香豆素衍生物在防治腦部重大疾病中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)一類香豆素化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防或治療腦疾病的藥物中的應(yīng)用，尤其是預(yù)防或治療神經(jīng)元損傷、神經(jīng)炎癥相關(guān)疾病，特別是預(yù)防或治療帕金森氏癥、癡呆、腦缺血、抑郁、腦卒中。
【專利說(shuō)明】香豆素衍生物在防治腦部重大疾病中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及香豆素類衍生物，以及該類化合物的一種新的醫(yī)藥用途，尤其在預(yù)防和治療腦卒中、癡呆、帕金森氏癥、抑郁等腦部神經(jīng)、精神疾病中的應(yīng)用；屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]隨著現(xiàn)代社會(huì)的飛速發(fā)展，生活、工作節(jié)奏的加快，加之社會(huì)人口的日趨老齡化，腦部重大疾病包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病和精神障礙疾病(尤其是腦卒中、癡呆、帕金森、抑郁等)已經(jīng)嚴(yán)重危害到人類的健康，不僅降低患者的生活質(zhì)量，而且給患者家庭帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，亦將成為嚴(yán)重的社會(huì)問(wèn)題。
[0003]現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為神經(jīng)元的異常損傷、丟失是腦卒中、癡呆、帕金森、抑郁等腦部重大疾病的共同病理特征，通過(guò)減少神經(jīng)元的丟失數(shù)量或延緩神經(jīng)功能衰減的速度，以及促進(jìn)神經(jīng)元的再生恢復(fù)神經(jīng)功能是防治腦部疾病的重要策略。目前臨床應(yīng)用的神經(jīng)保護(hù)劑有鈣通道阻滯劑，如尼莫地平已廣泛應(yīng)用于缺血性腦血管病的治療；NMDA受體拮抗劑，如美金剛批準(zhǔn)應(yīng)用于阿爾茨海默病的治療；神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，如重組NGF、BDNF等；改善腦能量代謝藥物如吡拉西坦、二氫麥角堿等；自由基清除劑如生育酚、依達(dá)拉奉等以及神經(jīng)節(jié)苷脂類藥物。此外，其它一些抗神經(jīng)、精神系統(tǒng)疾病藥物也可通過(guò)不同機(jī)制對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生保護(hù)作用。雖然臨床上使用的藥物種類繁多，但由于存在或療效不夠好，或有較嚴(yán)重的副作用問(wèn)題而限制了應(yīng)用。因此開(kāi)發(fā)有效治療腦部重大疾病的藥物具有良好的社會(huì)效應(yīng)和經(jīng)濟(jì)效益。
[0004]目前越來(lái)越多的證據(jù)表明，神經(jīng)炎癥、小膠質(zhì)細(xì)胞的激活與神經(jīng)、精神系統(tǒng)疾病密切相關(guān)。盡管還不清楚神經(jīng)炎癥過(guò)程的實(shí)質(zhì)及其影響疾病進(jìn)程的機(jī)制，但現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)許多急、慢性神經(jīng)變性、精神障礙疾病均與神經(jīng)炎癥`的參與密切相關(guān)。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要吞噬細(xì)胞，是神經(jīng)炎癥的主要參與者。在健康的腦中，靜息狀態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮正常吞噬功能；當(dāng)小膠質(zhì)細(xì)胞被中度激活時(shí)，它能清除過(guò)多的神經(jīng)毒素、死亡細(xì)胞及細(xì)胞碎片，維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)；當(dāng)小膠質(zhì)細(xì)胞被持續(xù)激活時(shí)，它可與MCP-1等化學(xué)因子結(jié)合，繼而與神經(jīng)元結(jié)合，在炎癥、創(chuàng)傷、缺血及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的變性疾病、精神障礙性疾病中發(fā)揮作用。隨著人們對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要地位的認(rèn)識(shí)，以小膠質(zhì)細(xì)胞為靶標(biāo)，通過(guò)調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞來(lái)減輕神經(jīng)元的損傷已成為新藥研發(fā)方向之一。
[0005]香豆素是廣泛存在于自然界中的一種內(nèi)酯類化合物，在蕓香科和傘形科植物中存在最多，其次是豆科、蘭科、木樨科、茄科和菊科植物，少數(shù)來(lái)自微生物。香豆素及其衍生物具有明顯的生物活性，對(duì)人體具有抗氧化、降血糖、抗骨質(zhì)疏松、抗高血壓、抗凝血、抗菌、抗癌等多種藥理作用；最近研究發(fā)現(xiàn)，香豆素及其衍生物還具有神經(jīng)保護(hù)、抗高尿酸血癥、保肝等生物活性。其中抗凝血作用的研究最為成熟，在治療血拴方面，臨床用藥有芐丙酮香豆素(華法令)、醋硝香豆素、新抗凝(SintiOm)和雙香豆素。本發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，一些哌嗪香豆素能夠抑制趨化素樣因子I (CKLFl)與其受體CCR4的相互作用。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明涉及一些香豆素衍生物，該衍生物是采用多種神經(jīng)細(xì)胞損傷模型，篩選出的具有神經(jīng)保護(hù)作用的化合物。本發(fā)明還涉及使用該化合物防治重大腦疾病，特別是與神經(jīng)元損傷、神經(jīng)炎癥相關(guān)疾病例如帕金森氏癥、癡呆、腦缺血、抑郁等。具體而言:
[0007]香豆素衍生物選自如下組群的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防或治療腦疾病的藥物中的應(yīng)用
【權(quán)利要求】
1.選自如下組群的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防或治療腦疾病的藥物中的應(yīng)用
2.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于，所述的腦疾病選自神經(jīng)元損傷、神經(jīng)炎癥相關(guān)疾病。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的應(yīng)用，其特征在于，所述的神經(jīng)元損傷、神經(jīng)炎癥相關(guān)疾病選自帕金森氏癥、癡呆、腦缺血、抑郁、腦卒中。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其特征在于，所述的其藥學(xué)上可接受的鹽選自化合物和無(wú)機(jī)酸、有機(jī)酸成的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的應(yīng)用，其特征在于，所述的無(wú)機(jī)酸選自硫酸、磷酸、鹽酸、氫溴酸、硝酸、亞硫酸、戊酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水楊酸、苯甲酸；所述的有機(jī)酸選自甲酸、乙酸、丙二酸、乳酸、肉桂酸、琥珀酸、草酸、檸檬酸、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、扁桃酸、酒石酸、磺酸。`
【文檔編號(hào)】A61P25/28GK103446154SQ201210172910
【公開(kāi)日】2013年12月18日 申請(qǐng)日期:2012年5月29日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月29日
【發(fā)明者】劉剛, 陳乃宏, 孫明娜, 胡金風(fēng), 宋修云 申請(qǐng)人:中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所