恩他卡朋在預(yù)防或治療肥胖等代謝綜合征中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了恩他卡朋在預(yù)防或治療肥胖等代謝綜合征中的應(yīng)用。具體而言，本發(fā)明公開了如式Ｉ所示的恩他卡朋或其制藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防和/或治療代謝類疾病、心腦血管疾病、以及由此引起的肝臟、腎臟、甲狀腺疾病藥物中的應(yīng)用。所述的代謝疾病選自肥胖、糖尿病、高血脂癥；所述的心腦血管疾病選自高血壓病、冠心病、動脈粥樣硬化。所述的預(yù)防和/或治療肥胖是抑制體重增高或促進(jìn)體重降低。所述的血脂選自低密度脂蛋白、低密度脂蛋白-膽固醇、膽固醇、或甘油酸三酯。所述的腎臟疾病選自糖尿病性腎病。
【專利說明】恩他卡朋在預(yù)防或治療肥胖等代謝綜合征中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及恩他卡朋在預(yù)防或治療肥胖等代謝綜合征中的應(yīng)用。屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】
【背景技術(shù)】
[0002]世界范圍內(nèi)，肥胖癥已經(jīng)成為了人類健康的巨大威脅。導(dǎo)致肥胖癥，這一慢性疾病的因素包括環(huán)境因素和遺傳因素。最近，人們利用全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS，genome-wideassociation studies)方法,對于肥胖病人的單核苷酸多態(tài)性(SNP)進(jìn)行了分析,發(fā)現(xiàn)單一基因FTO (fat mass and obesity)基因與肥胖表型顯著相關(guān)。卜4而且，F(xiàn)TO基因與肥胖的關(guān)系在轉(zhuǎn)基因動物模型上得到了進(jìn)一步的證實。具體來說，F(xiàn)TO基因完全敲除和神經(jīng)細(xì)胞特異敲除的小鼠與野生型相比體重明顯偏低，而FTO基因高表達(dá)的小鼠則會導(dǎo)致肥胖。FTO基因的錯義突變(I367F)會導(dǎo)致FTO蛋白活性降低，從而導(dǎo)致小鼠體重偏低。5_8FT0基因在機(jī)體內(nèi)多個組織中都有表達(dá)，特別是下丘腦中控制能量代謝的核團(tuán)，這一結(jié)果支持了 FTO影響機(jī)體能量代謝的觀點。9
[0003]FTO蛋白是α -酮戊二酸和亞鐵離子依賴的核酸去甲基化酶。9’1CI它首選的底物是mRNA上的N6_meA。這一修飾化的堿基多分布于mRNA終止密碼子附近，影響著mRNA的翻譯過程。n’12然而，目前人們對于FTO蛋白的作用機(jī)理仍不清楚，特別是FTO蛋白的上游下游作用元件和調(diào)控機(jī)制尚未報道。所以亟需發(fā)現(xiàn)小分子抑制劑，利用其來研究FTO蛋白的活性，更進(jìn)一步開發(fā)新的治療或預(yù)防肥胖疾病的藥物。
[0004]恩他卡朋(英文名稱:entacapone，IUPAC有機(jī)化合物系統(tǒng)命名，2E) _2_氰基_3_(3, 4- 二羥基-5-硝基苯基)-N, N- 二乙基-2-丙稀酸胺，英文名稱2E) -2-cyano_3-(3，4-dihydroxy-5_nitrophenyl)-N, N-diethylprop-2_enamide,化學(xué)結(jié)構(gòu)如式 I 或附圖1
所示)。恩他卡朋是已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)上市的藥物，用于治療帕金森病。
[0005]
【權(quán)利要求】
1.如式I所示的恩他卡朋或其制藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防和/或治療代謝類疾病、心腦血管疾病、以及由此引起的肝臟、腎臟、甲狀腺疾病藥物中的應(yīng)用
2.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于，所述的代謝疾病選自肥胖、糖尿病、高血脂癥；所述的心腦血管疾病選自高血壓病、冠心病、動脈粥樣硬化。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的應(yīng)用，其特征在于，預(yù)防和/或治療肥胖是抑制體重增高或促進(jìn)體重降低。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的應(yīng)用，其特征在于，所述的血脂選自低密度脂蛋白、低密度脂蛋白-膽固醇、膽固醇、或甘油酸三酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于，所述的腎臟疾病選自糖尿病性腎病。
6.一種用于預(yù)防和/或治療代謝類疾病、心腦血管疾病、以及由此引起的肝臟、腎臟、甲狀腺疾病的藥物組合物，其特征在于，含有有效劑量的如式I所示的恩他卡朋或其制藥學(xué)上可接受的鹽
7.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物組合物，其特征在于，所述的代謝疾病選自肥胖、糖尿病、高血脂癥；所述的心腦血管疾病選自高血壓病、冠心病、動脈粥樣硬化。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，其特征在于，預(yù)防和/或治療肥胖是抑制體重增高或促進(jìn)體重降低。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，其特征在于，所述的血脂選自低密度脂蛋白、低密度脂蛋白-膽固醇、膽固醇、或甘油酸三酯。
10.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物組合物，其特征在于，所述的腎臟疾病選自糖尿病性腎病。
11.一種抑制體重增加、促進(jìn)體重降低、降低血清中低密度脂蛋白、膽固醇、低密度脂蛋白-膽固醇或甘油酸三酯、或治療、改善或減輕選自如下疾病的病理、嚴(yán)重程度或癥狀的方法，所述的疾病選自糖尿病、高血糖癥、糖尿病性腎病、高血脂癥、高血壓病、冠心病、動脈粥樣硬化、心腦血管疾病、以及由此引起的肝臟、腎臟、甲狀腺疾病，此方法包括給予需要治療的患者有效劑量的恩他卡朋或其制藥學(xué)上可接受的鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，所述的劑量是1-5克/天。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其特征在于，所述患者滿足以下一個或多個標(biāo)準(zhǔn): a)沒有被診斷為帕金森氏??； b)年齡小于50歲； c )肥胖或體重過重； d)患有或被診斷為患有糖尿病，高血糖癥，糖尿病性腎病，高血脂癥，高血壓病，冠心病，動脈粥樣硬化性心血管疾病，心血管或腦血管疾病，以及由此引起的肝臟、腎臟、甲狀腺疾病等代謝綜合征； e)具有基因型SNP rs7202116(G)，rsl421085(C)，*rs9939609(A)等與肥胖癥或病理性體重增加相關(guān)的基因型； f)病理性表達(dá)或高表達(dá)FTO/Fto。
14.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其特征在于，包括檢測(a)患者具有rs7202116(G)基因型，或高表達(dá)FTO/Fto。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，進(jìn)一步包括給予患者有效劑量的其他第二種藥物用于抑制體重增高、促進(jìn)體重降低、減少血清降低血清中低密度脂蛋白、膽固醇、低密度脂蛋白-膽固醇或甘油酸·三酯，或治療動脈粥樣硬化。
16.一種抑制體重增加、促進(jìn)體重降低、降低血清中低密度脂蛋白、膽固醇、低密度脂蛋白-膽固醇或甘油酸三酯，或治療動脈粥樣硬化的方法，包括給予需要治療的患者有效劑量的恩他卡朋或其制藥學(xué)上可接受的鹽，并同時給予患者有效劑量的其他第二種用于抑制體重增高、促進(jìn)體重降低、減少血清降低血清中低密度脂蛋白、膽固醇、低密度脂蛋白-膽固醇或甘油酸三酯，或治療動脈粥樣硬化的藥物。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，所述的劑量是1-5克/天。
18.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，所述的恩他卡朋和其他藥物是一起包裝、一起制劑或一起服用。
19.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其特征在于，所述患者滿足以下一個或多個標(biāo)準(zhǔn): a)沒有被診斷為帕金森氏??； b)年齡小于50歲； c )肥胖或體重過重； d)患有或被診斷為患有糖尿病，高血糖癥，糖尿病性腎病，高血脂癥，高血壓病，冠心病，動脈粥樣硬化性心血管疾病，心血管或腦血管疾病，以及由此引起的肝臟、腎臟、甲狀腺疾病等代謝綜合征； e)具有基因型SNP rs7202116(G)，rsl421085(C)，*rs9939609(A)等與肥胖癥或病理性體重增加相關(guān)的基因型； f)病理性表達(dá)或高表達(dá)FTO/Fto。
20.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其特征在于，包括檢測患者具有rs7202116(G)基因型，或高表達(dá)FTO/Fto。
21.一種藥物組合物，包括有恩他卡朋或其制藥學(xué)上可接受的鹽，和其他第二種用于抑制體重增高、促進(jìn)體重降低、降低血清中低密度脂蛋白、膽固醇、低密度脂蛋白-膽固醇或甘油酸三酯，或治療動脈粥樣硬化的藥物一起包裝或一起制劑。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的藥物組合物，其中恩他卡朋的劑量是1-5克。
23.根據(jù)權(quán)利要求21的藥物組合物，其特征在于，所述抑制體重增高的藥物是食物攝取抑制劑或食物吸收抑制劑。
24.根據(jù)權(quán)利要求21的藥物組合物，其特征在于，所述抑制體重增高的藥物選自奧利司他、西布曲明、綠卡色林、利莫那班、二甲雙胍、艾塞那肽、普蘭林肽、芬特明或其制藥學(xué)上可接受的鹽。
25.根據(jù)權(quán)利要求21的藥物組合物，其特征在于，所述降低血清中低密度脂蛋白、膽固醇、低密度脂蛋白-膽固醇或甘油酸三酯的藥物選自阿托伐他汀(立普妥)、氟伐他汀(來適可)、洛伐他汀(美降脂)、普伐他汀(普拉固)、瑞舒伐他汀(可定)、辛伐他汀(舒降之)、考來烯胺(貴舒醇)、考來維侖、考來替泊、依澤替米貝、依澤替米貝-辛伐他汀、非諾貝特、吉非羅齊、煙酸、ω-3脂肪酸；或其制藥學(xué)上可接受的鹽。
26.—種抑制體重增高、促進(jìn)體重降低、降低血清中低密度脂蛋白、膽固醇、低密度脂蛋白-膽固醇或甘油酸三酯，或治療動脈粥樣硬化的藥物組合物，含有0.5-2.5克恩他卡朋或其制藥學(xué)上可接受的鹽。
27.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項的應(yīng)用，其特征在于，所述的恩他卡朋是晶A型，當(dāng)使用粉末X射線衍射分析采用CuK α輻射實驗條件時，衍射峰位置:2_Theta值(° )或d值(A)和衍射峰相對強(qiáng)度:％，具有如下特征:
28.根據(jù)權(quán)利要求11-20任一項的方法，其特征在于，所述的恩他卡朋是晶A型，當(dāng)使用粉末X射線衍射分析采用CuK α輻射實驗條件時，衍射峰位置:2_Theta值(° )或d值(A〕和衍射峰相對強(qiáng)度:％，具有如下特征:
29.根據(jù)權(quán)利要求21-26任一項的藥物組合物，其特征在于，所述的恩他卡朋是晶A型，當(dāng)使用粉末X射線衍射分析采用CuK α輻射實驗條件時，衍射峰位置:2_Theta值(° )或d值(A)和衍射峰相對強(qiáng)度:％，具有如下特征:
【文檔編號】A61P3/06GK103845317SQ201210497436
【公開日】2014年6月11日 申請日期:2012年11月28日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月28日
【發(fā)明者】黃牛, 智剛, 柴繼杰, 彭士明, 侯楠楠 申請人:北京生命科學(xué)研究所