一種高效降糖化合物及其制法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種高效降糖化合物及其制法和應(yīng)用。本發(fā)明的化合物，結(jié)構(gòu)如式I所示，式中R1、R2、R3和R4的定義如說明書和權(quán)利要求書中所述。本發(fā)明還公開式I化合物的制備方法。本發(fā)明的式I化合物，對SGLT具有抑制活性，可有效用于預(yù)防或治療與高血糖癥有關(guān)的疾病。
【專利說明】一種高效降糖化合物及其制法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，具體涉及一種高效降糖化合物及其制法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]糖尿病(diabetes)是由遺傳因素、免疫功能紊亂、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各種致病因子作用于機(jī)體導(dǎo)致胰島功能減退、胰島素抵抗等而引發(fā)的糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水和電解質(zhì)等一系列代謝紊亂綜合征，臨床上以高血糖為主要特點，典型病例可出現(xiàn)多尿、多飲、多食、消瘦等表現(xiàn)，即“三多一少”癥狀，糖尿病(血糖)一旦控制不好會引發(fā)并發(fā)癥，導(dǎo)致腎、眼、足等部位的衰竭病變，且無法治愈。
[0003]現(xiàn)今，使用雙胍、磺酰脲及降低胰島素抗性的藥物作為抗糖尿病藥物。但是，雙胍和磺酰脲偶爾各自起不良影響如乳酸中毒和低血糖。在使用降低胰島素抗性的藥物的情況下，偶爾可觀察到不良影響如水腫，也要關(guān)心進(jìn)行性發(fā)胖。因此，為了解決這些問題，希望發(fā)展一種具有新的機(jī)理的抗糖尿病藥物。
[0004]近年來，新型抗糖尿病藥物發(fā)展迅猛，它通過防止腎對過量葡萄糖的再吸收促進(jìn)了尿液中葡萄糖的排出，使血液中的葡萄糖水平降低(J.Clin.1nvest.，Vol.79，p.1510 一1515( 1987))。另外，據(jù)報道SGLT2(Na+/葡萄糖共運載體2)存在于腎的近側(cè)細(xì)管的S I部分，并主要通過腎小球的濾過參與葡萄糖的再吸收(J.Clin.1nvest.,Vol.93，p.397 一 404(1994))。因此，抑制人SGLT2 的活性可防止對濾過的葡萄糖的再吸收，繼而促進(jìn)對過剩的葡萄糖通過尿液排出，從而使血液中葡萄糖的水平正常。因此，希望能有效地抑制人SGLT2的活性并具有新的作用機(jī)理的抗糖尿病藥物迅速發(fā)展。而且，由于這類藥物能促進(jìn)過剩的葡萄糖通過尿液排出，從而減少了人葡萄糖的累積，也可期待它們對肥胖具有預(yù)防作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的在于提供一種高效降糖的化合物及其制法和應(yīng)用。
[0006]本發(fā)明的第一方面，提供一種式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其晶型、水合
物、溶劑合物或共晶化合物:
[0007]
【權(quán)利要求】
1.一種式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其晶型、水合物、溶劑合物或共晶化合物:
2.如權(quán)利要求1所述的式I化合物，其特征在于，式中， R1選自羥基、氰基、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基； R2選自羥基、氟、氯、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧基； R3和R4獨立地選自氫、氟、氯、溴、碘、羥基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6烯基氧基、C2-C6炔基、C2-C6炔基氧基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷氧基。
3.如權(quán)利要求2所述的式I化合物，其特征在于，式中， R1選自羥基、氰基、氟、氯、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4烷氧基、氨基； R2選自羥基、氟、氯、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；R3和R4獨立地選自氫、氟、氯、溴、碘、羥基、氰基、硝基、氨基、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷氧基。
4.如權(quán)利要求1所述的式I化合物，其特征在于:所述式I化合物為:
5.一種式I化合物的制備方法，其特征在于，所述方法包括步驟: (a)在惰性氣氛下，在有機(jī)溶劑中，式II化合物與式III化合物在路易斯酸作用下反應(yīng)，得到式IV化合物；
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，各步驟所述的惰性氣氛獨立地選自由氮氣、氬氣或氦氣形成的氣氛；和/或 各步驟所述的有機(jī)溶劑獨立地選自:苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、乙醚、四氫呋喃、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中的一種或兩種以上的混合物。
7.—種藥物組合物，其特征在于，它含有作為活性成分的如權(quán)利要求1所述的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物的用途，其特征在于，所述組合物用于制備抑制SGLT的藥物。
9.如權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于，所述藥物用于預(yù)防或治療與高血糖癥有關(guān)的疾病，所述與高血糖癥有關(guān)的疾病選自糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、高胰島素血癥、葡萄糖代謝障礙、高脂血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、脂肪代謝障礙、動脈硬化癥、高血壓、充血性心力衰竭、水腫、高尿酸血癥和痛風(fēng)。
10.如權(quán)利要求1所述的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于預(yù)防或治療與高血糖癥有關(guān)的疾病的藥物組合物中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61P7/10GK103570671SQ201210365264
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2012年9月26日 優(yōu)先權(quán)日:2012年9月26日
【發(fā)明者】李新涓子, 李健之, 汪迅, 馬西來, 李勇剛, 呂興紅 申請人:上海天慈生物谷生物工程有限公司