專(zhuān)利名稱(chēng)：糖尿病或肥胖癥的預(yù)防或治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及糖尿病或肥胖癥的預(yù)防或治療劑，含有具有鈣受體活化作用的肽等為有效成分。
背景技術(shù)：
在近代社會(huì)，由于高脂肪飲食或高卡路里飲食的普及，肥胖、高血壓、耐糖能力異 常和血脂異常被稱(chēng)作4大疾病。其結(jié)果，心臟疾病或動(dòng)脈硬化的發(fā)病率變高，而使生命處于 危機(jī)中，因此，有效的糖尿病或肥胖癥的預(yù)防或治療方法的開(kāi)發(fā)受到期望。體內(nèi)的能量代謝由胰臟β細(xì)胞所產(chǎn)生的胰島素所控制。胰島素作用于末梢組織 和細(xì)胞，并促進(jìn)從血液中吸取糖分，從而在血糖水平的控制中發(fā)揮著重要的作用。然而，當(dāng) 細(xì)胞的胰島素感受性因連續(xù)攝取高卡路里飲食而降低時(shí)，則血糖水平的升高和胰島素的過(guò) 剩分泌同時(shí)進(jìn)行。其結(jié)果，胰臟的β細(xì)胞變得疲勞和功能不全，導(dǎo)致糖尿病和肥胖癥的發(fā) 病。胰島素的分泌由各種荷爾蒙進(jìn)行調(diào)節(jié)，特別是，在消化道產(chǎn)生、分泌的胰高血糖素 樣肽-1 (Glucagon-like peptide-UGLP-1)被認(rèn)為是重要的。GLP-I為分子量大約4000的 肽荷爾蒙，主要由小腸的L細(xì)胞所產(chǎn)生。已經(jīng)有報(bào)道稱(chēng)GLP-I具有例如，促進(jìn)β細(xì)胞的胰 島素分泌作用，抑制胃排空的作用，抑制食欲、過(guò)食的作用，并且對(duì)于預(yù)防和治療糖尿病和 肥胖癥有效。已知在糖尿病和肥胖癥中GLP-I產(chǎn)生能力降低，在上述情況下如果能夠促進(jìn) GLP-I的產(chǎn)生則預(yù)期能夠?qū)е轮委熀皖A(yù)防糖尿病和肥胖癥。雖然通過(guò)攝取糖類(lèi)、脂肪類(lèi)、蛋 白質(zhì)類(lèi)等各種營(yíng)養(yǎng)成分能夠促進(jìn)L細(xì)胞中GLP-I的產(chǎn)生，但應(yīng)用特定成分的肽等化合物作 為GLP-I分泌促進(jìn)劑的例子卻很少。膽囊收縮素(CCK)為分子量大約4000的肽荷爾蒙，主要由十二指腸和小腸的L細(xì) 胞產(chǎn)生，促進(jìn)膽汁的分泌和胰臟消化液的分泌。CCK在生理作用中特別值得注目的是，抑制 食品的胃排出的作用、促進(jìn)胰腺酶分泌的作用、通過(guò)飽腹感而抑制攝取食品的作用(非專(zhuān) 利文獻(xiàn)1、2)。此外，還已知CCK有促進(jìn)作為血糖調(diào)節(jié)荷爾蒙的胰島素的分泌的作用(非專(zhuān) 利文獻(xiàn)3、4)。CCK由于具有上述作用，被認(rèn)為對(duì)于諸如糖尿病、肥胖癥和胰腺炎等生活習(xí)慣 病(lifestyle-related diseases)的治療或預(yù)防是有希望的。GLP-I和CCK是肽激素。因此在應(yīng)用于治療時(shí)，通過(guò)注射等將GLP-I及CCK給藥到 血液中，從每天的給藥的繁雜度和高額的費(fèi)用來(lái)看還不能說(shuō)是現(xiàn)實(shí)的。另一方面，可以考慮 利用下述機(jī)理，即通過(guò)使用蛋白質(zhì)類(lèi)、肽類(lèi)、氨基酸類(lèi)、脂肪酸類(lèi)等作為食品成分，使得由存 在于小腸粘膜的、產(chǎn)生GLP-I及CCK的細(xì)胞分泌出內(nèi)源性的GLP-I及CCK。即，要求開(kāi)發(fā)具 有GLP-I及CCK分泌促進(jìn)作用的化合物或食品原料。然而,鈣受體也稱(chēng)作鈣敏感受體(Calcium Sensing Rec印tor :CaSR)，由1078個(gè) 被分類(lèi)于7次穿膜受體(G蛋白質(zhì)結(jié)合型受體)的C類(lèi)的氨基酸所形成。在1993年報(bào)道了對(duì) 該鈣受體的基因的克隆(非專(zhuān)利文獻(xiàn)5)，且該鈣受體已知通過(guò)鈣等而被活化時(shí)，則經(jīng)由細(xì) 胞內(nèi)鈣水平的上升等引起各種細(xì)胞應(yīng)答。人鈣受體的基因序列被注冊(cè)為GenBankAccessionNo NM 000388，且在動(dòng)物中保守良好。作為鈣受體活化劑，除了鈣以外，還報(bào)道有釓等陽(yáng)離子、聚精氨酸等堿性肽、精胺 等多胺、精蛋白等蛋白質(zhì)、苯丙氨酸等氨基酸、等等(非專(zhuān)利文獻(xiàn)6)。非專(zhuān)利文獻(xiàn)7雖然報(bào)道了作為低分子肽的谷胱甘肽(Y -Glu-Cys-Gly)是鈣受體 活化劑(即具有活化作用)，但是沒(méi)有公開(kāi)谷胱甘肽可有效地用于糖尿病及肥胖癥的預(yù)防 或治療。另一方面，專(zhuān)利文獻(xiàn)1公開(kāi)了具有特定序列的二肽或三肽作為鈣受體活化劑是有 效的，記載了二肽或三肽用作各種疾病的治療藥的可能性，但并未公開(kāi)對(duì)于糖尿病及肥胖 癥有效。專(zhuān)利文獻(xiàn)1 :W02007/055388A1 非專(zhuān)利文獻(xiàn)1 =Science, vol. 247，p. 1589-1591，1990非專(zhuān)利文獻(xiàn) 2 =American Journal of Physiology, vol. 276，R1701-R1709,1999非專(zhuān)利文獻(xiàn)3 =Diabetes, vol. 36，p. 1212-1215，1987__專(zhuān)禾1J文獻(xiàn) 4 :Journal of Clinical Endocrinological Metabolism, vol. 65, p. 395-401，1987非專(zhuān)利文獻(xiàn)5 =Nature, 1993，Vol. 366(6455)，p. 575-580非專(zhuān)利文獻(xiàn)6:Cell Calcium, 2004，Vol. 35(3)，ρ· 209-216非專(zhuān)利文獻(xiàn)7 J. Biol. Chem, 2006, Vol. 281 (13)，p. 8864-8870

發(fā)明內(nèi)容
如上所述，生活習(xí)慣病，特別是糖尿病以及肥胖癥已成為嚴(yán)重的社會(huì)問(wèn)題。為了預(yù) 防或治療上述生活習(xí)慣病，有必要開(kāi)發(fā)對(duì)生物體高度安全的醫(yī)藥品、食品或等同于食品的 有用物質(zhì)。本發(fā)明的目的在于提供糖尿病、肥胖癥、或其兩者的預(yù)防或治療劑，所述預(yù)防或 治療劑能夠促進(jìn)在消化道組織中產(chǎn)生GLP-1、CCK、或其兩者，且對(duì)生物體高度安全。本發(fā)明人對(duì)鈣受體的活化劑進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了鈣受體活化劑具有促進(jìn)源于 腸道的GLUTag和STC-I細(xì)胞分泌GLP-I及CCK的作用。更具體地，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了具有鈣 受體活化作用且在下述實(shí)施例中所使用的肽或低分子化合物促進(jìn)GLP-I或CCK的分泌，因 此可以作為糖尿病及肥胖癥的預(yù)防或治療劑，從而完成了本發(fā)明。S卩，本發(fā)明涉及如下所述(1)糖尿病或肥胖癥的預(yù)防或治療劑，其含有鈣受體活化劑；(2)所述糖尿病或肥胖癥的預(yù)防或治療劑，其中所述鈣受體活化劑為選自由
Y-Glu-X-Gly (X表示氨基酸或氨基酸衍生物)、Y -Glu-Val-Y (Y表示氨基酸或氨基酸衍 生物)、Y -Glu-Ala, y-Glu-Gly, y-Glu-Cys, y-Glu-Met, y-Glu-Thr, γ-Glu-Val, γ-Glu-Orn、Asp-Gly、Cys-Gly、Cys-Met> Glu-Cys、Gly-Cys、Leu-Asp、y -Glu-Met (0)、
Y-Glu-y-Glu-VaU Y -Glu-Val-NH2, y-Glu-Val-ol, Y-Glu-Ser, y-Glu-Tau,
Y-Glu-Cys (S-Me) (0)、y-Glu-Leu, y-Glu-Ile, y-Glu-t-Leu, γ-Glu-Cys (S-Me)、西那 卡塞(cinacalcet)、以及西那卡塞類(lèi)似化合物構(gòu)成的組的一種或2種以上；(3)所述糖尿病或肥胖癥的預(yù)防或治療劑，其中，所述X表示Cys (SNO) Xys (S-烯 丙基)、Gly, Cys (S-Me)、Abu、或 Ser，所述 Y 表示 Gly、Val、Glu、Lys, Phe, Ser, Pro、Arg、Asp、Met、Thr> His、Orn> Asn、Cys 或 Gln ； (4)所述糖尿病或肥胖癥的預(yù)防或治療劑，其中，所述鈣受體活化劑為
Y-Glu-Val-Gly, y -Glu-Cys-Gly 或西那卡塞；(5)所述糖尿病或肥胖癥的預(yù)防或治療劑，其中，所述鈣受體活化劑為
Y-Glu-Cys ；(6)所述糖尿病或肥胖癥的預(yù)防或治療劑，其中，所述鈣受體活化劑為精蛋白；(7)用于治療糖尿病或肥胖癥的食品，其含有0. 000001 %以上的
Y-Glu-Cys-Gly ；(8)用于治療糖尿病或肥胖癥的食品，其含有0. 000001%以上的γ-Glu-Cys ；(9)用于治療糖尿病或肥胖癥的食品，其含有0.000001%以上的精蛋白；(10)鈣受體活化劑的用途，其用于制造糖尿病或肥胖癥的預(yù)防或治療劑；(11)所述用途，其中，所述鈣受體活化劑為選自由Y-Glu-X-Gly (X表示氨 基酸或氨基酸衍生物)、Y-Glu-Val-Y(Y表示氨基酸或氨基酸衍生物)、y -Glu-Ala, y-Glu-Gly> y-Glu-Cys> γ-Glu-Met、y -Glu-Thr> y-Glu-VaU y-Glu-Orn> Asp-Gly> Cys-Gly、Cys-Met> Glu-Cys、Gly-Cys、Leu-Asp、γ-Glu-Met (0)、y-Glu-y-Glu-VaU Y-Glu-Val-NH2, y-Glu-Val-ol, Y -Glu-Ser, y-Glu-Tau, y-Glu-Cys(S-Me) (0),
Y-Glu-Leu、y -Glu-Ile、y -Glu-t-Leu、y -Glu-Cys (S-Me)、西那卡塞(cinacalcet)、以及 西那卡塞類(lèi)似化合物構(gòu)成的組的一種或2種以上；(12)所述用途，其中，所述 X 表示 Cys (SNO)、Cys (S-烯丙基)、Gly、Cys (S-Me)、 Abu、或 Ser,所述 Y 表示 Gly、Val、Glu、Lys> Phe> Ser> Pro、Arg、Asp、Met、Thr> His、Orn> Asn、Cys 或 Gln ；(13)所述用途，其中，所述鈣受體活化劑為Y-Glu-Val-Gly、γ-Glu-Cys-Gly或 西那卡塞；(14)所述用途，其中，所述鈣受體活化劑為Y-Glu-Cys ；(15)所述用途，其中，所述鈣受體活化劑為精蛋白；(16)糖尿病或肥胖癥的預(yù)防或治療方法，包括將鈣受體活化劑給予至需要糖尿病 或肥胖癥的預(yù)防或治療的對(duì)象；(17)所述方法，其中，所述鈣受體活化劑為選自由Y-Glu-X-Gly (X表示氨 基酸或氨基酸衍生物)、Y-Glu-Val-Y(Y表示氨基酸或氨基酸衍生物)、y -Glu-Ala, Y-Glu-Gly^ γ-Glu-Cys、γ-Glu-Met、y -Glu-Thr> y-Glu-VaU γ-Glu-Orn、Asp-Gly、 Cys-Gly、Cys-Met> Glu-Cys、Gly-Cys、Leu-Asp、γ-Glu-Met (0)、y-Glu-y-Glu-VaU Y-GIu-VaI-NH2、y-Glu-Val-ol, Y -Glu-Ser, y-Glu-Tau, y-Glu-Cys(S-Me) (0),
Y-Glu-Leu、y -Glu-Ile, y -Glu-t-Leu, y -Glu-Cys (S-Me)、西那卡塞(cinacalcet)、以及 西那卡塞類(lèi)似化合物構(gòu)成的組的一種或2種以上；(18)所述方法，其中，所述 X 為 Cys (SNO)、Cys (S-烯丙基)、Gly、Cys (S-Me)、Abu、 或 Ser,所述 Y 為 Gly、Val、Glu、Lys> Phe> Ser> Pro、Arg、Asp、Met、Thr> His、Orn> Asn、Cys 或 Gln ；(19)所述方法，其中，所述鈣受體活化劑為Y-Glu-Val-Gly、γ-Glu-Cys-Gly或 西那卡塞；
(20)所述方法，其中，所述鈣受體活化劑為Y-Glu-Cys ；(21)所述方法，其中，所述鈣受體活化劑為精蛋白。



圖1為表示γ -Glu-Cys-Gly, y -Glu-Val-Gly、及西那卡塞引起的促進(jìn)STC-1細(xì) 胞分泌CCK的圖。圖中，Blk、γ EVG、GSH和CCT分別表示空白(對(duì)照)、y-Glu-Val-Gly, 及Y-Glu-Cys-Gly、西那卡塞。濃度表示孔中的最終濃度。圖2、3中也同樣。圖2為表示γ -Glu-Cys-Gly、及西那卡塞引起的促進(jìn)GLUTag細(xì)胞分泌GLP-1的 圖。。圖3為表示γ-Glu-Cys、及精蛋白對(duì)于的促進(jìn)GLUTag細(xì)胞分泌GLP-I的圖。圖 中，Y EC 表示 Y-Glu-Cys0圖4為表示、-Glu-Cys (EC)引起的大鼠腸道分泌GLP-1的變化的圖。給出的值 為平均值和標(biāo)準(zhǔn)誤差(η = 8)。符號(hào)“ + ”表示對(duì)于0分鐘存在統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異，符號(hào)“*”表 示對(duì)于水給藥組存在顯著性差異(Tukey' s test, P < 0. 05)圖5為表示大鼠中的Y-Glu-Cys(EC)引起的血糖上升的抑制作用的圖。給出的 值為平均值和標(biāo)準(zhǔn)誤差(η = 8)。符號(hào)“*”表示對(duì)于葡萄糖溶液給藥組存在顯著性差異 (Tukey' s test，P < 0.05)。
具體實(shí)施例方式以下，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。本發(fā)明的糖尿病或肥胖癥的預(yù)防或治療劑，作為有效成分而含有鈣受體活化劑。 鈣受體活化劑優(yōu)選為具有鈣受體活化作用的肽或低分子化合物。本說(shuō)明書(shū)中所用術(shù)語(yǔ)“鈣受體”是指稱(chēng)作鈣敏感受體(CaSR)且屬于7次穿膜受體 的C類(lèi)受體。本說(shuō)明書(shū)中所用術(shù)語(yǔ)“鈣受體活化劑”是指和上述鈣受體結(jié)合從而使鈣受體 活化、并調(diào)節(jié)表達(dá)該鈣受體的細(xì)胞的功能的物質(zhì)。另外，本說(shuō)明書(shū)中所用術(shù)語(yǔ)“鈣受體活化” 是指在鈣受體上結(jié)合配體，由此使鳥(niǎo)嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白質(zhì)活化從而傳遞信號(hào)。另外，將鈣 受體傳遞該信號(hào)稱(chēng)為“鈣受體活性”。<1>具有鈣受體活化作用的肽或低分子化合物具有鈣受體活化作用的肽或低分子化合物，例如，可以通過(guò)使鈣受體與被檢測(cè)物 質(zhì)相互反應(yīng)從而檢測(cè)鈣受體活性而獲得。對(duì)于由此得到的肽或低分子化合物，優(yōu)選確認(rèn)其 具有促進(jìn)GLP-I或CCK的分泌作用、或?qū)μ悄虿』蚍逝职Y的預(yù)防或治療效果。以下，具體地描述篩選具有鈣受體活化作用的肽或低分子化合物的方法，但本方 法并不限于下述步驟。1)將被檢驗(yàn)物質(zhì)加入用于測(cè)定鈣受體活性的鈣受體活性測(cè)定系統(tǒng)，測(cè)定鈣受體活 性；2)比較添加了被檢驗(yàn)物質(zhì)時(shí)的鈣受體活性和未添加被檢驗(yàn)物質(zhì)時(shí)的鈣受體活 性；3)選擇添加了被檢驗(yàn)物質(zhì)時(shí)顯示出高的鈣受體活性的被檢驗(yàn)物質(zhì)。鈣受體活性的測(cè)定，例如通過(guò)采用表達(dá)鈣受體的細(xì)胞的測(cè)定系統(tǒng)進(jìn)行。上述細(xì)胞可以是內(nèi)源性地表達(dá)鈣受體的細(xì)胞，也可以是引入了外來(lái)鈣受體基因的重組細(xì)胞。上述鈣 受體活性測(cè)定系統(tǒng)沒(méi)有特殊的限制，只要在將對(duì)鈣受體為特異性的細(xì)胞外配體(活化劑) 加入上述表達(dá)鈣受體的細(xì)胞中時(shí)，該測(cè)定系統(tǒng)能夠檢測(cè)出活化劑與鈣受體的結(jié)合(反應(yīng))， 或可以應(yīng)答于活化劑與鈣受體的結(jié)合(反應(yīng))而向細(xì)胞內(nèi)傳輸可以檢出的信號(hào)即可使用。 當(dāng)檢測(cè)到由于與被檢驗(yàn)物質(zhì)的反應(yīng)導(dǎo)致的鈣受體活性的情況下，則證明該被檢驗(yàn)物質(zhì)具有 鈣受體刺激活性，是具有糖尿病或肥胖癥的預(yù)防或治療劑的物質(zhì)。
另一方面，鈣受體活化劑所具有的糖尿病或肥胖癥的預(yù)防或治療效果，例如，可以 通過(guò)實(shí)施例記載的研究GLP-I或CCK的分泌促進(jìn)作用的試驗(yàn)等進(jìn)行確認(rèn)。另外，糖尿病的 預(yù)防或治療效果，也可以通過(guò)實(shí)施例記載的研究在葡萄糖負(fù)荷下抑制血糖上升的效果的試 驗(yàn)等而進(jìn)行確認(rèn)。另外，用作被檢驗(yàn)物質(zhì)的肽及低分子化合物沒(méi)有特殊的限制，但作為肽優(yōu) 選由2 10個(gè)氨基酸殘基所形成的肽或其衍生物，更優(yōu)選為由2或3個(gè)氨基酸殘基所形成 的肽或其衍生物。另外，肽的N末端側(cè)的氨基酸殘基，優(yōu)選為Y-谷氨酸。作為低分子化合 物優(yōu)選西那卡塞((R)-N-(3-(3-(三氟甲基)苯基)丙基)-1-(1_萘基)乙胺及其類(lèi)似化 合物。西那卡塞的類(lèi)似化合物稍后進(jìn)行描述。上述鈣受體，其來(lái)源沒(méi)有特殊的限制，其實(shí)例不僅包括上述人的鈣受體，還包括來(lái) 源于小鼠、大鼠、狗等動(dòng)物的鈣受體。具體地，上述鈣受體的優(yōu)選實(shí)例可包括注冊(cè)為GenBank Accession No匪000388的由人的鈣受體基因所編碼的人的鈣受體。需要說(shuō)明的是，鈣受 體不限于由上述序列的基因所編碼的蛋白質(zhì)，只要基因編碼具有鈣受體功能的蛋白質(zhì)，則 可以是由與上述序列具有60%以上、優(yōu)選為80%以上、更優(yōu)選為90%以上的相同性的基因 所編碼的蛋白質(zhì)。GPRC6A受體或5. 24受體也已知作為鈣受體的亞型，且可以用于本發(fā)明。 需要說(shuō)明的是，鈣受體功能可以通過(guò)在細(xì)胞中表達(dá)上述基因，并測(cè)定鈣添加時(shí)的電流變化 或細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的變化來(lái)進(jìn)行研究。如上所述，鈣受體活性可以利用表達(dá)鈣受體或其斷片的活細(xì)胞、表達(dá)鈣受體或其 斷片的細(xì)胞膜、含有鈣受體或其斷片的蛋白質(zhì)的體外系統(tǒng)等進(jìn)行確認(rèn)。以下說(shuō)明使用活細(xì)胞的一個(gè)例子。但鈣受體活性的確認(rèn)并不限于該例。鈣受體表達(dá)在諸如非洲爪蟾卵母細(xì)胞、倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞或人胎兒腎臟細(xì)胞等培養(yǎng)細(xì) 胞中。鈣受體可以通過(guò)在攜帶外來(lái)基因的質(zhì)粒中克隆鈣受體基因，并將該質(zhì)?；蚴褂迷撡|(zhì) 粒為模板獲得的cRNA引入來(lái)表達(dá)。為了檢測(cè)反應(yīng)，可以使用電生理學(xué)方法或使用細(xì)胞內(nèi)鈣 上升的熒光指示試劑。鈣受體的表達(dá)，首先基于對(duì)鈣或特異性活化劑的響應(yīng)而確認(rèn)。使用在5mM左右濃 度的鈣下顯示細(xì)胞內(nèi)電流的卵母細(xì)胞、或使用在5mM左右濃度的鈣下顯示熒光指示試劑的 熒光的培養(yǎng)細(xì)胞。改變鈣的濃度來(lái)測(cè)定濃度依賴(lài)性。接著，將肽等被檢驗(yàn)物質(zhì)的濃度制備 為ΙμΜ ImM左右，通過(guò)添加入卵母細(xì)胞或培養(yǎng)細(xì)胞，從而測(cè)定上述肽等被檢驗(yàn)物質(zhì)的鈣 受體活性。作為本發(fā)明中所使用的具有鈣受體活性的肽，例如可以舉出γ-Glu-X-Gly (X表 示氨基酸或氨基酸衍生物)、Y -Glu-Val-Y (Y表示氨基酸或氨基酸衍生物)、Y -Glu-Ala, y-Glu-Gly> y-Glu-Cys> γ-Glu-Met、y-Glu-Thr> y-Glu-VaU γ-Glu_0rn、Asp-Gly、 Cys-Gly、Cys-Met> Glu-Cys、Gly-Cys、Leu-Asp、γ-Glu-Met (0)、y-Glu-y-Glu-VaU Y-GIu-VaI-NH2、y-Glu-Val-ol, Y -Glu-Ser, y-Glu-Tau, y-Glu-Cys(S-Me) (0),
在上述化合物中，優(yōu)選化合物是上述X表示Cys、Cys (SNO) Xys (S-烯丙基)、Gly、 Cys (S-Me)、Abu 或 Ser,上述 Y 表示 Gly、Val、Glu、Lys> Phe> Ser> Pro、Arg、Asp、Met、Thr> His、Orn、Asn、Cys 或 Gln 的化合物。需要說(shuō)明的是，在本說(shuō)明書(shū)中，除非特殊說(shuō)明，否則構(gòu)成各肽的氨基酸均為L(zhǎng)-氨 基酸。此處，氨基酸的例子包括Gly、Ala、Val、Leu、lie、Ser, Thr, Cys、Met、Asn、Gin、Pro 和Hyp等中性氨基酸，Asp、Glu等酸性氨基酸，Lys、Arg和His等堿性氨基酸，Phe、Tyr、Trp 等芳香族氨基酸，高絲氨酸，瓜氨酸，鳥(niǎo)氨酸，α -氨基丁酸，正纈氨酸、正亮氨酸以及?；撬岽?。本說(shuō)明書(shū)中氨基酸殘基的縮寫(xiě)表示以下的氨基酸。(I)Gly:甘氨酸(2) Ala:丙氨酸(3) Val:纈氨酸(4) Leu:亮氨酸(5) lie:異亮氨酸(6) Met:蛋氨酸(7) Phe:苯丙氨酸(8) Tyr:酪氨酸(9) Trp:色氨酸(IO)His:組氨酸(Il)Lys:賴(lài)氨酸(12) Arg:精氨酸(13) Ser:絲氨酸(14) Thr:蘇氨酸(15) Asp 天門(mén)冬氨酸(I6)Glu:谷氨酸(17) Asn:天冬酰胺(18) Gln:谷氨酰胺(19) Cys:半胱氨酸(20) Pro:脯氨酸(21) Orn:鳥(niǎo)氨酸(22) Sar:肌氨酸(烈)Cit:瓜氨酸(24) N-Val 正纈氨酸(25) N-Leu 正亮氨酸(26) Abu α -氨基丁酸(27) Tau:?；撬?28) Hyp:羥脯氨酸
(29)t_Leu 叔亮氨酸另外，氨基酸衍生物是指上述氨基酸的各種衍生物，例如可以包括特殊氨基酸或 非天然氨基酸、氨基醇、以及取代氨基酸，所述取代氨基酸為其中末端羰基或氨基、半胱氨 酸的巰基等氨基酸側(cè)的鏈由各種取代基所取代得到的物質(zhì)。作為取代基，可以舉出烷基、 酰基、羥基、氨基、烷氨基、硝基、砜基和各種保護(hù)基，例如包括Arg(NO2) :N-Y-硝基精氨酸、 Cys(SNO) :S-硝基半胱氨酸、Cys(S-Me) =S-甲基半胱氨酸、Cys (S-烯丙基)S_烯丙基半 胱氨酸、Val-NH2 纈氨酰胺、Val-ol 纈氨醇(2-氨基-3-甲基丁醇)等。需要說(shuō)明的是，上述Y -Glu-Cys (SNO) -Gly為具有下述結(jié)構(gòu)式的物質(zhì)，上述
Y-Glu-Met (0)及 y -GlU-Cys (S-Me) (0)式中的“ (0) ”表示亞砜基結(jié)構(gòu)。Y -Glu 中的“ γ，，
表示通過(guò)谷氨酸的Y位羧基與其它氨基酸結(jié)合。
權(quán)利要求
糖尿病或肥胖癥的預(yù)防或治療劑，其含有鈣受體活化劑。
2.如權(quán)利要求1所述的糖尿病或肥胖癥的預(yù)防或治療劑，其中，所述鈣受體活化劑為 選自由Y -Glu-X-Gly (X表示氨基酸或氨基酸衍生物)、Y -Glu-Val-Y (Y表示氨基酸或氨基 酸衍生物)、Y -Glu-Ala, y-Glu-Gly, y-Glu-Cys, y-Glu-Met, y-Glu-Thr, y-Glu-Val, y-Glu-0rn> Asp-Gly、Cys-Gly、Cys-Met、Glu-Cys、Gly-Cys、Leu-Asp、y -Glu-Met (0)、 y-Glu-y-Glu-Val, y-Glu-Val-NH2, y-Glu-Val-ol, y-Glu-Ser, y-Glu-Tau, y -Glu-Cys (S-Me) (0)、y-Glu-Leu, y-Glu-Ile, y-Glu-t-Leu, y-Glu-Cys (S_Me)、西那 卡塞以及西那卡塞類(lèi)似化合物構(gòu)成的組的一種或2種以上。
3.如權(quán)利要求2所述的糖尿病或肥胖癥的預(yù)防或治療劑，其中，所述X表示Cys、 Cys (SNO)、Cys (S_ 烯丙基)、Gly、Cys (S-Me)、Abu 或 Ser,所述 Y 表示 Gly、Val、Glu、Lys、 Phe、Ser、Pro、Arg、Asp、Met、Thr、His、Orn、Asn、Cys 或 Gin。
4.如權(quán)利要求2或3所述的糖尿病或肥胖癥的預(yù)防或治療劑，其中，所述鈣受體活化劑 為 y-Glu-Val-Gly、Y-Glu-Cys-Gly 或西那卡塞。
5.如權(quán)利要求2所述的糖尿病或肥胖癥的預(yù)防或治療劑，其中，所述鈣受體活化劑為 Y-Glu-Cys0
6.如權(quán)利要求1所述的糖尿病或肥胖癥的預(yù)防或治療劑，其中，所述鈣受體活化劑為 精蛋白。
7.用于糖尿病或肥胖癥的預(yù)防或治療的食品，其以0.000001%以上的量含有 Y-Glu-Cys_Gly0
8.用于糖尿病或肥胖癥的預(yù)防或治療的食品，其以0.000001%以上的量含有 Y-Glu-Cys0
9.用于治療糖尿病或肥胖癥的預(yù)防或治療的食品，其以0.000001%以上的量含有精蛋白。
全文摘要
公開(kāi)了安全的糖尿病或肥胖癥的預(yù)防或治療劑。該糖尿病或肥胖癥的預(yù)防或治療劑，作為有效成為含有諸如γ-Glu-X-Gly[其中，X表示氨基酸或氨基酸衍生物]、γ-Glu-Val-Y[其中，Y表示氨基酸或基酸衍生物]、γ-Glu-Ala、γ-Glu-Gly、γ-Glu-Cys、γ-Glu-Met、γ-Glu-Thr、γ-Glu-Val、γ-Glu-Orn、Asp-Gly、Cys-Gly、Cys-Met、Glu-Cys、Gly-Cys、Leu-Asp、γ-Glu-Met(O)、γ-Glu-γ-Glu-Val、γ-Glu-Val-NH2、γ-Glu-Val-ol、γ-Glu-Ser、γ-Glu-Tau、γ-Glu-Cys(S-Me)(O)、γ-Glu-Leu、γ-Glu-Ile、γ-Glu-t-Leu、γ-Glu-Cys(S-Me)、西那卡塞、西那卡塞類(lèi)似化合物和精蛋白的鈣受體活化劑。
文檔編號(hào)A61P43/00GK101959530SQ20098010640
公開(kāi)日2011年1月26日 申請(qǐng)日期2009年2月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月25日
發(fā)明者原博, 比良徹, 江藤讓 申請(qǐng)人:味之素株式會(huì)社;國(guó)立大學(xué)法人北海道大學(xué)