專利名稱：一種治療免疫性血小板減少性紫癜的中藥復(fù)方的制作方法
一種治療免疫性血小板減少性紫癜的中藥復(fù)方技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬中醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種治療免疫性血小板減少性紫癜的中藥復(fù)方。
技術(shù)背景
免疫性血小板減少性紫癜(IdiopathicThrombocytopenic Purpura, ITP)是臨床常見的出血性疾病，以外周血血小板減少，骨髓巨核細胞增多伴成熟障礙為特征，為自身免疫性出血綜合征。本病的最大危害是造成凝血功能障礙，輕者皮膚粘膜反復(fù)出血，久治不愈導(dǎo)致貧血，嚴(yán)重的出現(xiàn)月經(jīng)過多，甚至合并顱內(nèi)出血，一旦發(fā)生危及生命。
隨著診斷率的提高近年我國新發(fā)現(xiàn)患者呈增加趨勢。據(jù)統(tǒng)計該病發(fā)病率，歐美為 6 11/10萬人口，日本為16. 7/10萬人口，慢性ITP患者主要見于成年人20 50歲之間， 男女性別比例為I : 3。近一、二十年來現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對ITP的診治方法無根本性變化，治療ITP 主要使用糖皮質(zhì)激素和脾切除術(shù)，雖然可使部分患者獲得臨床緩解，但復(fù)發(fā)率較高，常因血小板數(shù)量不能維持在安全范圍，需要進一步采用免疫抑制劑、雄激素、生物修飾劑等治療措施來維持血小板數(shù)量在正常范圍，以降低死亡率?？砷L期使用上述藥物能帶來與治療相關(guān)的一系列問題，如療效不明顯、復(fù)發(fā)率高、臟器損害、生化指標(biāo)異常以及醫(yī)藥費上揚等。
因此尋找更為理想有效、副反應(yīng)少的藥物成為當(dāng)今的研究重點。與西藥相比中醫(yī)藥在治療這一領(lǐng)域內(nèi)已顯示了廣闊的前景。中醫(yī)藥在治療免疫性血小板減少性紫癜方面具有明顯的優(yōu)勢，雖然提升血小板數(shù)量的速度相對于激素來說較為緩慢，但遠期療效較好，且可以反復(fù)使用，無明顯不良反應(yīng)。
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)將陰虛發(fā)斑分為血小板減少性紫癜(包括原發(fā)性和繼發(fā)性)和過敏性紫癜二類。從臨床特點來看，過敏性紫癜多見于“血熱妄行”的出血證、多屬陽斑范圍，臨床上治以清熱涼血、活血解毒為主。血小板減少性紫癜多為肝腎陰虛、脾肺氣弱所致，或腎陽虛隔陽于外，或腎陰虛，水虧火熾、血液受劫，或脾虛不能攝血，或肝虛不能藏血使然，總之以正虛為主。肝腎陰虛、脾肺氣弱、陰虛熱熾，血失寧靜的“虛斑”，故用滋補肝腎之陰，益脾肺之氣，稍佐涼血止血之品，肝腎陰復(fù)則虛陽內(nèi)涵，脾肺氣充則氣陰兩復(fù)，血絡(luò)寧靜，諸證自安。
本發(fā)明以中醫(yī)學(xué)對ITP綜合觀察的證候為基礎(chǔ)，以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對ITP的認識為切入點，從陰虛內(nèi)熱立論，認為肝腎不足，陰虛熱熾是ITP發(fā)生與發(fā)展過程中的主要病機，提出滋陰清熱，益氣養(yǎng)血為治療ITP的基本原則，具有堅實的臨床理論與實踐基礎(chǔ)。
本發(fā)明課題組的中醫(yī)藥研究人員經(jīng)過近40年臨床研究，采用辨證和辨病相結(jié)合的方法，治療上千例的ITP患，收到顯著的療效。結(jié)合ITP患者的臨床表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)ITP臨床病癥多與陰虛內(nèi)熱有關(guān)，并對ITP病機提出獨特的見解，在前期的臨床研究發(fā)現(xiàn)滋陰清熱法治療ITP上具有獨到的療效，取得了令人滿意的效果以及較好的經(jīng)濟效益和社會效益。
經(jīng)過查新檢索，雖有直接或間接治療血虛(貧血)的若干品種上市，但專門用于 ITP的中成藥很少，目前臨床主要用于ITP治療的主要其中《中華人民共和國藥典》2000版一部的“血康口服液”(該產(chǎn)品為中藥提取物)，“維血寧沖劑”、“血美安膠囊”。這些品種在雖對本病的防治起到一定的作用，但都存在針對性不強這一不利因素。綜合近年文獻，ITP 病因可概括為外感和內(nèi)傷；病機可概括為(I)邪毒內(nèi)擾，(2)氣不攝血，(3)陰虛火旺，(4) 瘀血阻絡(luò)。上述各品種均未完全反應(yīng)這一病機特點。
中醫(yī)雖無原發(fā)性血小板減少性紫癜這一病名，但從ITP的臨床以各種出血及皮下瘀斑瘀點等表現(xiàn)特點上看，認為其屬于中醫(yī)的“血證”范疇。從慢性ITP臨床表現(xiàn)上看，常見紫斑時隱時現(xiàn)、纏綿不愈及疲乏無力、胃納不佳等脾氣不足表現(xiàn)。為此，提出了陰虛內(nèi)熱為 ITP發(fā)病的根本，認識到肝腎陰虛、脾肺氣弱、陰虛熱熾，血失寧靜是本病的主要致病因素。 故確立“滋陰清熱”治法。應(yīng)用本發(fā)明中藥方治療ITP患者的前期臨床研究中，按照第二屆全國血液學(xué)學(xué)術(shù)會議制定療效評定標(biāo)準(zhǔn)顯效、有效、進步、無效。對100例ITP患者進行了較為詳細地療效觀察，結(jié)果顯示，顯效率65%，有效率91. 67%。經(jīng)長期臨床觀察，發(fā)現(xiàn)該方可明顯緩解癥狀，且復(fù)發(fā)率低，長期服用對人體未見不良反應(yīng)。
經(jīng)數(shù)十年的臨床觀察及藥效學(xué)研究，顯示本發(fā)明中藥方治療ITP患者收到較為滿意的療效。豈今為止，尚未見專門治療該病的中成藥上市，該藥的研制成功將填補這項空白，且中藥治療ITP療效確切，安全、副作用少，市場前景極其廣闊，一旦投放市場，必將取得良好的經(jīng)濟效益和社會效益。綜合國內(nèi)外的統(tǒng)計數(shù)字，按萬分之一人口計算，全國將有十幾萬患者，以一療程需花費1000元藥費計算，年使用量I億元以上，市場潛力巨大。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種治療免疫性血小板減少性紫癜的中藥復(fù)方，該中藥治療 ITP療效確切，安全、副作用少，市場前景極其廣闊。
本發(fā)明提供了一種治療免疫性血小板減少性紫癜的中藥復(fù)方，該藥物組成如下 太子參5-40g，大黃l_30g，川芎l-35g，蟬蛻l_37g，槐花l_45g，生地黃2_50g，白芍3_45g， 白茅根l-30g,阿膠5-50g,當(dāng)歸l-36g，防風(fēng)l-33g，甘草2_35g。
本發(fā)明提供的治療免疫性血小板減少性紫癜的中藥復(fù)方，該藥物組成優(yōu)選如下 該藥物組成如下太子參10_30g，大黃5-20g，川芎5-20g，蟬蛻6_19g，槐花8_20g，生地黃 10-30g,白芍 13-27g，白茅根 10-25g,阿膠 15_30g，當(dāng)歸 5_20g，防風(fēng) 5_15g，甘草 10_25g。
本發(fā)明提供的治療免疫性血小板減少性紫癜的中藥復(fù)方，該藥物組成優(yōu)選如下 該藥物組成如下太子參20g，大黃IOg,川芎IOg,蟬蛻IOg,槐花15g，生地黃20g，白芍20g， 白茅根15g,阿膠25g,當(dāng)歸IOg,防風(fēng)10g，甘草15g。
本發(fā)明提供的治療免疫性血小板減少性紫癜的中藥復(fù)方，所述大黃為酒制炮制品。
本發(fā)明提供的治療免疫性血小板減少性紫癜的中藥復(fù)方的功效疏風(fēng)解毒，涼血止血。
本發(fā)明提供的治療免疫性血小板減少性紫癜的中藥復(fù)方的主治邪毒內(nèi)擾，瘀血內(nèi)結(jié)所致紫癜。皮下瘀點瘀斑，或鼻紐、便血、尿血等,舌質(zhì)黯或有瘀點，脈細潘。
本發(fā)明提供的治療免疫性血小板減少性紫癜的中藥復(fù)方的方解防風(fēng)、蟬蛻疏風(fēng)解毒，共為君藥。大黃瀉熱祛瘀，生地、白茅根滋陰清熱，涼血止血，共為臣藥。川芎、當(dāng)歸、 白芍養(yǎng)血行血，阿膠、仙鶴草養(yǎng)血止血，太子參、甘草和中補虛，共為佐藥。甘草調(diào)和諸藥，兼為使藥。諸藥合用，共奏疏風(fēng)解毒，涼血止血之功，邪毒散，瘀血消，紫癜自愈。
免疫性血小板減少性紫癜(ITP)是臨床上常見的出血性、自身免疫性疾病，以外周血小板減少，骨髓巨核細胞增生伴成熟障礙為特征。隨著ITP發(fā)病率的逐年升高，有關(guān) ITP的臨床與基礎(chǔ)研究在一定程度上可以證實ITP的發(fā)生與骨髓巨核細胞的改變密切相關(guān)，而骨髓巨核細胞的增殖、分化、成熟直到血小板的產(chǎn)生過程由復(fù)雜的細胞因子網(wǎng)絡(luò)調(diào)控。調(diào)節(jié)巨核細胞生成的細胞因子IL-3、IL-6、IL-ll、TGF-0 1、TP0在ITP發(fā)病中的作用， 為臨床合理應(yīng)用提供實驗依據(jù)。
IL-3是重要的造血調(diào)節(jié)因子，是免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)造血系統(tǒng)的主要成分，對造血細胞尤其是巨核細胞具有重要的調(diào)控作用。IL-3升高血小板的機制是通過作用于早期造血祖細胞，促進其增殖，并與kit-ligand和晚期分化因子(如紅細胞生成素、粒細胞集落刺激因子、巨噬細胞集落刺激因子等)一起促進造血祖細胞的分化，從而最終促進血小板的生成。
IL-6是促進巨核系造血和生成血小板的一個關(guān)鍵因子，有促進巨核前體細胞集落形成的作用，可刺激巨核細胞DNA蛋白的合成，并有促進巨核細胞增殖成熟和血小板釋放的作用。IL-6升高，激活免疫系統(tǒng)，刺激B細胞的分化，使血小板相關(guān)抗體的產(chǎn)生增多，導(dǎo)致血小板的破壞增多，而血清中的抗血小板抗體在破壞血小板的同時,該抗體可刺激骨髓巨核細胞代償性增生，以增加循環(huán)中的血小板數(shù)量。臨床對ITP患者血清IL-6水平進行檢測，發(fā)現(xiàn)較正常明顯升高，治療緩解后下降，復(fù)發(fā)時再度升高，表明IL-6高則ITP的病情重。 這一結(jié)果也證實血清IL-6的確與ITP發(fā)生有切實關(guān)系，故檢測血清IL-6可為研究ITP病因與發(fā)病機理提供理論依據(jù)，同時，有助于臨床觀察病情、判斷療效、估測預(yù)后。
IL-Il是一種由造血微環(huán)境骨髓基質(zhì)細胞分泌的具有多種功能的細胞因子，也是重要的造血調(diào)節(jié)因子，近年來作為促進血小板生成的因子倍受重視，它可結(jié)合在細胞外基質(zhì)和基質(zhì)細胞的膜蛋白上，從而發(fā)揮高效的造血調(diào)控作用。國外報道認為IL-Il水平和血小板呈負反饋調(diào)節(jié)機制，并且IL-Il除基于外周血小板數(shù)的調(diào)節(jié)外，也被不同的炎癥介質(zhì)調(diào)節(jié)。
通過實驗選用與ITP發(fā)病機制密切相關(guān)的技術(shù)指標(biāo)，部分揭示了 ITP發(fā)生機制。結(jié)果表明造血因子IL-3、IL-6、IL-IUTGF-TPO與ITP發(fā)病密切相關(guān)。此項研究發(fā)現(xiàn)，紫癜方可能是通過調(diào)整造血因子IL-3、IL-6、IL-ll、TGF-0 I、TPO的失調(diào)狀態(tài)，提升血小板數(shù)量及改善血小板功能、促進骨髓巨核細胞成熟等環(huán)節(jié)而取效。這一重要發(fā)現(xiàn)對發(fā)展ITP中醫(yī)藥治療新理論及指導(dǎo)臨床具有學(xué)術(shù)和實用價值，對發(fā)揮中醫(yī)藥治療現(xiàn)代難治病理論具有重要意義。
TGF- ^ !是抑制血小板生成的造血因子。
TPO是調(diào)節(jié)巨核細胞增殖、分化、成熟進而形成血小板的主要正性因子，也是一個早期造血促進因子，可以促進巨核細胞的成熟及血小板的生成。能特異性的刺激巨核系祖細胞增殖分化，促進巨核細胞成熟并產(chǎn)生血小板。本發(fā)明研究結(jié)果顯示，模型組骨髓細胞 TPO水平明顯增高，經(jīng)過給藥治療后呈現(xiàn)不同程度的下降。作為巨核細胞生長的正性作用因子，推測可能是由于ITP時骨髓巨核細胞尤其是原始巨核、幼稚巨核增多而發(fā)揮了負調(diào)控作用，當(dāng)外周血小板破壞增多而導(dǎo)致血小板數(shù)量下降時，骨髓巨核細胞數(shù)量代償性增多，使 TPO釋放到血液中，導(dǎo)致骨髓細胞TPO的濃度明顯增高。此與國內(nèi)外文獻報道相一致。
中藥成分多樣性的整體效應(yīng)與細胞因子分泌的多樣性關(guān)系，從免疫藥理角度看， 中藥本身所包括的多種成分可能是它們根據(jù)體內(nèi)功能狀態(tài)不同而呈調(diào)節(jié)性影響的物質(zhì)基礎(chǔ)，并賴此總是趨勢向于從病理狀態(tài)恢復(fù)到生理平衡之內(nèi)；并可以通過細胞因子網(wǎng)絡(luò)中的各組成部分，從整體上提高機體的免疫功能。這與中醫(yī)傳統(tǒng)的整體思想體系不謀而合，因此致力于中藥對細胞因子調(diào)節(jié)作用的研究顯得十分必要。
具體實施方式
下列實施例是為了進一步說明本發(fā)明，而不是要限制其范圍。
實施例I
分別將太子參20g，大黃10g，川芎10g，蟬蛻10g，槐花15g，生地黃20g，白芍20g， 白茅根15g，阿膠25g，當(dāng)歸IOg,防風(fēng)IOg,甘草15g混合制成治ITP中藥。
實施例2
分別將太子參5g，大黃lg，川芎4g，蟬蛻2g，槐花5g，生地黃2g，白芍6g，白茅根 5g,阿膠IOg,當(dāng)歸4g,防風(fēng)3g,甘草5g混合制成治ITP中藥。
實施例3
分別將太子參40g，大黃30g，川芎35g，蟬蛻35g，槐花40g，生地黃50g，白芍45g， 白茅根30g,阿膠45g,當(dāng)歸36g,防風(fēng)33g，甘草34g混合制成治ITP中藥。
實施例4
將84只SPF級BLAB/c小鼠按外周血小板計數(shù)分為7組，即正常組、模型組、中藥對照組I (維血寧)、中藥對照組2 (血美安)、治ITP中藥高劑量組(實施例I的配方)、治 ITP中藥中劑量組(實施例I的配方)、治ITP中藥低劑量組(實施例I的配方)。每組12 只。通過ITP模型小鼠外周血小板計數(shù)的變化，考察治療中藥干預(yù)ITP的效應(yīng)強度，通過造血因子IL-3、IL-6、IL-ll、TGF-0 I、TPO含量變化，考察治療中藥干預(yù)ITP的藥效機制。
本研究實結(jié)果顯示，與正常組比較而言，模型組小鼠外周血小板計數(shù)明顯下降，除維血寧組外，各給藥組均有不同程度提升血小板計數(shù)的作用。治ITP中藥(紫癜顆粒)中劑量組提升外周血小板計數(shù)方面明顯優(yōu)于維血寧組、血美安組、治ITP中藥高、低劑量組。
前期研究表明醋酸潑尼松快速提升外周血小板計數(shù)方面優(yōu)于紫癜顆粒，但隨著用藥時間的延長，血小板計數(shù)則有下降趨勢，說明其升提血小板作用有減弱的傾向，也反映出激素的近期療效較好，遠期療效較差。但紫癜顆粒中三組，提升血小板計數(shù)的速度不如潑尼松，但隨著時間的延長，提升血小板的療效明顯增強且持續(xù)時間長，無明顯的副作用之優(yōu)勢。由于慢性ITP具有反復(fù)發(fā)作傾向，長期應(yīng)用激素有明顯的副作用，且遠期療效不理想， 而中藥療效穩(wěn)定，無明顯的副作用，不僅可以提高血小板數(shù)目，還可改善血小板功能，明顯改善出血情況。
表I ITP小鼠外周血小板計數(shù)(x±^,K/u I)
權(quán)利要求
1.一種治療免疫性血小板減少性紫癜的中藥復(fù)方，其特征在于該藥物組成如下太子參5-40g，大黃l_30g，川芎l-35g，蟬蛻l_37g，槐花l_45g，生地黃2_50g，白芍3_45g，白茅根l-30g,阿膠5-50g,當(dāng)歸l-36g，防風(fēng)l-33g，甘草2_35g。
2.按照權(quán)利要求I所述治療免疫性血小板減少性紫癜的中藥復(fù)方，其特征在于該藥物組成如下太子參10-30g,大黃5-20g,川芎5-20g,蟬蛻6_19g，槐花8_20g，生地黃 10-30g,白芍 13-27g，白茅根 10-25g,阿膠 15_30g，當(dāng)歸 5_20g，防風(fēng) 5_15g，甘草 10_25g。
3.按照權(quán)利要求2所述治療免疫性血小板減少性紫癜的中藥復(fù)方，其特征在于該藥物組成如下太子參20g，大黃10g，川芎10g，蟬蛻10g，槐花15g，生地黃20g，白芍20g，白茅根15g,阿膠25g,當(dāng)歸IOg,防風(fēng)10g，甘草15g。
4.按照權(quán)利要求1-3所述治療免疫性血小板減少性紫癜的中藥復(fù)方，其特征在于所述大黃為酒制炮制品。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種治療免疫性血小板減少性紫癜的中藥復(fù)方，該藥物組成包括太子參5-40g，大黃1-30g，川芎1-35g，蟬蛻1-37g，槐花1-45g，生地黃2-50g，白芍3-45g，白茅根1-30g，阿膠5-50g，當(dāng)歸1-36g，防風(fēng)1-33g，甘草2-35g。本發(fā)明中藥治療ITP療效確切，安全、副作用少，市場前景極其廣闊。
文檔編號A61P7/04GK102526539SQ201210072570
公開日2012年7月4日 申請日期2012年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月19日
發(fā)明者范穎, 陶淑春, 馬驥 申請人:遼寧中醫(yī)藥大學(xué)