魯頓酪氨酸激酶抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(IV)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、活性代謝物、多晶型物、酯、異構(gòu)體或前藥，包含式(IV)的化合物的藥物組合物及其作為選擇性布魯頓酪氨酸激酶的不可逆抑制劑用于預(yù)防或治療治療炎癥、與異常B細(xì)胞增殖相關(guān)的自身免疫性疾病(如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎)和癌癥的用途。式(IV)
【專利說明】魯頓酪氨酸激酶抑制劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一系列多取代五元雜環(huán)類化合物，其作為選擇性布魯頓酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase, Btk)的不可逆抑制劑可單獨(dú)使用或與其它治療藥物聯(lián)合使用以治療炎癥、與異常B細(xì)胞增殖相關(guān)的自身免疫性疾病(如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎)和癌癥等。本發(fā)明還涉及包含式(IV)所示化合物的藥物組合物及制備方法，所述化合物在制藥中的用途以及使用本發(fā)明化合物預(yù)防或治療哺乳動物(特別是人)與過度Btk活性相關(guān)疾病的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]蛋白激酶，人類酶中的最大家族，包括遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過500種蛋白質(zhì)。特別地，酪氨酸激酶磷酸化蛋白質(zhì)在酪氨酸殘基的酚部分。酪氨酸激酶家族包括控制細(xì)胞生長、遷移和分化的成員。異常的激酶活性已經(jīng)涉及許多人類疾病，包括癌癥，自身免疫疾病和炎性疾病。
[0003]Btk是酪氨酸激酶Tec家族的成員，并且顯示是早期B細(xì)胞形成以及成熟B細(xì)胞激活和存活的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑(Khan等，Immunityl9953:283 ；Ellmeier等，J.Exp.Med.2000192:1611) ο B細(xì)胞通過B細(xì)胞受體(BCR)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)導(dǎo)致寬范圍的生物結(jié)果，而這些結(jié)果取決于B細(xì)胞的發(fā)育階段。BCR信號的大小和持續(xù)時間必須受到精確的調(diào)節(jié)。異常的BCR介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可引起錯誤調(diào)節(jié)的(deregulated)B細(xì)胞活化和/或病原性自身抗體的形成，這導(dǎo)致多種自身免疫性和/或炎癥性疾病。
[0004]關(guān)于Btk在自身免疫疾病和炎性疾病中的作用的證據(jù)已經(jīng)由Btk-缺陷型小鼠模式提供。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的臨床前鼠模型中，Btk-缺陷型小鼠顯示疾病進(jìn)展的顯著改善。此外，Btk-缺陷型小鼠對膠原蛋白誘惑的關(guān)節(jié)炎具有抗性(Jansson和Holmdahl,Clin.Exp.1mmunol.199394:459)。已經(jīng)證明選擇性Btk抑制劑在小鼠關(guān)節(jié)炎模型中的劑量依賴性功效(Pan 等，Chem.Med.Chem.20072:58-61)。
[0005]Btk還由除了 B細(xì)胞之外可能涉及疾病過程的細(xì)胞表達(dá)。例如，Btk由肥大細(xì)胞表達(dá)并且Btk缺陷型骨髓來源的肥大細(xì)胞顯示受損的抗原誘惑的顆粒(Iwaki等，J.Biol.Chem.2005 280:40261)。這顯示Btk可以有效用于治療病理性肥大細(xì)胞反應(yīng)，如變態(tài)反應(yīng)和哮喘。此外，來自其中缺乏Btk活性的XLA患者的單核細(xì)胞顯示在刺激后減少的TNFa生成(Horwood等，J.Exp.Med.2003197:1603)。因此，TNFa介導(dǎo)的炎癥可以由Btk的小分子抑制劑抑制。此外，已經(jīng)報道Btk在細(xì)胞凋亡中發(fā)揮作用(Islam和Smith, ImmunolRev.2000178:49) ,并且因此Btk抑制劑對于治療某些B細(xì)胞淋巴瘤和白血病將是有效的(Feldhahn 等，J.Exp.Med.2005201:1837)。
[0006]2012年6月16日，Pharmacyclics生物制藥公司公布了布魯頓酪氨酸激酶(Btk)抑制劑Ibrutinib (PC1-32765)用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(CLL/SLL)的2個最新Ib/II期臨床實驗結(jié)果(PCYC-1102和PCYC-1108)。實驗結(jié)果表明:在61位復(fù)發(fā)/難治性及31位未接受過治療的CLL患者中具有高度活性且耐受良好，并且試驗期間沒有患者因不良事件而停藥。[0007]顯然，Ibrutinib的優(yōu)秀臨床試驗結(jié)果昭示著Btk激酶的高選擇性小分子抑制劑將會成為全球新藥研發(fā)領(lǐng)域的又一熱點(diǎn)。
[0008]發(fā)明概述
[0009]本發(fā)明提供了一系列由通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)所表示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，酯，酸和前藥、包含這些化合物的藥物組合物，以及用此類化合物治療與Btk過度活性相關(guān)的疾病和病癥的方法。
[0010]本發(fā)明第一方面提供了式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、活性代謝物、多晶型物、酯、異構(gòu)體或前藥，
[0011]
【權(quán)利要求】
1.式(IV)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、活性代謝物、多晶型物、酯、異構(gòu)體或前藥
2.如權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、活性代謝物、多晶型物、酯、異構(gòu)體或前藥，其中R8和R9可以獨(dú)立地選自H，未取代或取代的Cy烷基，CV4雜烷基，或R8與R9直接連接形成化學(xué)鍵；優(yōu)選地，R8和R9都是H ;更優(yōu)選地R8與R9直接連接形成化學(xué)鍵。
3.如前述任一項權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物，活性代謝物、多晶型物、酯、異構(gòu)體或前藥，其中R7是1
4.如前述任一項權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物、活性代謝物、多晶型物、酯、異構(gòu)體或前藥，其中Z是C(=0)、S(=0)2或S(=0)。
5.如前述任一項權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、活性代謝物、多晶型物、酯、異構(gòu)體或前藥，其中Y選自未取代或取代的Cu烷基，c2_9雜烷基，芳基，雜芳基，4到7元脂肪環(huán)或4到7元雜環(huán)烷基環(huán)；更優(yōu)選地，Y選自Λ Λ Λ 5 ?Uv by V I HNy
6.如前述任一項權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物，活性代謝物，多晶型物，酯，異構(gòu)體或前藥，其中X1是C，X2與X3都是N ;或者X1是N，X2與X3是C ;或者X1與X2是C，X3是N。
7.如前述任一項權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、活性代謝物、多晶型物、酯、異構(gòu)體或前藥，其中La是O、S或NH。
8.如前述任一項權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、活性代謝物、多晶型物、酯、異構(gòu)體或前藥，其中Ar是苯基。
9.如前述任一項權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、活性代謝物、多晶型物、酯、異構(gòu)體或前藥，其中Xtl是O、S或NH。
10.如前述任一項權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、活性代謝物、多晶型物、酯、異構(gòu)體或前藥，其中R2和R3都是H ;或者R2是H，R3是Ch烷基；或者R2是Cy烷基，R3是H ;或者R2和R3都是Cy烷基。
11.如前述任一項權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、活性代謝物、多晶型物、酯、異構(gòu)體或前藥，其中R6是H、-Cb烷基、-(CH2)nC3^7環(huán)烷基、_(CH2)nC2_9雜環(huán)烷基、-(CH2) n-OH、- (CH2) n- (CHOH) η_Η、- (CH2) η_0_ (CH2) nCH3、- (CH2) n_S_ (CH2) nCH3、- (CH2)n-NH2、- (CH2) n-NH (C1^8 烷基)、-(CH2) n_N (C1^8 烷基)2、-C (0) CF3，-C (0) C1^8 烷基、-(CH2) n_ 苯基、-(CH2) n-雜芳基;優(yōu)選地，其中η是0、1、2、3、4 ;更優(yōu)選地，R6選自H、Me、
12.化合物，選自:
13.權(quán)利要求1-12中任一項的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、活性代謝物、多晶型物、酯、異構(gòu)體或前藥，用作藥物。
14.藥用組合物，包含治療有效量的權(quán)利要求1-12中任一項的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、活性代謝物、多晶型物、酯、異構(gòu)體或前藥，以及任選地藥物可接受的賦形劑。
15.一種治療異種免疫性疾病、炎性疾病、哮喘、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、癌癥例如B細(xì)胞增生癥，優(yōu)選地慢性淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、彌漫性大細(xì)胞淋巴瘤、濾泡型淋巴瘤或慢性淋巴細(xì)胞白血病的方法，所述的方法包括對需要治療的哺乳動物(特別是人)給藥治療有效量的權(quán)利要求1-12中任一項的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、活性代謝物、多晶型物、酯、異構(gòu)體或前藥。
16.一種治療哺乳動物(特別是人)中與過度Btk活性相關(guān)疾病的藥物的方法，所述的方法包括對需要治療的患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1-12中任一項的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、活性代謝物、多晶型物、酯、異構(gòu)體或前藥。
17.權(quán)利要求1-12中任一項的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、活性代謝物、多晶型物、酯、異構(gòu)體或前藥在制備用于治療或者預(yù)防異種免疫性疾病、炎性疾病、哮喘、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、癌癥例如B細(xì)胞增生癥，優(yōu)選地慢性淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、彌漫性大細(xì)胞淋巴瘤、濾泡型淋巴瘤或慢性淋巴細(xì)胞白血病的中的用途。
18.權(quán)利要求1-12中任一項的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、活性代謝物、多晶型物、酯、異構(gòu)體或前藥在制備用于預(yù)防或治療哺乳動物(特別是人)中與過度Btk活性相關(guān)疾病的藥物中的用途?！?br> 【文檔編號】A61K31/415GK103848810SQ201210505930
【公開日】2014年6月11日 申請日期:2012年11月30日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月30日
【發(fā)明者】韓永信, 余榮, 王贊平, 梁志, 胡全, 祝力, 胡遠(yuǎn)東, 孫穎慧, 趙娜, 彭勇, 翟曉峰, 羅鴻, 校登明 申請人:北京賽林泰醫(yī)藥技術(shù)有限公司