Neu1唾液酸酶抑制劑在癌癥治療中的用途
【專利摘要】Neu1唾液酸酶抑制劑作為單一藥物或與已知化學(xué)治療劑聯(lián)用用于治療癌癥的用途。優(yōu)選地，Neu1唾液酸酶抑制劑是磷酸奧司他韋或2-脫氧-2,3-二脫氫-N-乙酰神經(jīng)氨酸(DANA)或其類似物。
【專利說明】NEU1唾液酸酶抑制劑在癌癥治療中的用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及癌癥治療領(lǐng)域，特別涉及奧司他韋（oseltamivir)及其類似物用于治 療癌癥、特別是膜臟癌的用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 憐酸奧司他韋（Oseltamivir Phosphate)
[0003] 磷酸奧司他韋（由Hoffman la Roche以商品名Tamiflu出售）是已知的病毒性 神經(jīng)氨酸酶抑制劑奧司他韋羧酸鹽的前藥形式，其用于治療和預(yù)防流感和其它相似病毒。 磷酸奧司他韋本身不作為抗病毒物質(zhì)起作用；它是活性抗病毒劑奧司他韋羧酸鹽的乙酯前 藥。用作抗病毒物質(zhì)口服施用的磷酸奧司他韋通過羧酸酯酶在肝臟中代謝為活性抗病毒形 式。奧司他韋是在正常宿主細(xì)胞表面蛋白上存在的唾液酸的競爭性抑制劑。該抗病毒劑通 過阻斷病毒性神經(jīng)氨酸酶的活性起作用，從而防止受感染細(xì)胞釋放新的病毒顆粒。
[0004] 制備奧司他韋及其衍生物或類似物的方法已經(jīng)在專利文獻(xiàn)，例如Hudlicky等人 的PCT 公布 WO 2009/137916(下文中第 916 號）[1]和Hudlicky 等人的 WO 2011/047466(下 文中第466號）[2]中進(jìn)行描述，其通過引用并入本文。第916號和第466號專利公布還描 述了可用于制備奧司他韋及其衍生物的方法的中間體。
[0005] 癌癥治療
[0006] 在全世界，每年有數(shù)百萬人死于癌癥。美國癌癥協(xié)會報道稱美國二分之一的男人 和三分之一的女人在他們的生命中會得癌癥。目前，數(shù)百萬人正帶瘤生存或已經(jīng)患有癌癥。 美國國家癌癥研究所的監(jiān)控流行病學(xué)與最終結(jié)果（SEER)研究估計2007年美國的癌癥發(fā)病 率為 11714000。
[0007] 肺癌、前列腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、胰臟癌和卵巢癌具有高的癌癥死亡發(fā)生率，尤其 是在癌癥發(fā)現(xiàn)于疾病進(jìn)程的晚期時更是如此。這些癌癥以及實(shí)際上所有其它癌癥可能進(jìn)一 步導(dǎo)致在很多情況下致命的轉(zhuǎn)移性疾病。此外，即使對于最初幸免于原發(fā)癌的那些癌癥患 者來說，仍存在復(fù)發(fā)的風(fēng)險。
[0008] 特別地，胰臟癌患者通常表現(xiàn)為具有致死的且難以治療的晚期疾病。盡管常規(guī)使 用化學(xué)療法和放射療法，晚期胰臟癌患者的存活率也沒有顯著提高?；瘜W(xué)療法和放射療法 幾乎不提供或不提供益處。這些結(jié)果提出了對新的治療方法的迫切需要。因此，開發(fā)新的 癌癥治療策略對改善臨床管理和癌癥患者、尤其是胰臟癌患者的預(yù)后是至關(guān)重要的。
[0009] 癌癥治療領(lǐng)域的研究已經(jīng)著眼于調(diào)節(jié)對癌細(xì)胞存活和生長至關(guān)重要的細(xì)胞通路 的方法。瘤形成和癌細(xì)胞生長與擴(kuò)散涉及許多受體和分子通路，包括Ras、EGFR、VEGF、胃泌 激素和基質(zhì)金屬蛋白酶。
[0010] 表皮生長因子受體（人的EGFR、ErbB-l、HERl)是細(xì)胞外蛋白配體的表皮生長因子 (EGF家族）的細(xì)胞表面受體成員。EGFR是受體的ErbB家族的成員，是四個密切關(guān)聯(lián)的受 體酪氨酸激酶 EGFR (ErbB-I)、HER2/c-neu (ErbB-2)、Her3 (ErbB-3)和 HER4 (ErbB-4)的亞家 族。影響EGFR表達(dá)或活性的突變會導(dǎo)致癌癥。
[0011] Ras (大鼠肉瘤的縮寫）亞家族是涉及細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的小GTP酶的蛋白質(zhì)亞家族。 Ras信號的激活使細(xì)胞生長、分化和存活。
[0012] 血管內(nèi)皮生長因子（VEGF)家族的所有成員通過結(jié)合到細(xì)胞表面上的受體酪氨酸 激酶受體（VEGFR)來刺激細(xì)胞應(yīng)答，使它們二聚化并通過自身磷酸化變成活性的。VEGF是 由刺激血管形成和血管新生的細(xì)胞產(chǎn)生的信號蛋白質(zhì)。
[0013] 人類中，促胃液素是通過胃的壁細(xì)胞刺激胃酸（HCl)分泌并幫助胃運(yùn)動的激素。 它由胃、十二指腸、以及胰腺中的G細(xì)胞分泌。它的分泌是由胃腔內(nèi)的肽刺激的。
[0014] 基質(zhì)金屬蛋白質(zhì)（MMP)是依賴鋅的肽鏈內(nèi)切酶以及adamalysin、serralysin和蟲下 紅素。MMP屬于被稱為甲硫氨酸鋅蛋白（metzinc)超家族的較大的蛋白酶家族。它們能夠 降解各種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，還能處理大量生物活性分子。還已知它們涉及細(xì)胞表面受體的 分裂、凋亡配體（如FAS配體）的釋放、以及趨化因子/細(xì)胞因子的失活[3]。
[0015] 盡管充分表征了包括EGFR、VEGF、胰島素以及癌癥涉及的其它受體的許多糖基化 受體的信號通路，但是控制這些受體與其配體間的相互作用的參數(shù)仍然未充分地確定。已 經(jīng)鑒定了通過其天然配體的糖基化受體激活的新的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)模式[4-7]。
[0016] Toll 樣受體（TLR)
[0017] 已經(jīng)公開了配體誘導(dǎo)的TOLL樣受體（TLR)活化是由Neul唾液酸酶活化控制的。 研究已經(jīng)表明，Neul已經(jīng)與TOLL樣受體形成復(fù)合物，并且在天然配體與其各自受體的配體 結(jié)合時誘導(dǎo)活化。另外，活化的Neul特異性地水解連接于β-半乳糖苷的α-2, 3-唾液酸 殘基，所述殘基遠(yuǎn)離配體結(jié)合位點(diǎn)。這消除了受體二聚化的空間位阻，并引起隨后的信號轉(zhuǎn) 導(dǎo)通路[4,6]。
[0018] 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)氨酸酶抑制劑磷酸奧司他韋特異性地抑制在巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞 的細(xì)胞表面上的TLR配體誘導(dǎo)的Neul活性，然后阻斷TLR配體誘導(dǎo)的NFkB活化、一氧化氮 (NO)生成以及促炎性細(xì)胞因子[4]。另外，相比于脂多糖（LPS)正調(diào)節(jié)，在l-2mM的濃度 下，其它純化的神經(jīng)氨酸酶抑制劑，例如BCX-1827、DANA (2-脫氧-2, 3-脫氫-N-乙酰神經(jīng) 氨酸）、扎那米韋（zanamivir，4-胍基-Neu5Ac2en)以及奧司他韋羧酸鹽對活的BMC-2巨噬 細(xì)胞內(nèi)LPS誘導(dǎo)的唾液酸酶活性的抑制具有有限的作用。
[0019] 其它利用重組的可溶性人類唾液酸酶的研究已經(jīng)表明，即使在ImM的濃度下，奧 司他韋羧酸鹽也幾乎不抑制四種人類唾液酸酶的活性[8]，而在μ M范圍的扎那米韋顯著 抑制人類Neu2和Neu3唾液酸酶。此外，使用來自成熟樹突細(xì)胞的溶解產(chǎn)物的Nan等人發(fā) 現(xiàn)2mM的扎那米韋完全抑制了 Neul和Neu3唾液酸酶活性[9]。
[0020] 令人關(guān)注地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)磷酸奧司他韋與其它神經(jīng)氨酸酶抑制劑相比在抑制與TLR 配體處理的活巨噬細(xì)胞相關(guān)的唾液酸酶活性方面是最有效的，而已知該化合物在體外作為 抗病毒物質(zhì)是無效的，這是因?yàn)槠淇共《净钚允峭ㄟ^其水解的代謝物奧司他韋羧酸鹽來實(shí) 現(xiàn)的[10]。
[0021] 為了進(jìn)一步說明磷酸奧司他韋及其水解代謝物奧司他韋羧酸鹽的抑制能力，通過 將唾液酸酶活性的下降對試劑濃度的對數(shù)作圖來確定各化合物的半抑制濃度（IC50)。結(jié) 果顯示，相比于奧司他韋羧酸鹽1015 μ M的IC50,磷酸奧司他韋具有1. 175 μ M的IC50 [4]。 這些數(shù)據(jù)清楚地說明，在抑制與TLR配體處理的活BMC-2巨噬細(xì)胞相關(guān)的唾液酸酶活性方 面，磷酸奧司他韋比其水解代謝物有效1000倍。
[0022] 如Morimoto等人所描述的，磷酸奧司他韋可以通過P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)通過細(xì)胞 膜[11]，其中水解活化可以由羧酸酯酶催化[10]。先前已經(jīng)確定抗血小板劑氯吡格雷 (clopidogrel)通過羧酸酯酶抑制多達(dá)90%的磷酸奧司他韋水解[10]。為了確定磷酸奧司 他韋是否在該活細(xì)胞分析系統(tǒng)的細(xì)胞中水解，用280 μ M和500 μ M硫酸氫氯吡格雷預(yù)處理 活BM巨噬細(xì)胞2分鐘，然后在存在或不存在400 μ M純磷酸奧司他韋的情況下用5 μ g/mL 內(nèi)毒素脂多糖（LPS)處理。結(jié)果表明，抗羧酸酯酶劑氯吡格雷對磷酸奧司他韋抑制LPS誘 導(dǎo)的唾液酸酶活性的能力沒有影響[4]?？傊?，這些結(jié)果顯示，磷酸奧司他韋是與TLR配體 處理的活巨噬細(xì)胞相關(guān)的唾液酸酶的有效抑制劑。
[0023] 酪氨酸激酶（Trk)受體
[0024] 已經(jīng)研究了 Neul唾液酸酶在配體誘導(dǎo)的絡(luò)氨酸激酶（Trk)受體活化的初始過程 和后續(xù)細(xì)胞功能中作為中間體連接的作用[12]。據(jù)報道，Neul與糖基化Trk受體在胞外域 內(nèi)形成復(fù)合物[12]，這與先前報道的關(guān)于TLR受體的結(jié)果一致[13, 14]。
[0025] 已經(jīng)表明Neul是在神經(jīng)營養(yǎng)蛋白結(jié)合至受體后調(diào)節(jié)Trk活性必需的中間體。另 夕卜，基于先前的發(fā)現(xiàn)，據(jù)預(yù)計，通過神經(jīng)營養(yǎng)蛋白結(jié)合至受體活化的Neul會導(dǎo)致在Trk胞外 域上連接至β -半乳糖苷的α -2, 3-唾液酸殘基的快速移除，以生成功能性Trk受體[12]。 盡管有根據(jù)其亞細(xì)胞定位進(jìn)行分類的四種確定的哺乳動物唾液酸酶[15]，但是歸類為細(xì)胞 溶質(zhì)（Neu2)、質(zhì)膜結(jié)合（Neu3)[16-18]以及Neu4[19-20]的唾液酸酶不涉及與神經(jīng)營養(yǎng)蛋 白處理的活Trk表達(dá)細(xì)胞和初級皮層神經(jīng)元相關(guān)的唾液酸酶活性。另外，經(jīng)由G a i亞單位 蛋白的膜靶向的GPCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和通過配體結(jié)合至受體的基質(zhì)金屬蛋白酶-9活化的增強(qiáng)作 用涉及細(xì)胞表面上的Neul唾液酸酶的活化過程[12]。
[0026] 發(fā)現(xiàn)磷酸奧司他韋在抑制通過活TrkA-表達(dá)細(xì)胞的NGF處理誘導(dǎo)的Neul活性方 面是非常有效的（IC 5(I3. 876 μ M)。其它神經(jīng)氨酸酶抑制劑奧司他韋羧酸鹽和扎那米韋對與 NGF處理的活TrkA表達(dá)細(xì)胞相關(guān)的Neul唾液酸酶活性具有有限的抑制作用。據(jù)推測，磷酸 奧司他韋對Neul唾液酸酶活性的抑制能力可能歸因于具有含有β-半乳糖苷酶和組織蛋 白酶Α[21]以及彈性蛋白結(jié)合蛋白（EBP) [22]的分子多酶復(fù)合體的Neul的獨(dú)特取向，其中 所述復(fù)合體會在Trk受體的胞外域內(nèi)結(jié)合。另一個可能性可能涉及磷酸奧司他韋對Neul 唾液酸酶的直接影響，所述Neul唾液酸酶對TLR受體的α -2, 3-唾液酸殘基連接的β -半 乳糖苷鍵具有特異性。據(jù)報道，TLR受體的α -2, 3-唾液酸殘基的Neul去唾液酸作用使受 體二聚化[14]。數(shù)據(jù)顯示，在TLR缺乏的ΗΕΚ293細(xì)胞中沒有觀察到TLR配體誘導(dǎo)的NF κ B 應(yīng)答，但是TLR配體誘導(dǎo)的NF κ B應(yīng)答在用TLR4/MD2穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的ΗΕΚ293細(xì)胞中重建，并且 明顯被α -2, 3-唾液酸基特異的朝鮮槐（Maackia amurensis)凝集素（MAL-2)、α -2, 3-唾 液酸基特異的半乳凝素-1和神經(jīng)氨酸酶抑制劑磷酸奧司他韋抑制，但不被α -2, 6-唾液酸 基特異的西洋接骨木（sambucus nigra)凝集素（SNA)抑制。
[0027] 共同地，這些發(fā)現(xiàn)顯示Neul唾液酸酶是神經(jīng)營養(yǎng)蛋白誘導(dǎo)的Trk活化以產(chǎn)生功能 性受體的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑之一。會期望靶向Neul是通過在細(xì)胞表面上的受體水平阻斷TrkA信 號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的NGF活化的一種關(guān)鍵信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑。
[0028] 在其它研究中，人類胰細(xì)胞系PANC-I、MIA-PaCa-2和APC-I中TrkA表達(dá)和激酶 活性顯示為直接與吉西他濱（gemcitabine)的化療抗性相關(guān)。進(jìn)一步表明，沉默RNA干擾 (SiRNA)抑制TrkA表達(dá)和激酶活性，并且還增加吉西他濱誘導(dǎo)的胱天蛋白酶介導(dǎo)的細(xì)胞凋 亡[23]。
[0029] 在其它研究中，發(fā)現(xiàn)Neul在造血細(xì)胞中負(fù)調(diào)節(jié)溶酶體胞外分泌，在所述造血細(xì)胞 中其處理在溶酶體膜蛋白LAMP-I上的唾液酸[24]。在細(xì)胞表面上，Seyrant印e等人已經(jīng) 證明Neul實(shí)際上能夠通過表面受體的去唾液酸作用來激活巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞的吞噬作 用，所述表面受體包括免疫球蛋白G的Fc受體（Fe γ R) [25]。Stomatos及其同事還已經(jīng)證 明細(xì)胞表面上的Neul與組織蛋白酶A的亞單位緊密關(guān)聯(lián)，且得到的復(fù)合物影響在活化細(xì)胞 中的細(xì)胞表面唾液酸和IFNy的產(chǎn)生[9]。使用Neul不足的小鼠，在用蛋白抗原免疫接種 后，它們產(chǎn)生明顯較少的IgE和IgGl抗體，這可能是它們不能產(chǎn)生IL-4細(xì)胞因子的結(jié)果 [26]。
[0030] 理解配體誘導(dǎo)的EGFR活化在癌癥生物學(xué)和療法的領(lǐng)域中有極大相關(guān)性。瘤形成 通常涉及EGFR過表達(dá)，其中EGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的下游抗凋亡和促生長效果起作用以進(jìn)一步加 強(qiáng)癌細(xì)胞的存活和繁殖策略。因此，通常將EGFR表達(dá)和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的分析并入瘤形成的臨床 管理。例如，EGFR過表達(dá)經(jīng)常在基底細(xì)胞樣乳腺腫瘤的分析中用作生物指標(biāo)，其中它起著 不良預(yù)后以及高復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率的預(yù)測因子的作用[27]。
[0031] 另外，細(xì)胞表面上EGFR突變體的存在也可以對癌細(xì)胞存活有嚴(yán)重且負(fù)面的影響。 大量腫瘤涉及的主要EGFR突變體之一是EGFRvIII突變體，其含有在受體的細(xì)胞外區(qū)域中 的267個氨基酸缺失，包括4個N-糖基化位點(diǎn)[5, 28, 29]。該受體的問題來自以下事實(shí)： 其始終保留持續(xù)的活性，對癌細(xì)胞發(fā)送促生長和分裂信號的連續(xù)流。
[0032] 新的癌癥療法已經(jīng)基于該知識建立，并作用以希望關(guān)閉EGFR異常信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 來抑制EGFR。靶標(biāo)EGFR活化機(jī)制的療法有兩種主要形式：第一種涉及施用高親和力的抗 體（即西妥昔單抗（cetuximab))以競爭性結(jié)合至配體結(jié)合位點(diǎn)，由此防止配體結(jié)合；第二 種涉及施用小分子抑制劑（即埃羅替尼（erlotinib)、吉非替尼（gefinitib))，其結(jié)合至受 體的酪氨酸激酶部分并抑制其磷酸化活性[30]。
[0033] 在實(shí)驗(yàn)中使用PANC-I細(xì)胞系來確定Neul唾液酸酶是否還在人類胰臟癌模型內(nèi)的 EGFR活化中起作用，所述PANC-I細(xì)胞系是來源于胰腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞的人類癌細(xì)胞系。在 該P(yáng)ANC-I細(xì)胞系中觀察到與先前在3T3-hEGFR小鼠成纖維細(xì)胞系中觀察到的結(jié)果相同的 結(jié)果，其中EGFR的EGF刺激作用迅速誘導(dǎo)Neul唾液酸酶活性。因此，提出Neul唾液酸酶 對配體誘導(dǎo)的EGFR活化機(jī)制是必要的，并且Neul唾液酸酶的抑制作用會抑制EGFR。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0034] 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)磷酸奧司他韋是Neul唾液酸酶的抑制劑，并且還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)Neul唾液酸 酶通過細(xì)胞表面上的受體水平信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路起作用以調(diào)節(jié)大量其它受體。EGFR和TrkA屬 于發(fā)現(xiàn)的由Neul唾液酸酶調(diào)節(jié)的受體；已知這些受體在癌癥中起作用。
[0035] 在體外和體內(nèi)研究中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)磷酸奧司他韋是有效的抗癌劑。磷酸奧司他韋已 經(jīng)顯示為在體內(nèi)是對抗多種癌細(xì)胞類型的有效抗癌劑。
[0036] 還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，與化學(xué)治療劑結(jié)合的磷酸奧司他韋能夠提高化學(xué)治療劑的功效，并 能夠提高在標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)治療療法難治的細(xì)胞中的抗癌活性。
[0037] 因此，本發(fā)明包括一種治療癌癥的方法，其包括對有此需要的對象施用有效量的 磷酸奧司他韋。
[0038] 本發(fā)明還涉及磷酸奧司他韋用于治療癌癥的用途。此外，本發(fā)明涉及磷酸奧司他 韋用于制備治療癌癥的藥物的用途。
[0039] 本發(fā)明還包括一種治療癌癥的方法，其包括：對有此需要的對象施用治療有效量 的以下物質(zhì)：
[0040] (a)磷酸奧司他韋；和
[0041] (b) -種或更多種化學(xué)治療劑；
[0042] 其中（a)和（b)是同時施用的或以任意順序依次施用的。
[0043] 本發(fā)明還涉及奧司他韋與一種或更多種化學(xué)治療劑用于治療癌癥的用途。此外， 本發(fā)明涉及磷酸奧司他韋用于制備治療癌癥的藥物的用途。
[0044] 本發(fā)明還涉及一種防止、抑制或減少癌癥轉(zhuǎn)移的方法，其包括對有此需要的對象 單獨(dú)或與化學(xué)治療劑結(jié)合地施用磷酸奧司他韋。
[0045] 本發(fā)明還涉及磷酸奧司他韋用于防止、抑制或減少癌癥轉(zhuǎn)移的用途。另外，本發(fā)明 涉及磷酸奧司他韋在制備用于防止、抑制或減少癌癥轉(zhuǎn)移的藥物中的用途。
[0046] 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，磷酸奧司他韋類似物可以用作Neul唾液酸酶抑制劑。還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，該 類似物在體外用作對抗癌細(xì)胞的抗癌劑。
[0047] 本發(fā)明還涉及一種治療癌癥的方法，其包括對有此需要的對象施用Neul唾液酸 酶抑制劑。本發(fā)明還涉及Neul唾液酸酶抑制劑用于治療癌癥的用途。另外，本發(fā)明涉及 Neul唾液酸酶抑制劑在制備治療癌癥的藥物中的用途。
[0048] 在本發(fā)明的一個特殊方面，Neul唾液酸酶抑制劑是磷酸奧司他韋或其類似物。
[0049] 在本發(fā)明的另一方面，Neul唾液酸酶抑制劑可以以單一療法或與化學(xué)治療劑的共 同療法施用。
[0050] 在本發(fā)明的一個方面，奧司他韋類似物是磷酸奧司他韋衍生物或可用于磷酸奧司 他韋的制備的中間體。
[0051] 在本發(fā)明的一個方面，該類似物選自根據(jù)式A至F中任一個的化合物，或其鹽、溶 劑化物、前藥、立體異構(gòu)體、或其同位素標(biāo)記的形式、或其混合物：

【權(quán)利要求】
1. 一種用于治療癌癥的方法，其包括對有此需要的對象施用藥用有效量的磷酸奧司他 韋和/或其類似物。
2. 權(quán)利要求1所述的方法，其中治療癌癥包括對有此需要的對象施用藥用有效量的磷 酸奧司他韋。
3. 權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述癌癥是胰臟癌、乳腺癌、卵巢癌或前列腺癌。
4. 權(quán)利要求3所述的方法，其中所述癌癥是胰臟癌。
5. 權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述癌癥是標(biāo)準(zhǔn)治療難治的。
6. 權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述癌癥是轉(zhuǎn)移癌。
7. -種用于治療癌癥的方法，其包括： 對有此需要的對象施用治療有效量的以下物質(zhì)： (a) 磷酸奧司他韋；和 (b) -種或更多種化學(xué)治療劑； 其中（a)和（b)是同時施用的或以任意順序依次施用的。
8. 權(quán)利要求7所述的方法，其中所述化學(xué)治療劑是順鉬、順氯氨鉬、順-二氨二氯合鉬 (II)、氟尿嘧啶、吉西他濱、他莫昔芬、培美曲塞或蛋白結(jié)合型紫杉醇（ABRAXANE)。
9. 權(quán)利要求7所述的方法，其中所述癌癥是標(biāo)準(zhǔn)治療難治的。
10. 權(quán)利要求7所述的方法，其中所述癌癥是轉(zhuǎn)移癌。
11. 一種用于治療或預(yù)防癌癥轉(zhuǎn)移的方法，包括對有此需要的患者施用藥用有效量的 磷酸奧司他韋和/或其類似物。
12. -種用于治療癌癥的方法，其包括對有此需要的對象施用Neul唾液酸酶抑制劑。
13. 權(quán)利要求12所述的方法，其中所述Neul唾液酸酶抑制劑通過受體信號通路起作 用，以抑制癌癥所牽涉的一種或更多種生長受體。
14. 權(quán)利要求13所述的方法，其中所述一種或更多種生長受體是EGFR、胰島素樣受體、 VEGF、Tol樣受體、Trk A受體或Trk B受體。
15. 權(quán)利要求12所述的方法，其中所述Neul唾液酸酶抑制劑是磷酸奧司他韋或其類似 物。
16. 權(quán)利要求15所述的方法，其中所述類似物是根據(jù)式A至式F中任一個的化合物，或 其鹽、溶劑化物、前藥、立體異構(gòu)體、或其同位素標(biāo)記的形式、或其混合物：
其中， R1是鹵素或COOR6 ; R2 是 OH 或 OR7 ; R3 是 OH、OR8 或 N3 ; R4是H或CV6?；?； R5 是 OCV6 烷基、SCp6 烷基、OH、SH、鹵素、N3、NH2、NHCp6 烷基或 NHPG4，或 R4和R5鍵合以與它們所連接到的原子一起形成喝唑啉環(huán)； R6是CV6烷基； R7與R8是相同或不同的，并獨(dú)立地是CV6烷基、Cp6酰基或PG 5，或 R7和R8連接以與它們所連接到的氧原子一起形成在氧原子之間的碳上經(jīng)一個或兩個 CV6烷基取代的5元環(huán)狀縮酮（優(yōu)選二甲基縮酮或二乙基縮酮）； PG4和PG5獨(dú)立地是保護(hù)基團(tuán)； =表示單鍵或雙鍵，和 Cp6烷基和/或Cp6?；鶊F(tuán)中的一個或更多個氫任選地被F取代； 其中
R9 是 COOR14 ; Rltl 是 H、OH 或 OCV6 ?；?； R13是NHCp6?；?； 或Rltl中的0與R13中的N通過共價鍵連接； R11和R12獨(dú)立地是CV6烷基； R14是Cp6烷基，和 Cp6烷基和/或Cp6?；鶊F(tuán)中的一個或更多個氫任選地被F取代；
其中， R15 是 COOEt、COOMe、COOiPr、COOnPr、COOCH2C E CH、C(O) H、C(O) OH、C(O)O' CC13、CN、 C E CH、CH2C E CH 或 CH2OH ; R16和R17獨(dú)立地是H6烷基、Cp6?；蚝线m的保護(hù)基團(tuán)，或R 16與R17連接以形成合 適的保護(hù)基團(tuán)；和 R18和R19獨(dú)立地是H6烷基、Cp6?；蚝线m的保護(hù)基團(tuán)，或R 18和R19連接以形成合 適的保護(hù)基團(tuán)； 其中R15、R16、R17、R18和/或R 19中的一個或更多個氫任選地被F取代； 其中，
R15 是 COOEt、COOMe、COOiPr、COOnPr、COOCH2C E CH、C(0)H、C(0)0H、C(O)O' CC13、CN、 C E CH、CH2C E CH 或 CH2OH ; R16和R17獨(dú)立地是H6烷基、Cp6酰基或合適的保護(hù)基團(tuán)，或R 16和R17連接以形成合 適的保護(hù)基團(tuán)； R18和R19獨(dú)立地是H6烷基、Cp6酰基或合適的保護(hù)基團(tuán)，或R 18和R19連接以形成合 適的保護(hù)基團(tuán)；和 R2tl是在還原或氫化反應(yīng)條件下被移除的基團(tuán)，或R2tl是合適的對酸不穩(wěn)定的保護(hù)基團(tuán)， 例如 R2?是 〇H、R、0-R、0 (C) -R、Si (R) 3、NO2、NH2、N (R) 2、S (0) 2R 或 S (0) 20R，其中各個 R 獨(dú)立 地是烷基、芳基或雜芳基及其各種經(jīng)取代的衍生物， 其中R15、R16、R17、R18、R 19和/或R2tl中的一個或更多個氫任選地被F取代； 其中，
X+是陽離子； R21和R22獨(dú)立地是H、Cp6烷基或Cp6?；?，或R 21與R22連接以與它們所連接到的原子 一起形成未經(jīng)取代的或經(jīng)一個或更多個鹵素或CV6烷基取代的5元至10元環(huán)； R23和R24獨(dú)立地是H、CV6烷基和CV6?；?； R25 是 OR26、NR27R2' = 0 或=NR29 ; R26是H、CV6烷基或Cp6?；?； R27和R28獨(dú)立地是H、CV6烷基或CV6?；? R29 是 H、OHXp6 烷基、OCp6 烷基、CV6 ?；CV6 ?；H2、NHCV6 烷基、N ((V6 烷基）（(V6?；┗騈HCp6酰基，或 R29與R23和R24之一形成連接基團(tuán)"-A-C(O)-"以提供下式的化合物：
其中， X+是陽離子； R3tl是H、CV6烷基或Cp6?；? R31和R32獨(dú)立地是F、CV6烷基或CV6?；?，或 R31和R32連接以與它們所連接到的原子一起形成未經(jīng)取代的或經(jīng)一個或更多個鹵素或 CV4燒基取代的5元至10元環(huán)； R33和R34獨(dú)立地是H、CV6烷基或CV6酰基；和 R3°、R31、R32、R33和/或R 34中的一個或更多個可用的氫任選地被F取代。
17. 權(quán)利要求16所述的方法，其中所述類似物是式E的化合物，且R25是=NR29。
18. 權(quán)利要求16所述的方法，其中所述類似物是下式的化合物： 4_乙酰氨基-2-乙氧基-3, 5-二羥基-環(huán)己烷甲酸鈉（Al); 4_乙酰氨基-5-氨基-3-羥基-環(huán)己-1-烯甲酸鈉（A2); 7_乙酰氨基-4-羥基-2, 2-二甲基-3a，4, 7, 7a-四氫-苯并[1，3]二氧戊環(huán)-4-甲酸 鈉（A3); 7_乙酰氨基-6-羥基-2, 2-二甲基-3a，4, 7, 7a-四氫-苯并[1，3]二氧戊環(huán)-4-甲酸 鈉（A4); 7-乙酰氨基-6-輕基亞氨基-2, 2-二甲基_3a, 6, 7, 7a-四氫-苯并[1，3]二氧戊 環(huán)-4-甲酸鈉（A5);或 7_乙醜氛基_6_ (1_乙基-丙氧基）_2, 2_二甲基_3a, 6, 7, 7a_四氧-苯并[1，3]二氧 戊環(huán)-4-甲酸鈉（A6)。
19. 權(quán)利要求12所述的方法，其中所述Neul唾液酸酶抑制劑是2-脫氧-2, 3-二脫 氫-N-乙酰神經(jīng)氨酸（DANA)或其類似物。
20. 權(quán)利要求19所述的方法，其中DANA類似物是具有式G的式的化合物：
其中，R5tl是CV6烷基，其中所述烷基可以是直鏈的或帶支鏈的脂肪族基團(tuán)，或所述烷基 可以是環(huán)燒基基團(tuán)。
21. 權(quán)利要求20所述的方法，其中所述DANA類似物是：
22. 權(quán)利要求1所述的方法，其中治療癌癥包括對有此需要的對象施用藥用有效量的 一種或更多種磷酸奧司他韋類似物。
23. 權(quán)利要求22所述的方法，其中所述方法還包括施用化學(xué)治療劑。
24. 權(quán)利要求22或23所述的方法，其中所述磷酸奧司他韋類似物是： 4_乙酰氨基-2-乙氧基-3, 5-二羥基-環(huán)己烷甲酸鈉（Al); 4_乙酰氨基-5-氨基-3-羥基-環(huán)己-1-烯甲酸鈉（A2); 7_乙酰氨基-4-羥基-2, 2-二甲基-3a，4, 7, 7a-四氫-苯并[1，3]二氧戊環(huán)-4-甲酸 鈉（A3); 7_乙酰氨基-6-羥基-2, 2-二甲基-3a，4, 7, 7a-四氫-苯并[1，3]二氧戊環(huán)-4-甲酸 鈉（A4); 7-乙酰氨基-6-輕基亞氨基-2, 2-二甲基_3a, 6, 7, 7a-四氫-苯并[1，3]二氧戊 環(huán)-4-甲酸鈉（A5);或 7_乙醜氛基_6_ (1_乙基-丙氧基）_2, 2_二甲基_3a, 6, 7, 7a_四氧-苯并[1，3]二氧 戊環(huán)-4-甲酸鈉（A6)。
25. -種包含磷酸奧司他韋的藥物組合物，其為適合于注射的劑型。
26. 權(quán)利要求25所述的藥物組合物，其還包含化學(xué)治療劑。
27. -種包含磷酸奧司他韋類似物和一種或更多種化學(xué)治療化合物的藥物組合物。
28. -種包含磷酸奧司他韋和/或磷酸奧司他韋類似物和治療癌癥的使用說明書的試 劑盒。
29. 權(quán)利要求28所述的試劑盒，其還包含一種或更多種化學(xué)治療劑。
【文檔編號】A61K31/36GK104334170SQ201180076213
【公開日】2015年2月4日 申請日期:2011年11月4日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月4日
【發(fā)明者】保羅·扎卡里·約瑟夫維茨, 邁倫·R·謝夫丘克 申請人:邁倫·R·謝夫丘克