沫。
[0002]本發(fā)明的一個目的是提供一種用于制備合成泡沫的方法，該方法使得能夠控制所述泡沫中顆粒的分布。
[0003]我們發(fā)現(xiàn)，該目的可通過如下方法得到滿足:通過升華從合成聚合物和顆粒的混合物中除去溶劑。通常來說，通過下述來制備合成泡沫:首先將所選合成聚合物溶解于合適的一種或更多種溶劑中，然后在合適的溫度下攪拌。所用的合適溫度低于聚合物的降解溫度，并且為0°C至150°C。通常來說，所用溫度為10°C至30°C。然后，向聚合物-溶劑溶液中添加顆粒，將所得混合物攪拌一個合適的時間段，通常約0.5小時，但這可根據(jù)具體情形而變化。然后在合適的溫度下冷凍-干燥該混合物，該合適的溫度取決于所用一種或更多種溶劑的凝固點。
[0004]在第一方面，本發(fā)明提供了一種用于制備存在于其中的顆粒具有受控顆粒分布的合成泡沫的方法，該方法包括以下步驟:
[0005]-將至少一種合成聚合物溶解于一種或更多種溶劑中以形成溶液；
[0006]-使顆粒與所述溶液接觸以形成聚合物/顆?；旌衔?；和
[0007]-通過下述來冷凍-干燥該聚合物/顆粒混合物:
[0008]-冷凍該聚合物/顆?；旌衔?；然后
[0009]-升華所述一種或更多種溶劑以形成包含所述顆粒的合成泡沫。
[0010]冷凍-干燥方法包括冷凍聚合物/顆?；旌衔锖蜕A溶劑?？梢栽谌魏魏线m的溫度下實施冷凍步驟以冷凍聚合物/顆?；旌衔?。
[0011]一旦聚合物/顆粒混合物冷凍，則可實施干燥步驟。在干燥步驟期間，降低壓力并且溫度可以升高以使溶劑從冷凍的聚合物/顆粒混合物中升華。冷凍方法與干燥方法的組合導(dǎo)致聚合物/顆?；旌衔镄纬删哂刑囟w粒分布的合成泡沫。在一些實施方案中，溫度升高可能部分上來自溶劑分子升華的潛熱。干燥步驟可導(dǎo)致多至90%并且優(yōu)選95%的溶劑升華。整個冷凍-干燥可持續(xù)約I小時至24小時或更多。通常來說，整個冷凍-干燥過程過夜進行約15小時的時間。
[0012]優(yōu)選地，在冷凍-干燥之前，將混合物倒入一個或更多個模具中。該模具可以為中空形式或者鑄模(cast)，其使得聚合物/顆粒混合物能夠固化為特定形式。模具可以為任何合適的形狀和/或尺寸。在一些實施方案中，多個模具可以是單個盤(tray)的一部分。
[0013]出乎意料地，我們發(fā)現(xiàn)通過使用本發(fā)明的方法，我們能夠控制合成泡沫中顆粒的分布。顆?？梢詢?yōu)先分布在泡沫的邊緣，或者均勻地分布在整個泡沫中，或者在泡沫中以梯度分布。
[0014]此外，我們發(fā)現(xiàn)可以通過實施冷凍-干燥步驟以使聚合物/顆粒混合物的溫度高速(通常在10秒內(nèi))地降低為低于凝固點(結(jié)晶溫度)來實現(xiàn)向合成泡沫中均勻并入顆粒。
[0015]這些冷卻速率將取決于所用一種或更多種溶劑的類型和使用冷凍干燥方法從泡沫中升華一種或更多種溶劑的可能速率。當(dāng)聚合物/顆?；旌衔锏臏囟鹊陀谝环N或更多種溶劑的凝固點(結(jié)晶溫度)時，溶劑結(jié)晶。升華一種或更多種溶劑導(dǎo)致包含均勻分布的顆粒的合成泡沫。
[0016]因此，在本發(fā)明方法的另一個方面，冷凍-干燥步驟包括:
[0017]-通過下述來冷凍-干燥聚合物/顆?；旌衔?
[0018]-在60秒內(nèi)冷凍聚合物/顆?；旌衔?；然后
[0019]-升華一種或更多種溶劑以形成包含均勻分布的顆粒的合成泡沫。
[0020]在一種替代方法中，我們發(fā)現(xiàn)還可以通過在冷凍-干燥之前實施預(yù)冷卻步驟來實現(xiàn)向合成泡沫中均勻并入顆粒。將該預(yù)冷卻步驟冷卻實施足以將聚合物/顆?；旌衔锢鋮s至從一種或更多種溶劑的凝固點加5°C以內(nèi)的時間，通常需要約幾秒至幾分鐘。
[0021]因此，在本發(fā)明方法的另一個方面，該方法還包括在冷凍-干燥之前，預(yù)冷卻聚合物/顆?；旌衔镏翉囊环N或更多種溶劑的凝固點加5°C以內(nèi)的溫度。
[0022]我們還發(fā)現(xiàn)，可以通過將聚合物/顆?；旌衔锏臏囟染徛档椭烈环N或更多種溶劑的凝固點(寬冷凍范圍)來獲得合成泡沫底部和側(cè)面的顆粒層。通常來說，將聚合物/顆?；旌衔锢鋬?0秒至600秒的時間。然 而，冷凍的持續(xù)時間可以為約1/100秒至數(shù)小時，取決于材料類型和重量。一種或更多種溶劑的升華導(dǎo)致在泡沫中包含一個或更多個顆粒層的合成泡沫。通常來說，顆粒層形成在模具的冷卻表面，例如底部和側(cè)面。
[0023]在本發(fā)明方法的另一個方面，冷凍干燥步驟包括:
[0024]-在60秒至600秒內(nèi)冷凍聚合物/顆粒混合物至一種或更多種溶劑的凝固點?’然后
[0025]-通過升華一種或更多種溶劑來干燥聚合物/顆?；旌衔镆孕纬砂粋€或更多個顆粒層的合成泡沫。
[0026]還發(fā)現(xiàn)，該方法的降溫速度(無論快慢)和起始溫度都取決于溶劑的凝固點。然而，最終溫度并不是關(guān)鍵的，唯一必要的是泡沫被冷凍。
[0027]本發(fā)明的方法是有利的，因為通過簡單地改變溫度特性，我們能夠調(diào)節(jié)合成泡沫內(nèi)的顆粒分布。此外，我們發(fā)現(xiàn)由于所用合成聚合物材料的特性，顆粒附著于泡沫。這具有泡沫中無需任何粘合劑的優(yōu)點。
[0028]此外，在不同應(yīng)用中，在泡沫底部或側(cè)表面或整個泡沫中顆粒的特定分布可以是有利的。例如，包含在本質(zhì)上止血的顆粒底層的泡沫可幾乎立即用于止血?；蛘?，包含均勻分布的顆粒的泡沫可以有利地用于凝血和血液吸收二者。
[0029]適合用于本發(fā)明方法的溶劑是凝固點為約0°C至約50°C的極性溶劑。這樣的溶劑可以通過冷凍干燥去除。這樣的合適溶劑包括有機溶劑例如乙酸、苯、環(huán)己烷甲酸、硝基苯、苯酚、1，4_ 二氧六環(huán)、1，2，4_三氯苯、二甲亞砜(DMS0)，以及其組合。優(yōu)選地，所用溶劑是
1,4- 二氧六環(huán)。
[0030]出乎意料地，我們發(fā)現(xiàn)通過使用不混溶的溶劑，使用本發(fā)明的方法可以產(chǎn)生在其結(jié)構(gòu)上具有特定層次的合成泡沫。特別地，還可以使用水與至少一種有機溶劑的組合作為合適溶劑以形成這樣的不混溶溶液。
[0031]優(yōu)選地，所述聚合物是合成的生物可降解聚合物并且是親水的。合適的聚合物可選自:聚酯、聚羥基酸、聚內(nèi)酯、聚醚酯、聚碳酸酯、聚二氧六環(huán)、聚酸酐、聚氨酯、聚酯(醚)型聚氨酯、聚氨酯脲、聚酰胺、聚酰胺酯、聚原酸酯、聚氨基酸、聚膦酸酯、聚膦腈，以及其組合。所述聚合物還可選自上述聚合物的共聚物、混合物、復(fù)合物、交聯(lián)物和共混物。
[0032]優(yōu)選地，所述聚合物是相分離的聚氨酯，其包含無定形鏈段和結(jié)晶鏈段，其中至少無定形鏈段包含親水性鏈段。這樣的聚氨酯聚合物描述于W0-A-2004/062704中。
[0033]在本發(fā)明泡沫的一個實施方案中，合成聚合物包含式(I)相分離的、生物可降解
的聚氨酯:
[0034]
{R-Q1 [-R1-Z'(I)
[0035]其中R是選自一種或更多種脂肪族聚酯、聚醚酯、聚醚、聚酸酐和/或聚碳酸酯的聚合物或共聚物，并且至少一個R包含親水性鏈段；R'、R"和V "獨立地為C2-C8亞烷基，其任選地被C1-Cltl烷基或者被經(jīng)保護的S、N、P或O部分取代的和/或在亞烷基鏈中包含S、N、P或O的C1-Cltl烷基所取代<?至Z4獨立地為酰胺、脲或氨酯#和Q2獨立地為脲、氨酯、酰胺、碳酸酯、酯或酸酐；η為5至500的整數(shù)；并且P和q獨立地為O或I。
[0036]式(I)聚氨酯的軟鏈段一般由R來表示，而式(I)的其余部分一般表示聚氨酯的硬鏈段。式(I)聚氨酯中硬鏈段和軟鏈段的區(qū)分還示意性地示于圖1中。
[0037]雖然Z1至Z4可彼此不同，但Z1至Z4優(yōu)選地選擇為相同。更優(yōu)選地，Z1至Z4都是
氨酯部分并且聚氨酯在這種情況下可以由式(II)表示:
[0038]
【權(quán)利要求】
1.一種用于制備具有存在于其中的顆粒的合成泡沫的方法，其中通過以下步驟來控制所述顆粒的分布: -將至少一種合成聚合物溶解于一種或更多種溶劑中以形成溶液； -使顆粒與所述溶液接觸以形成聚合物/顆?；旌衔?；和 -通過下述來冷凍-干燥所述聚合物/顆粒混合物: -冷凍所述聚合物/顆?；旌衔?；然后 -升華所述一種或更多種溶劑以形成包含所述顆粒的合成泡沫。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述冷凍-干燥步驟包括: -通過下述來冷凍-干燥所述聚合物/顆粒混合物: -在60秒內(nèi)冷凍所述聚合物/顆?；旌衔?；然后 -升華所述一種或更多種溶劑以形成包含均勻分布的顆粒的合成泡沫。
3.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中所述方法還包括在冷凍-干燥之前預(yù)冷卻所述聚合物/顆?；旌衔镏翉乃鲆环N或更多種溶劑的凝固點加5°C以內(nèi)的溫度。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述冷凍-干燥步驟包括: -在60秒至600秒內(nèi)冷凍所述聚合物/顆?；旌衔镏了鲆环N或更多種溶劑的凝固點；然后 -通過升華所述一種或更多種溶劑來干燥所述聚合物/顆?；旌衔镆孕纬砂粋€或更多個顆粒層的合成泡沫。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述冷凍-干燥步驟包括: -冷凍所述聚合物/顆粒混合物至少一次以形成部分冷凍的聚合物/顆?；旌衔铮簧咚鰷囟戎粮哂谒鲆环N或更多種溶劑的凝固點至少一次以熔化所述部分冷凍的聚合物/顆?；旌衔?；和降低所述溫度以再冷凍所述聚合物/顆粒混合物；然后 -通過升華所述一種或更多種溶劑來干燥所述聚合物/顆?；旌衔镆孕纬砂鶆蚍植嫉念w粒的合成泡沫。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中所述合成聚合物選自:聚酯、聚羥基酸、聚內(nèi)酯、聚醚酯、聚碳酸酯、聚二氧六環(huán)、聚酸酐、聚氨酯、聚酯(醚)型聚氨酯、聚氨酯脲、聚酰胺、聚酰胺酯、聚原酸酯、聚氨基酸、聚膦酸酯、聚膦腈，以及其組合。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中所述合成聚合物包括權(quán)利要求6中所列舉的所述聚合物的共聚物、混合物、復(fù)合物、交聯(lián)物和共混物。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中所述溶劑選自:乙酸、苯、環(huán)己烷甲酸、硝基苯、苯酚、I，4- 二氧六環(huán)、I，2，4-三氯苯、二甲亞砜(DMSO)、水，以及其組合。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中所述顆粒的粒徑為Iym至ΙΟΟΟμπι。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中在所述冷凍-干燥步驟之前將所述混合物引入一個或更多個模具中。
11.一種合成泡沫，其能夠通過權(quán)利要求1至10中任一項所述的方法獲得。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項所述的方法制備的合成泡沫作為止血海綿、用于組織粘合和/或組織再生的載體、用于填塞人或動物體的竇或其他腔體、或者作為藥物遞送載體的用途。
【文檔編號】A61L31/04GK103998210SQ201280053415
【公開日】2014年8月20日 申請日期:2012年10月1日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月29日
【發(fā)明者】布汕·錢德拉謝卡爾-巴特, 馬丁·弗蘭克·陀仁, 羅伯特·阿諾特·德赫拉夫, 羅姆克·斯蒂芬·魯?shù)婪颉だ厮? 申請人:聚合物器官股份有限公司